15

H		O	H	O
N		C	N	S NHR
H		OH	H	O
пара-Амінобензенова кислота			Сульфаніламід
H2N N	N	H
H N C	N	N	H	COOH
O			C N
				CH
			O	CH2CH2COOH

Фолієва кислота

До антиметаболітів, що застосовуються в якості протипухлинних засобів, відноситься цілий ряд препаратів, які є структурними аналогами фолієвої кислоти (метотрексат), пуринів (меркаптопурин, тіогуанін та ін), піримідинів (фторурацил, фторафур, цитарабін), тощо.

За рахунок того, що антиметаболіти дуже схожі з біогенними речовинами та легко розпізнаються системами організму, вони, як правило, мають низьку токсичність та не мають небажаних побічних ефектів.

2.3. Загальні принципи комп’ютерного пошуку та конструювання ЛЗ

- Методологія комбінаторної хімії. Цей принцип поєднання хімії та

біології	виник	і почав стрімко розвиватися 90в-х роках ХХ						ст. як	частина
загальної стратегії відкриття нових лікарських речовин. В основу стратегії
покладений метод			паралельного синтезу			та випробування		великої		кількості
сполук.	Була	створена		техніка	мініатюризації		синтезів		та	біологічних
випробувань одержаних сполук, яка дозволяє паралельно отримати від сотні до
кількох	тисяч нових(споріднених) сполук за один день та									швидко їх
протестувати у вигляді сумішей або окремих речовин після їх виділення. В
сукупності з автоматизацією, процес синтезу цілих класів(або «бібліотек»)
речовин	потребує значно менших витрат реагентів та часу при суттєвому
зростанні продуктивності.						моделювання .
-	Принцип		молекулярного					ЛРМолекулярне

моделювання здатне у деталях прогнозувати взаємодію молекул, яких досі не існувало в природі, з рецепторами організму людини.

Упоєднанні з рентгеноструктурним аналізом цей підхід дозволяє

встановити стереохімічні особливості молекули лікарської речовини та біорецептора, конфігурацію їх хіральних центрів, иміряти відстань між окремими атомами, групами атомів або між зарядами лікарського препарату та біорецепторної ділянки, яка є його мішенню. Можна сказати, що молекулярне

16

моделювання дозволяє одержати інформацію, що є недоступною для звичайних експериментальних методів. В сучасній органічній хімії під молекулярним моделюванням (або молекулярним дизайном) розуміють конструювання синтетичних молекул (лігандів) та активних рецепторних центрів біологічних молекул, що дозволяє одержати високий ступінь відповідності між рецептором та лігандом шляхом комп’ютерного маніпулювання їх енергетичними та

геометричними параметрами. Отримані таким чином дані дозволяють цілеспрямовано проводити синтез біоактивних молекул з параметрами, що задані на молекулярному рівні.

Цей метод дозволяє створювати нові типи органічних речовин з наперед заданими властивостями, тому має як велике теоретичне значення, так і практичний вихід. Він був успішно застосований у синтезі високоефективних анальгетиків – аналогів морфіну, а також для отримання ряду лікарських речовин, які діють на центральну нервову систему аналогічно природному нейромедіатору – γ-аміномасляній кислоті.

2.4. Схема розробки нового лікарського препарату

Шлях

лікарської

речовини

від задуму синтетика до випуску готової

форми складний, трудомісткий і тривалий. Сумарні витрати при цьому можуть

досягати багатьох десятків мільйонів доларів

. СШАПринципова схема

розробки нового препарату включає наступні стадії:

1. Ідея

2. Лабораторний

3. Біологічний

4. Доклінічні

синтез

скринінг

дослідження

7. Продаж у аптеках

6. Розробка технології

5. Клінічні

та виробництво

дослідження

Схема 1. Принципова схема розробки нового ЛП

На першій стадії проводиться перебір хімічних структур і вибір базової

потенційно	активної	структури. На	цій	стадії	створюється	,задумщо
синтезувати, навіщо та яким чином. У			розробці цільових структур			беруть
участь фахівці з елементоорганічної			та	органічної , хіміїфармацевтичної,

біоорганічної хімії, хімії природних і біологічно активних сполук. Вони ж

здійснюють		і другу стадію, яка полягає в	лабораторній розробці шляхів і
методів	синтезу цільової речовини та її		близьких структурних аналогів, їх
відбору	за	стійкістю, простотою отримання,	виходу, розчинності, техніко-

економічним показникам. Біотестування на третьому щаблі схеми– головне сито, на якому відбраковується основна маса неактивних і малоактивних синтезованих сполук. Для поглиблених випробувань залишаються найбільш перспективні речовини, що володіють високою фізіологічною активністю і не виявляють при цьому токсичності та інших побічних ефектів. Після первинних

										17
випробувань початкової «бібліотеки» сполук обирають ті з них, що виявили
значну біоактивність – «хіти». Аналізуючи одержану інформацію, дослідники
формують з «хітів»		групу сполук – «лідерів»,				потенційно придатних				для
хімічної модифікації з метою одержання сполук– кандидатів у ЛЗ. Головними
вимогами тут є висока біологічна активність, низька токсичність,									гарні
фармакокінетичні		та	фармакодинамічні			характерист, интетичнаки
доступність та висока стабільність.
Після того, як в результаті скринінгу відібрано базову									структуру,
проводять її доклінічні дослідження, під час яких вивчають дію									ліків		на
тваринах та піддають лабораторним дослідженням.
Найбільш відповідальною є				п’ята	стадія– клінічні		випробування			на
людях, коли повинна підтвердитися висока лікувальна ефективність лікарської
речовини та з'ясовується наявність або відсутність побічних									ефектів		при
лікуванні хворих. Четвертий і п’ятий етапи найбільш тривалі. У них беруть
участь фармакологи,		біологи,	токсикологи		та	медики. У разі позитивних
клінічних випробувань лікарська речовина отримує офіційний										статус
передається на розробку технології промислового синтезу – шосту стадію, яка є
найдорожчою,	трудомісткою		та	енергоємною. Здійсненням				цієї		стадії
займаються технологи, інженери, хіміки, економісти. До цього етапу включено
декілька стадій розробки технології виробництва : ЛЗпілотна установка , і
нарешті, промислове виробництво. Також до цього етапу належить державна
валідація та сертифікація, в результаті чого засіб одержує статус відповідності
державним вимогам до лікарського препарату та дозвіл на його застосування.
Валідація ЛЗ – це офіційна оцінка відповідності усіх етапів виробництва та
контролю (починаючи з сировини та напівпродуктів, закінчуючи лікарською
речовиною та її лікарською формою) затвердженим нормативам.
Сертифікація ЛЗ – це одержання виробником (або розповсюджувачем)
письмового	свідоцтва (гарантії)			від	незалежного		державного			органу,

акредитованого Міністерством охорони здоров’я, про відповідність даного ЛП за якістю та безпекою вживання вимогам, що встановлені сертифікацією. Виробництво ЛП повинно відповідати міжнародним правиламGMP (Good Manufacturing Practice) – належної виробничої практики.

Після процедури сертифікації ЛП надходить у продаж(сьома стадія). Хіміко-фармацевтична галузь в наш час є однією з найприбутковіших. За деякими даними, фармацевтична промисловість знаходиться на3 – 4 місцях в світі за рентабельністю. Так, в США кожен долар інвестицій в цю галузь приносить десять доларів прибутку.

За кількістю препаратів, які виробляються хіміко-фармацевтичною промисловістю, перше місце займають лікарські препарати для лікування серцево-судинних захворювань. Друге місце належить антибактеріальним препаратам. До провідної групи входять також знеболюючі та протипухлинні лікарські препарати. Загальна сума продажу лікарських препаратів у світі постійно зростає швидкими темпами. Так, якщо в 1995 році вона складала 160 млрд. $ (доля США – 38%-ів, Японії – 19%-ів, Німеччини – 12%-ів), то у 2013 році ця сума перевищила трильйон $.

18

2.5. Особливості органічного синтезу лікарських субстанцій

Синтез лікарських речовин загалом ґрунтується на									методиках		та
технологіях, прийнятих в промисловості органічного синтезу. Проте, він має
деякі особливості, що пов’язані з суровими вимогами до якості ЛЗ.
Серед методів одержання намагаються уникати таких, що дають складні
суміші, оскільки одержати з них чистий продукт дуже складно. Особлива увага
звертається		на	такі	,аспеякти		регіоселективність		реакцій, їх
стереоспецифічність.
Використання високотоксичних реагентів повинно бути мінімальним , при
виборі розчинників також звертають увагу на таку їх характеристику											як
токсичність. До методів очистки кінцевих та проміжних продуктів висуваються
особливо	жорсткі		умови. Головним		тут	є правило–	чисті	речовини
добуваються з чистих вихідних продуктів. Якість лікарських								препаратів
перебуває в прямій залежності від якості вихідних сировинних матеріалів,
способу	й	умов	їх	виготовлення. Тому,		здійснюючи	контроль		за	їх
виробництвом, держава встановлює однакові вимоги та спеціальні норми якості
як до лікарських засобів, так і до допоміжних речовин і матеріалів.
Основним правовим документом,					що містить загальні вимоги до ліків, є

фармацевтичні статті (ФС), а також методики контролю якості Державної фармакопеї України (ДФУ). ДФУ має законодавчий характер, її вимоги, що висуваються до ЛЗ, є обов’язковими для всіх підприємств та установ України, які виготовляють, зберігають, контролюють і застосовують ЛП, незалежно від їх форми власності.

Контрольні запитання та завдання

1.Що таке біологічно-активна речовина?

2.Чим відрізняється лікарський засіб від лікарського препарату?

3.В чому полягають сучасні вимоги до лікарських препаратів?

4.Навести основні стратегії органічного синтезу лікарських засобів?

5.Що таке фармакофорне угрупування?

6.В чому полягає стратегія проліків? Навести приклади застосування цієї стратегії.

7. Що таке антиметаболіти? Принцип їх застосування в медичній практиці.

8.В чому полягає принцип молекулярного моделювання лікарських

речовин?

9.Наведіть принципову схему розробки нового лікарського препарату.

3. ЗВ'ЯЗОК МІЖ БУДОВОЮ МОЛЕКУЛИ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ

Пауль Ерліх, якого вважають батьком сучасної хіміотерапії, у своїх дослідженнях показав, що систематичні, цілеспрямовані зміни хімічної