98

	CH2 COOCH3 Cl		Cl
			C
	CH3O	CH3	O
	N		NaH, DMFA
	H
	CH2COOCH3		CH2COOH
	CH3O	CH3O
	CH3	OH -	CH3
	N	-CH3OH	N
	O C		O C
		Cl	Cl
			Індометацин

9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу

Імідазольне ядро дуже часто зустрічається у біогенних речовинах та у синтетичних лікарських препаратах. Гістамін 4-(2-аміноетил)-імідазол – біогенний амін, що має високу активність. У фізіологічних концентраціях він необхідний для нормального функціонування організму. У великих концентраціях викликає розширення капілярів і підвищення їх проникності, що призводить до падіння артеріального тиску, підвищення тонусу гладких м'язів, виникнення алергічних захворювань. У вигляді дигідрохлориду його використовують при лікуванні поліартриту, ревматизму, деяких видів алергії.

Для медичного застосування препарат отримують шляхом бактеріального або хімічного (під дією концентрованої хлоридної кислоти) розщеплення амінокислоти гістидину.

COOH
NH2-		CH			N	NH2-CH2				N
			N			-CO2		N
			H					H
		Гістидин					Гістамін

До лікарських засобів з імідазольним ядром відноситься й клотримазол, що належить до групи протигрибкових препаратів. Препарат одержують прямим алкілюванням імідазолу2-хлоротрифенілметилхлоридом за наявності триетиламіну як акцептора хлороводню:

99

	N		N
	+ Cl C
N		-(C2H5)3N. HCl	N C
	Cl
			Cl
H

Клотримазол

Ще один широковживаний препарат, що містить частково гідроване

імідазольне

кільце –

нафтизин (нафазолін,

санорин) –

2-(1-нафтилметил)-2-

імідазолін. Цей препарат синтезують, виходячи з (1-нафтил)-ацетонітрилу, який

взаємодією

з етанолом переводять

в

іміноефір. На

наступній стадії

цей

іміноефір

піддають

гетероциклізації

під дією

етилендіаміну

в похідн

імідазоліну (нафтизин):

CN

NH

H2C

C

OC2H5

H2C

C2H5OH

H2N-CH2-CH2-NH2

NH

CH2 N

Нафтизин

Нафтизин є α-адреноміметиком, викликає звуження периферичних судин, розширює зіницю. Застосовується при гострих ринітах, пов'язаних із застудою, алергічними реакціями, запаленнями гайморових порожнин, а також для зупинки носових кровотеч.

Ксилометазолін (галазолін) – 2-(4-трет-бутил-2,6-диметилбензил)-2- імідазолін за будовою та властивостями близький до нафтизину.

100

H3C

CH3

N

CH2

CH

CH3

HN

CH3

H3C

Ксилометазолін

Частково гідроване імідазольне кільце також входить до складу ряду ЛЗ

антигіпертензивної дії. Так, лофексидин та клофелін є гіпотонічними засобами,

що схожі не тільки за будовою, але й за механізмом біологічної дії.

Клофелін (клонідин) – 2-(2,6-дихлорофеніламіно)імідазолін

синтезують

виходячи

з 2,6-дихлороаніліну,

взаємодією якого

з

роданідом амонію

отримують арилтіосечовину. Арилсечовину алкілюють метилйодидом, а потім

вводять в реакцію з етилендіаміном, при

якій

відбувається

циклізація

з

утворенням кінцевого продукту:

Cl

Cl

S

NH

NH2

NH4SCN

C

NH2

CH3I

Cl

Cl

- HI

Cl

S CH3

Cl

NH

NH

C

NH

H2N-CH2-CH2-NH2

NH

N

Cl

- CH3SH

- NH3

Cl

Клофелін

Клофелін

належить

до

числа

сильних

гіпотензивних

засобів

застосовується при гіпертоніях різних форм в дуже малих дозах.

При синтезі лофексидину імідазоліновий цикл формуюють дією2-хлоро-

пропіонітрилу на 2,6-дихлорофенол за наявності основи та йодиду калію. Потім

продукт

О-алкілювання, як

і

в

синтезі

клофели, конденсують

з

етилендіаміном:

Cl

Cl

Cl

CH3

OH

O

CH

CN

H3C

CH

CN

KI, OH-

Cl

Cl

101

Cl

CH3

NH

H2N-CH2-CH2-NH2

O

CH

N

Cl

Лофексидин

Серед

похідних

бензімідазолу

також

виявлені

речовини

фармакологічними властивостями. Дибазол (2-(фенілметил)-1H-бензімідазол) є

спазмолітиком і застосовується для зняття спазмів кровоносних судин і гладкої

мускулатури

внутрішніх

органів(часто

в

комбінаціях

з

алкалоїдом

папаверином).

Препарат вважається ефективним

адаптогенним

засобом при

сезонних коливаннях погоди та пов'язаних з цим застудах. Синтезують його циклоконденсацією о-фенілендіаміну з фенілоцтовою кислотою при нагріванні. Для кращої розчинності у воді застосовується у вигляді гідрохлориду.

	NH2		N
	+	CH2 COOH
			CH
	NH2		2
			NH

Дибазол

Бензімідазольний фрагмент входить ще до ряду важливих ЛЗ. Наприклад, представник нової групи противиразкових препаратів омепразол. Ця сполука є сильним інгібітором шлункової секреції.

N	O	CH3
	S
NH		CH2
		O CH3
		N

CH3

Омепразол

9.2.7. Похідні піразолу

Похідні	піразолу	відносяться	до	найстаріших	протизапальних	та
знеболювальних лікарських речовин. Антипірин, амідопірин і анальгін можна
розглядати як	похідні	піразолону-5 (або		піразоліну), що	знаходиться в
діміноформі.

									102
HO		N	HO		N	C	N	C	NH
	N			N	O		N	O	N
	H						H		H
	Енольна		Імідокислотна			Іміноформа		Діміноформа
	форма			форма
Першим		в	цій	групі	препаратів		1-фенілбув-3-метил-5-піразолон,
синтезований		у 1883 році		Л. Кнорром		конденсацією		фенілгідразину та

ацетооцтового естеру. Саме ця речовина стала основою для синтезу антипірину (1883 рік), амідопірину (1896 рік) та анальгіну (1922 рік). 1-Феніл-3-метил-5- піразолон є основною сировиною для промислового одержання амідопірину та анальгіну (антипірин в сучасній медичній практиці майже не використовується, проте сполука має історичне значення, як родоначальник нового класу антипіретиків та анальгетиків).

У промисловому виробництві антипірину, амідопірину та анальгіну здійснюється комплексний підхід, що обумовлений загальною вихідною сировиною, взаємозв’язком технологій, а також спільною утилізацією відходів виробництва.

На першій стадії одержують1-феніл-3-метил-5-піразолон, так само, як і Кнорр, конденсацією фенілгідразину та ацетооцтового естеру. Ця реакція проходить через стадію утворення фенілгідразону, але його в процесі синтезу у чистому вигляді не виділяють:

NH-NH2 + H3C

O

50-60oC

C

CH2

COOC2H5

-H2O

H3C

C

CH2

COOC2H5

H3C

C

CH

COOC2H5

N

H

HN

H

N

N

CH3

C NH

O N

- C2H5OH

1-Феніл-3-метил-5-піразолон (1)

103

Антипірин одержують метилюванням піразолону(1) дією хлористого метилу або диметилсульфату(зазначимо, що токсичність диметилсульфату дещо обмежує його застосування).

	CH3			CH3				CH3
C	NH CH3Cl	C		+ NH		NaOH O	C	N	CH3
O	N	O	N	CH3 Cl	-		N

Антипірин

Амідопірин відрізняється від антипірину наявністю диметиламінного угрупування. Одержують його шляхом введення нітрозогрупи в молекулу антипірину, послідовного відновлення одержаної сполуки 4-аміноантипірину (2) та метилювання аміногрупи (2) (в якості метилюючого агенту застосовують суміш мурашиної кислоти та формальдегіду).

CH

ON

CH3

3

NH

C

+

Cl-

NaNO , 0-5oC

C

N

CH3

[H]

O

N

CH

2

O

N

3

Нітрозоантипірин

H2N

CH3

CH3

H3C

N

CH3

N CH3 HCOOH, CH2O,105-115oC

C

HCOO-

O

C

+ NH

N

O

N

CH3

Аміноантипірин (2)