11
повинен бути зручним для застосування					та	відповідати		терапевтичному
лікуванню.
Предметом		дисципліни «Органічний		синтез		лікарських		засобів» є
вивчення будови та шляхів синтезу органічних лікарських засобів, основні
хімічні процеси, що використовуються				при	виробництві		найважливіших
лікарських	субстанцій –		складових сучасних		лікарських		препаратів, що
відносяться до органічних сполук. Вивчаючи дану дисципліну, студенти
отримують	знання	про	склад, властивості,	будову		та способи		добування

органічних сполук, які є основою сучасних лікарських препаратів, головним чином тих, що складають найважливіші фармацевтичні блоки та знайшли широке використання в медицині.

2. ОСНОВНІ НАПРЯМКИ ТА ЕТАПИ СТВОРЕННЯ НОВИХ СИНТЕТИЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

	Щорічно хіміки синтезують, виділяють і характеризують більше500
тисяч	нових речовин. На	початку 2013		року кількість		органічних	сполук
складала понад 27 млн. Більшість			з	цих	речовин	проходить	первинні
випробування на виявлення біологічної активності по багатьом параметрам. До
них	відносять більше100	видів	специфічної		активності: противірусна,

антибактеріальна, протисудомна, аналгетична, протипухлинна, гіпотензивна та ін. Цей етап пошуку лікарської речовини називають скринінгом(screening – англ. відсіювання). Скринінг проводять в біологічних лабораторіях на живих клітинах, мікроорганізмах або шматочках живих тканин(in vitro), на здорових або спеціально заражених тваринах(in vivo): на мишах, щурах, морських свинках, собаках, мавпах. При цьому із десятків тисяч речовин відбираються декілька найбільш активних препаратів, які потім передаються на поглиблені випробування. Якщо висока активність речовини підтверджується, то вона проходить всі стадії біологічного вивчення, які завершуються клінічними

випробуваннями на людях. Після цього препарат починають виробляти в промислових масштабах і застосовувати в лікувальній практиці.

2.1. Сучасні вимоги до лікарських препаратів

Ще Гіппократ висловив основний лозунг медицини– «не зашкодь». В нашому світі бізнесу цей лозунг став актуальним як . Томуніколи, до лікарських препаратів висуваються певні жорсткі вимоги. В першу чергу, це висока активність, вибірковість та тривалість лікарської дії. Також ЛП повен бути нешкідливим та не викликати небажаних побічних ефектів, повинен містити високочисті компоненти та бути достатньо стабільним при зберіганні. Крім того, існують деякі економічні вимоги– ЛР повинна бути доступною, а

співвідношення собівартості та можливої ціни забезпечувати достатньо високий прибуток від реалізації ЛП на фармацевтичному ринку. Всі ці фактори визначають термін життя даного препарату серед інших, що застосовуються в міжнародній медичній практиці.

12

2.2. Стратегія органічного синтезу ЛР

Комп’ютерний (розрахунковий) скринінг. Вважається необхідним, щоб всі нові синтезовані речовини проходили первинні випробування. Однак, до теперішнього часу синтезовано вже більше десяти мільйонів речовин, в той же час, налічують багато тисяч видів біологічної активності та хвороб. Вочевидь, можливість випробовувати всі нові сполуки на всі потрібні види активності на сьогоднішній день лишається нездійсненною. На допомогу хімікам і біологам приходить комп'ютерна техніка, яка дозволяє провести визначення потенціалу синтезованих речовин, їх можливої біологічної активності шляхом машинного

аналізу. Такий підхід ґрунтується на аналізі великого масиву вже відомих лікарських речовин, згрупованих за їх структурами та за видами біологічної активності, яку вони виявляють. Іншим типом машинного аналізу може служити моделювання на комп'ютері механізму взаємодії лікарської речовини з біорецептором чи інших емпіричних зв'язків ліків з біомішенями. Хіміку та біологу необов'язково мати речовину в рук, ах достатньо лише ввести в

комп'ютер відомості про її будову. По закінченні машинного аналізу оператор отримує рекомендації про доцільність чи недоцільність випробувань даної речовини на той чи інший вид активності. Подібне машинне відсіювання (скринінг) економить час, матеріали та сили в процесі пошуку лікарських речовин. Однак, виявлення принципово нових видів активності або нових видів фармакофорних угруповань буде ще довгий час ґрунтуватися на експерименті і інтуїції дослідника.

Сьогодні стратегія та тактика створення сучасних лікарських речовин

спирається на наступні принципи:
- Копіювання відомих фізіологічно-активних речовин. На								перших
етапах розвитку органічного синтезу ЛР дослідники використовували природні
сполуки як моделі для синтезу нових .ЛРЯк приклад можна навести низку
болевгамовуючих		засобів, за основу синтезу яких взято				природні			алкалоїди
(морфін, кокаїн).		Ще	один приклад	такого	прийому–	розробка		повного
хімічного	синтезу		антибіотика	левоміцетину. Спочатку			левоміцетин
(хлороамфенікол) був виділений з культурної рідини Streptomyces venezuelae. В
даний час в промисловості його отримують 10-стадійним синтезом зі стиролу.
- Принцип хімічного модифікування структуривідомих синтетичних і
природних лікарських речовин. Цей прийом ґрунтується на інтуїції та знаннях
дослідника,	умоглядним. З його допомогою, виходячи з аналогії двох близьких
за хімічною		будовоюструктур, активність вже відомої речовини							ніби
переносять на нову сполуку. Очікують при цьому,					що біоактивність останньої
виявиться більшою. Типовим прикладом хімічного модифікування є роботи по
пошуку нових похідних пеніцилінів та цефалоспоринів, що більш стійкі до β-
лактамаз. Модифікація			пеніцилінів і цефалоспоринів за			радикаламиR			та R'
(позначені стрілками), дозволила отримати велику кількість нових препаратів з
покращеними антибактеріальними властивостями.
Іншим яскравим прикладом використання цієї концепції стала хімічна
модифікація		сульфаніламідів. Модифікація			проводилась				за	двома

13

аміногрупами,

що

приводило

до змін біологічної активності

речовин. При

заміні

радикалів R,

R' були одержані препарати, які спрямовано могли бути

використані при інфекціях сечової системи(окрім основної антибактеріальної

дії вони мали сечогінний ефект), шлунково – кишкового тракту, очей, тощо.

Нові ЛЗ мали кращі фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри, а також

мали пролонговану дію.

O C R

O C R

HN

S

CH3

HN

S

R

NH

SO2NHR'

C

N

CH3

C

N

O

O

CH2R'

COOH

COOH

Пеніциліни

Цефалоспорини

Сульфаніламіди

Зазначений метод з успіхом використовується в наш час для синтезу

похідних практично всіх класів лікарських речовин.

- Принцип введення фармакофорного угрупованнявідомої лікарської

речовини у молекулу нової сполуки. Фармакофорним називають такий

структурний елемент або фрагмент молекули, який забезпечує фармакологічну

активність. Таким чином, саме фармакофор відповідає за взаємодію органічної

молекули з біомішенню. Термін фармакофор був введений 1909у

році П.

Ерліхом. Він визначив фармакофор як«молекулярний кістяк, що несе суттєві

ознаки, які відповідають за біологічну активність». Сучасне визначення

фармакофорної групи належить П. Гунду: «Фармакофор – набір структурних

ознак молекули, які розпізнаються біологічними рецепторами та відповідають

за

фармакофорну

активність». Типовими

фармакофорними

центрами

є

гідрофобні групи, ароматичні кільця, донори та акцептори водневого зв’язку,

аніонні та катіонні центри.

Застосувавши цей принцип, на основі азотистого іприту шляхом введення

в різні речовини фармакофорних N,N-дихлородіетиламінного або азирідинового

угруповань, було отримано ряд протиракових препаратів(наприклад, препарат

сарколізин див. розд. 5.1.2.).

-

Стратегія

проліків.

Термін

проліки

введений у 1958

році для

позначення біологічного попередника лікарської речовини, або ж такої ЛР, що має захисні групи, що легко відщеплюються в організмі людини. Трохи пізніше виникла концепція проліків, яку розглядають як засіб активації дійсної .ЛР Створення проліків полягає у перетворенні дійсної ЛР в біологічно неактивну речовину, яка в організмі легко біотрансформується, набуваючи потрібних фізико-хімічних та фармацевтичних властивостей (стає ліками). Проліки можна розглядати як лікарські засоби, що містять спеціальні нетоксичні захисні групи, які використані тимчасово, для того, щоб змінити або виключити небажані, шкідливі властивості вихідної речовини. Наприклад, з давніх часів відома протигарячкова дія кори верби, обумовлена наявністю в ній глікозиду саліцину.

14

У травному тракті саліцин гідролізується з утворенням глюкози і саліцилового спирту, а останній окиснюється в цитоплазмі до саліцилової кислоти, яка і є справжньою лікарською речовиною. Для перорального застосування почали застосовувати саліцилат натрію, який, у зв'язку з його подразнюючою дією на шлунок, був поступово замінений ацетилсаліциловою кислотою(аспірин), що також відноситься до проліків, тому що в організмі перетворюється на саліцилову кислоту, яка і є справжнім лікарським засобом.

O		O
C	H+	C
OH		OH
O C CH3		OH
O
Ацетилсаліцилова кислота		Саліцилова кислота

На сучасному фармацевтичному ринку чверть усіх ЛП пропонуються у вигляді проліків.

- Концепція антиметаболітів (антагоністів природних метаболітів).

Цей підхід базується на створенні синтетичної лікарської речовини, структурно близької до натурального (ендогенного) метаболіту організму людини. Завдання такої синтетичної речовини, яку називають антиметаболітом, полягає в заміні метаболіту в природних реакціях організму. Антиметаболіти повинні лише частково виконувати в організмі функції метаболітів. Будучи хімічними імітаторами метаболітів, лікарські речовини такого роду «ошукують» контролюючі ферментні системи, вбудовуються в метаболічну схему та замінюють собою справжній метаболіт(наприклад, в зростаючому ланцюзі ДНК або РНК).

Цікавий факт був встановлений вченими при	вивченні метаболізму
широко відомого препарату червоного стрептоциду,	який виявляв високу

активність проти гемолітичного стрептококу. Виявилось, що в живому організмі

він перетворювався		наактивну лікарську речовину – сульфаніламід,		а саме
стрептоцид (тобто		є проліками). Подальші випробування показали, що
сульфаніламіди	є	структурними геометричними	аналогами	пара-

амінобензенової кислоти і порушують синтез фолієвої кислоти. Відбувається це

наступним	чином:		фермент, що			відповідає	за	синтезфолієвої	кислоти,
використовує не саму амінобензенову кислоту,							а її імітатор – сульфаніламід.
Фолієва	кислота		необхідна		длясинтезу пуринових			основ та подальшого
утворення	нуклеїнових			кислот.		Заміщення	амінобензенової		кислоти	на
сульфанілову		призводить		до		припиненняросту бактеріальних			клітин.	З
представлених		нижче формул			видно, що сульфаніламіди є структурними

аналогами пара-амінобензенової кислоти (фолієва кислота включає в себе фрагмент пара-амінобензенової кислоти):