bushma_farma

Местное. Эффект развивается на месте применения. [Например, при нанесении присыпки на кожу развивается местный подсушивающий эффект].

Рефлекторное. Действие на нервные окончания. [Например, при вдыхании паров раствора аммиака 10% при обмороке раздражаются окончания тройничного и верхнегортанного нервов в дыхательных путях. Возбуждаются дыхательный, сосудодвигательный центры и ядра вагуса. Углубляется дыхание, ↑ тонус сосудов и АД, развивается брадикардия. Доставка О2 в мозг ↑. Обморок проходит] (рис. 3.9).

ЯДРА ТРОЙНИЧНОГО И ВЕРХНЕГОРТАННОГО НЕРВОВ

NH4ОН	ДЫХАТЕЛЬНЫЙ,

СОСУДОДВИГАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТРЫ И ЯДРА БЛУЖДАЮЩЕГО НЕРВА

ЧСС

Рисунок 3.9. Механизм рефлекторного действия

раствора аммиака 10% (NH4OH)

Резорбтивное действие. Действие после резорбции (всасывания) лекарственного средства. Бывает: 1) центральным, 2) периферическим. Центральное – влияние на ЦНС. Периферическое – на органы и ткани.

Влияние лекарственных средств на один и тот же орган за счет центральных и периферических эффектов может не совпадать или даже быть противоположным. [Например, кофеин. 1. Действует на метаболизм в сосудах и расширяет их (периферическое действие). 2. Возбуждает сосудодвигательный центр. Поток сосудосуживающих импульсов к тем же сосудам ↑. Они суживаются. Конечный эффект зависит от исходного

51

состояния сосудистого тонуса (расширенные сосуды суживаются, спазмированные – расширяются)].

Избирательное действие. Это действие лекарственных средств на биохимические процессы в одном органе. [Например, механизм действия сердечных гликозидов связан с блокадой транспорта Na+ и К+ через клеточные мембраны, который происходит во всех клетках. Однако только в сердечной мышце их действие настолько выражено, что используется с лечебной целью. Избирательно действуют на миокард. Это объясняется присутствием в сердце специфической Na+-K+-АТФазы, которую они блокируют].

Общеклеточное действие. Лекарственные средства влияют на биохимические процессы в большинстве клеток в ↑ дозах. [Например, цитостатики при лечении рака].

Прямое действие. Действие на орган. [Например, сердечные гликозиды прямо стимулируют миокард].

Косвенное действие. Влияние и на другой орган. [Например, ↑ мочеотделения под влиянием сердечных гликозидов у больных с недостаточностью кровообращения является следствием: 1) ↑ систолы, 2) ↑ кровоснабжения почек, 3) ↓ секреции и ↑ инактивации альдостерона].

Обратимое действие. Характерно почти для всех лекарственных средств. [Например, эпинефрин вызывает тахикардию. Через некоторое время сердечная деятельность нормализуется].

Необратимое действие. [Например, при появлении бородавок на коже их прижигают кислотой. Наступает некроз – необратимый процесс].

Главное действие. Это действие, ради которого лекарственное средство применяется. [Например, обезболивающее у

морфина].

Побочное действие. Это нежелательное, но неизбежное действие лекарственных средств в лечебных дозах. [Например, морфин вызывает эйфорию. Последняя – причина наркомании].

Токсическое действие. Это: 1) передозировка, 2) ↑ чув-

ствительность организма к обычным дозам.

52

Действие лекарственных средств может быть следствием вторичных сдвигов в организме. [Например, при введении физостигмина первичная реакция со стороны сердца заключается в ↓ активности холинэстеразы. Ацетилхолин не разрушается. ↑ Его содержание в синапсах блуждающего нерва. Развивается брадикардия и ↓ АД. После этого следует вторичная компенсаторная реакция – ↑ выброс эпинефрина. Развивается тахикардия. Первичное действие физостигмина на сердце – ↓, а вторичное – ↑ частоты сокращений сердца].

Избирательность действия лекарственных средств. Нет лекарственных средств, избирательно действующих на рецептор, орган или патологический процесс. Они имеют и другое действие, наряду с действием, ради которого применяются. [Например, морфин обладает обезболивающим действием. Вместе с тем, ↓ дыхание, кашель, диурез; вызывает успокоение, запор, бронхоспазм]. Чем более избирательно действует лекарственное средство, тем оно лучше. Одни вещества в терапевтических дозах ↑ функции органов, другие – ↓.

Эффективность. Это максимальное действие, вызываемое лекарственным средством. Зависит от: 1) количества ле- карственно-рецепторных комплексов; 2) степени, с которой активированный рецептор вызывает клеточный ответ. Вещества А, В, Г (рис. 3.10) обладают одинаковой максимальной эффективностью, а вещество Б – минимальной.

ЭФФЕКТ

А

					В
	Б				Г
	А				А
	затем			затем
,
Д
		Е	,

ЛОГАРИФМ ДОЗ

Рисунок 3.10. Кривые доза-эффект

53

Сила действия. Это доза, вызывающая эффект, равный половине от максимального. Определяется количеством лекарственных средств, участвующих в формировании эффекта. В малых дозах действуют сильнодействующие лекарственные средства. Сродство к рецептору – важный фактор, определяющий силу действия. По силе действия лекарственные средства располагаются в следующем убывающем ряду: Б > А > В > Г (рис. 3.10).

Если вещество А – полный агонист, то вещество Е в кривой Е+А – обратимый конкурентный антагонист. [Примечание. На фоне постоянной концентрации антагониста Е, низкие концентрации полного агониста А не вызвали эффекта. По мере ↑ концентрации агониста А, произошло вытеснение антагониста Е с рецепторов с развитием максимального эффекта вещества А. Однако кривая доза-эффект сдвинулась вправо, в сторону бóльших концентраций агониста А] (рис. 3.10).

Если вещество А – полный агонист, то вещество Б – частичный агонист. [Примечание. Его максимальный эффект меньше, чем у полного агониста] (рис. 3.10).

Если вещество А – полный агонист, то вещество Д в кривой Д+А – необратимый неконкурентный антагонист. [Примечание. На фоне постоянной низкой концентрации антагониста Д полный агонист А не вызвал максимального эффекта. Это означает, что антагонист Д необратимо связался с частью рецепторов. Эффект агониста А проявился только в результате возбуждения свободных от антагониста Д рецепторов. Величина кривой доза-эффект (Д+А) снизилась, по сравнению с кри-

вой А] (рис. 3.10).

Эффект вещества Г нарастает быстро. Это объясняется вовлечением многих механизмов в его развитие. [Например, ↓ АД может происходить за счет угнетения сосудодвигательного центра + блокады адренорецепторов + мочегонного действия] (рис. 3.10).

Эффекты веществ А и В нарастают медленнее. Обусловлены одним механизмом (рис. 3.10).

54

РЕЗЮМЕ. Лекарственные средства преимущественно действуют через рецепторы, созданные для эндогенных регуляторных молекул (медиаторы, гормоны, факторы роста). В конечном итоге изменяется скорость протекания нормальных биохимических реакций в клетках – фармакологический эффект.

55

3.ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ

ИФАРМАКОДИНАМИКУ

Михаил Бушма

«Всё лекарство и все яд.

Будет вещество лекарством или ядом зависит от дозы» (Парацельс)

Классификация: 1) «внешние», 2) «внутренние».

«Внешние» (рис. 4.1)

ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ

ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА

СЕЗОН

ТЕМПЕРАТУРА ДАВЛЕНИЕ О2

СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

РАСТВОРИМОСТЬ

РАДИКАЛЫ

ИЗОМЕРИЯ

ПОЛЯРНОСТЬ

ПОСТУПЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ ДОЗА

КОМБИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ВВЕДЕНИЯ

Рисунок 4.1. «Внешние» факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств

56

1. Связанные с окружающей средой Сезон. [Например, летом после приёма тетрациклина

возможны солнечные ожоги (↑ чувствительность кожи к ультрафиолету)].

Температура. [Например, в жаркую погоду лекарственные средства, угнетающие ЦHC, действуют сильнее].

Давление 02. [Например, вызываемая эпинефрином тахикардия лучше переносится при ↑ парциальном давлении 02 и хуже в горах].

2. «Внешние» факторы, связанные со свойствами лекарственных средств

Растворимость. Справедлива поговорка «Вещества не действуют, если не растворяются». [Например, растворимый ВаСОз ядовит, а нерастворимый BaS04 не ядовит].

Радикалы. [Например, барбитуровая кислота. Не активна. Ее производное – фенилэтилбарбитуровая кислота (фенобарбитал) в малых дозах – успокаивающее и спазмолитик. Входит в состав корвалола и валокордина. В средних дозах – снотворное и противосудорожное] (рис. 4.2).

O

H

O

H

H

С

N

С2H5

С

N

С

С

O

H

С

С

O

С

N

С

N

Н Н

Н

O

Н

БАРБИТУРОВАЯ ФЕНОБАРБИТАЛ КИСЛОТА

Рисунок 4.2. Строение барбитуровой кислоты и ее производного –

фенобарбитала

Изомерия. Большинство лекарственных средств существует в виде: 1) право- и 2) левовращающихся форм. Одна из них более эффективна. Это связано как с фармакокинетическими, так и с фармакодинамическими особенностями. Особенности фармакокинетики. Белки-переносчики лучше переносят че-

57

рез мембраны левовращающиеся большие водорастворимые молекулы, чем правовращающиеся. Особенности фармакодинамики. Если представить рецептор в виде перчатки, в которую должно войти лекарственное средство (рука), становится понятным, почему «левосторонние» изомеры более эффективны при связывании с рецептором для «левой руки». К сожалению, большинство лекарственных средств продаются в виде рацемической смеси. В результате больные получают дозы лекарственных средств, которые на 50% и > неактивны или токсичны.

Сила действия изомеров (табл. 4.1).

Таблица 4.1. Зависимость действия лекарственных средств от стереоизомерии

Полярность. [Например, кислота ацетилсалициловая.

Слабая кислота. Всасывается при кислой рН (в желудке; не заряжена, гидрофобная). Если принимать натощак, действие развивается быстрее, чем после еды (приобретает заряд, становится водорастворимой)]. Полярные (водорастворимые) молекулы плохо растворимы в липидах мембран. Плохо всасываются.

3. «Внешние» факторы, связанные с поступлением лекарственных средств в организм

Лекарственная форма. [Например, лекарственное средство в жидкой форме обладает бóльшей биодоступностью. Действует быстрее и сильнее].

58

Путь введения. [Например, при внутривенном введении лекарственное средство действует быстрее, сильнее и менее продолжительно, чем при приёме внутрь] (табл. 4.2).

Таблица 4.2. Зависимость силы действия лекарственных средств от пути введения

ПУТЬ	РАЗВИТИЕ	СИЛА
ВВЕДЕНИЯ	ДЕЙСТВИЯ	ДЕЙСТВИЯ
		(УСЛ.ЕД.)
ЧЕРЕЗ РОТ	15-45	1
	МИН.
ПОД КОЖУ,	5-20	2-3
В МЫШЦУ	МИН.
В ВЕНУ	10 СЕК.	5 И >

Доза. Это количество лекарственного средства, назначаемого человеку или животному с лечебной, профилактической, диагностической и реабилитационной целью. Определяет: 1) скорость, 2) характер, 3) силу, 4) продолжительность действия.

Классификация (рис. 4.3)

59

ДОЗА

ПО ВРЕМЕНИ ВВЕДЕНИЯ

РАЗОВАЯ

СУТОЧНАЯ

КУРСОВАЯ

ПО СИЛЕ ДЕЙСТВИЯ

ЛЕЧЕБНАЯ

МИНИМАЛЬНАЯ

СРЕДНЯЯ

ВЫСШАЯ

ТОКСИЧЕСКАЯ

МИНИМАЛЬНАЯ

СРЕДНЯЯ

ВЫСШАЯ

Рисунок 4.3. Классификация доз

Минимальная – появление лечебного или токсического действия.

Средняя – лечебное или токсическое действие средней степени выраженности.

Высшая – максимальное лечебное действие без токсичности или максимальное токсическое действие без смертельного исхода. В ↑ дозах лекарственные средства действуют и на неспецифические рецепторы. Развивается токсичность.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы.

Действие ↑ с ↑ дозы, но не всегда. Последнее объясняется тем, что концентрация лекарственного средства в месте действия зависит от: 1) всасывания, 2) распределения, 3) биотрансформации, 4) выведения. Редко бывает линейная зависимость силы действия от дозы. Чаще наблюдается S-образная, гиперболическая, параболическая зависимость (рис. 4.4).

60