bushma_farma

ФИЛЬТРАЦИЯ ВОДОРАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЧЕРЕЗ ВОДНЫЕ КАНАЛЫ

ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ ЖИРОРАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, РАСТВОРЁННОГО В МЕМБРАНЕ

АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА С УЧАСТИЕМ ПЕРЕНОСЧИКА

Рисунок 2.4. Схематическое изображение прохождения лекарственным средством (л) клеточной мембраны эпителия ЖКТ. [Примечание. Пиноцитоз не представлен]

Влияние рН на всасывание лекарственных средств. Мно-

гие лекарственные средства – слабые кислоты (например, кислота ацетилсалициловая) или слабые основания (например, фенитоин). Слабые кислоты высвобождают Н+ и приобретают отрицательный заряд (А-). Слабые основания получают Н+ и приобретают положительный заряд (В+).

Лекарственные средства проходят через мембраны, если они не заряжены (рис. 2.5).

31

Рис.2.5. Проникновение неионизированной формы слабой кислоты (А) и слабого основания (Б) через липидную мембрану

Cлабые кислоты лучше всасываются (не заряжены) в кислой среде (в желудке). Слабые основания – в щелочной (в кишечнике). При отравлениях слабой кислотой дают щелочное питье.

Физические факторы, влияющие на всасывание: 1) крово-

обращение в участке всасывания, 2) поверхность всасывания,

3)время контакта с поверхностью всасывания.

1.Кровообращение в участке всасывания. В тонком ки-

шечнике более выраженное, чем в желудке. Поэтому всасывание лекарственных средств из тонкого кишечника более интенсивное, чем из желудка.

2.Поверхность всасывания. Тонкий кишечник богат ми-

кроворсинками. Имеет бóльшую поверхность, чем желудок. Поэтому всасывание лекарственных средств из кишечника более эффективное, чем из желудка.

32

3. Время контакта с поверхностью всасывания. Если ле-

карственное средство проходит по ЖКТ быстро (например, при поносе), оно плохо всасывается. С другой стороны, при наличии в желудке пищи замедляется его опорожнение и, тем самым, всасывание лекарственных средств.

Биодоступность. Это степень всасывания лекарственных средств. Выражается как часть введенного лекарственного средства, которая попадает в кровь в неизмененном виде. [Например, если через рот принято 100 мг лекарственного средства, а в кровь попало 70 мг, биодоступность = 70%. При внутривенном введении биодоступность = 100%].

Определение биодоступности. Площадь под кривой кон-

центрации лекарственного средства в плазме от времени при введении через рот или другим путем, за исключением внутривенного, делят на таковую при внутривенном введении и умножают на 100 (рис. 2.6).

КОНЦЕНТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ПЛАЗМЕ

	БИОДОСТУП- =	AUC (Ч/З РОТ)	100%
		AUC (В ВЕНУ)
	НОСТЬ

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ВВЕДЕННОЕ В

ВЕНУ

		ЛЕКАРСТВЕННОЕ
	AUC	СРЕДСТВО, ВВЕДЕННОЕ
	(В ВЕНУ)
		Ч/З РОТ
		AUC
		(Ч/З РОТ)
		ВРЕМЯ

Рисунок 2.6. Определение биодоступности. [АUС – площадь под фармакокинетической кривой]

Факторы, влияющие на биодоступность: 1) распадае-

мость таблетки, 2) метаболизм в печени, 3) растворимость,

4)разрушение в ЖКТ, 5) особенности лекарственной формы.

1.Распадаемость таблетки. [Например, быстрораспада-

емый шипучий аспирин Упса имеет бóльшую биодоступность, чем обычный].

2.Метаболизм в печени. Если лекарственное средство быстро метаболизируется, его количество в крови низкое (низкая биодоступность). [Например, пропранолол]. Эффективную дозу таких лекарственных средств подобрать трудно.

33

3.Растворимость лекарственных средств. [Например,

водорастворимые всасываются из ЖКТ частично. Не проходят через липиды мембран эпителия. Низкая биодоступность].

4.Разрушение в ЖКТ. Некоторые лекарственные средства разрушаются в ЖКТ (например, инсулин). Не назначают через рот. Не попадут в кровь. Биодоступность = 0.

5.Особенности лекарственной формы. [Например, сте-

пень измельчения, форма соли, полиморфизм кристаллов, наполнители]. Влияют на растворение, всасывание. Поэтому одно и то же лекарственное средство, выпускаемое различными фирмами, может иметь различную биодоступность.

Транспорт и распределение лекарственных средств. Это процесс, при котором лекарственное средство покидает поток крови и проникает в межтканевую жидкость и клетки.

Факторы, влияющие на транспорт и распределение ле-

карственных средств: 1) кровоток, 2) проницаемость капилляров, 3) степень связывания с белками.

Кровоток. В мозге, печени, почках интенсивнее, чем в мышцах. В жировой ткани медленный. Ткани с интенсивным кровотоком первоначально получают бóльше лекарственных средств.

Проницаемость капилляров. Определяется: 1) структурой капилляра, 2) строением лекарственных средств.

Структура капилляра. Между клетками эндотелия синусоидных капилляров (печень, костный мозг, селезенка) имеются щели. Белки плазмы проходят через них. В селезенке проходят даже эритроциты. В мозге, семенниках и других соматических капиллярах щелей нет.

Гематоэнцефалический барьер. Жирорастворимые лекар-

ственные средства проходят через эндотелий капилляров ЦНС потому, что растворяются в их мембране. Заряженные водорастворимые лекарственные средства не проникают в ЦНС по 3-м причинам: 1) не проходят через липидный бислой мембран эндотелия капилляров ЦНС, 2) между клетками эндотелия капилляров ЦНС нет щелей, 3) капилляр окружен астроцитами. В совокупности это составляет гематоэнцефалический барьер (рис. 2.7). [Примечание. Отсутствует у новорожденных].

34

КАПИЛЛЯР ПЕЧЕНИ

БАЗАЛЬНАЯ МЕМБРАНА

КЛЕТКА

ЭНДОТЕЛИЯ

КРОВЬ

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО () ПРОХОДИТ ЧЕРЕЗ ЩЕЛИ МЕЖДУ КЛЕТКАМИ ЭНДОТЕЛИЯ

КАПИЛЛЯР ЦНС

БАЗАЛЬНАЯ МЕМБРАНА НОЖКА АСТРОЦИТА

КЛЕТКА

ЭНДОТЕЛИЯ

НЕПРОНИЦАЕМАЯ ЩЕЛЬ МЕЖДУ КЛЕТКАМИ. ВОДОРАСТВОРИМЫЕ МОЛЕКУЛЫ А НЕ ПРОНИКАЮТ В ЦНС

Рисунок 2.7. Гистогематический (печень) и гематоэнцефалический барьеры

Другие барьеры на пути распределения лекарственных средств: 1) гемато-тестикулярный, 2) плацентарный.

Строение лекарственных средств. Жирорастворимые ле-

карственные средства имеют однородное распределение электронов. Поэтому не заряжены. Растворяются в липидах мембран. Проникают в клетки. Водорастворимые имеют неоднородное распределение электронов. Поэтому заряжены. Не проходят через мембраны клеток. Диффундируют через межклеточные щели.

Связывание лекарственных средств с белками. Связанное с белками плазмы лекарственное средство – большая молекула. Замедляется его выход из сосудистого русла.

Модели распределения лекарственных средств: 1) одно-

камерная, 2) двухкамерная.

Однокамерная. Организм условно рассматривается как одна камера. Лекарственное средство распределяется равномерно.

Двухкамерная модель. Организм условно делится на 2 камеры, разделенные полупроницаемой мембраной: 1) центральную, 2) периферическую.

Центральная (меньшая) камера. Это кровь и интенсивно кровоснабжаемые органы: печень, ЦНС, щитовидная железа, костный мозг.

Периферическая (бóльшая) камера. Это плохо кровоснаб-

жаемые органы: мышцы, кости, хрящи, жировая клетчатка, кожа.

35

После внутривенного введения лекарственное средство быстро распределяется в центральной камере, затем медленно – в периферической.

Объём распределения. Это объем воды, в которой распределено лекарственное средство. Рассчитывают по отношению количества лекарственного средства в организме (числитель) к его концентрации в плазме (знаменатель).

Водные компартменты организма. В организме человека массой 70 кг условно выделяют 3 водных компартмента, в которых движется лекарственное средство: 1) плазма – 4 литра; 2) межтканевая жидкость (МТЖ, лимфа) – 10 литров; 3) внутриклеточная жидкость – 28 литров (рис. 2.8). [Примечание. В организме детей воды больше, чем у взрослых].

Рисунок 2.8. Сравнительная характеристика объемов распределения воды у человека с массой тела 70 кг

Плазменный компартмент. Водорастворимое, с большой молекулярной массой, лекарственное средство (например, альтеплаза) или связанное с белками плазмы (например, варфарин), не может покинуть кровь через маленькие щели между клетками эндотелия. Оказывается в ловушке в плазме (≈ 4 л жидкости у человека с массой тела 70 кг). [Примечание. Малый объем распределения чаще свидетельствует об интенсивном связывании лекарственных средств с альбумином плазмы].

Внеклеточная жидкость. Водорастворимая малая молекула (например, литий) выйдет из крови в межтканевую жидкость через щели между клетками эндотелия. Не проникнет в клетки через липидный бислой мембран. Распределится в объеме, который является суммой плазмы и межтканевой жидко-

36

сти. Вместе они составят внеклеточную жидкость (≈ 14 л у человека с массой тела 70 кг).

Общая вода организма. Гидрофобное лекарственное средство (например, фенобарбитал) выйдет из плазмы в межтканевую жидкость. Затем попадет в клетки путем растворения в мембранах. Распределится в объеме 42 литра у человека с массой тела 70 кг. [Примечание. Большой объем распределения чаще свидетельствует об интенсивном связывании лекарственных средств с тканями].

Элиминация. После распределения лекарственного средства в организме наступает его выведение (элиминация). Лекарственное средство покидает ткани и выводится.

Окончательное распределение лекарственных средств, кажущийся объём распределения. Вместо равномерного рас-

пределения лекарственных средств в различных компартментах наблюдается его захватывание компонентами клеток (например, липидами – в адипоцитах и мембранах клеток, белками – в плазме и внутри клеток, нуклеиновыми кислотами – в ядрах). Поэтому объем, в котором распределяется лекарственное средство, – кажущийся.

Объем, в котором распределяется лекарственное средство, определяют путем введения стандартной дозы лекарственного средства. Вначале оно содержится в плазме. Затем может проникнуть в межтканевую жидкость и клетки. После этого лекарственное средство достигает постоянной концентрации в плазме, которая сохраняется в течение времени (рис. 2.9).

КОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЛАЗМЕ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

ВРЕМЯ

БЫСТРОЕ ВВЕДЕНИЕ

Рисунок 2.9. Концентрация лекарственного средства в плазме после его однократного введения в вену во время = 0.

[Примечание. Для упрощения предполагается, что оно не выводится]

37

В действительности, лекарственное средство выводится из организма. На участке кривой концентрации лекарственного средства в плазме от времени регистрируются две фазы. Первоначальное быстрое ↓ концентрации в плазме обусловлено фазой быстрого распределения. В этот период лекарственное средство покидает сосудистое русло и проникает в межтканевую и внутриклеточную жидкости. Потом следует фаза медленного выведения, во время которой лекарственное средство покидает кровь и выводится из организма биотрансформацией в печени и/или экскрецией (рис. 2.10).

КОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЛАЗМЕ

ВЫВЕДЕНИЕ

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

ВРЕМЯ

БЫСТРОЕ ВВЕДЕНИЕ

Рисунок 2.10. Концентрация лекарственного средства в плазме после его однократного введения во время = 0

Составные части элиминации лекарственных средств: 1)

биотрансформация, 2) выведение.

Константа скорости элиминации. Это % ↓ концентрации лекарственного средства в крови в единицу времени. Отражает долю лекарственного средства, выводимого из организма за единицу времени.

Период полувыведения. Это время, в течение которого концентрация лекарственного средства в плазме ↓ в 2 раза. Если период полувыведения 5 часов, то в течение 10 часов концентрация лекарственного средства в плазме ↓ на 75%. Показатель ↑ при: 1) ↓ почечного кровотока (например, при кровотечении); 2) ↓ элиминации лекарственных средств (например, при заболеваниях почек); 3) ↓ скорости их метаболизма (например, при заболеваниях печени).

38

Клиренс. Это «очищение» плазмы от лекарственного средства. Выражается как объём плазмы, из которой удалено все лекарственное средство в единицу времени (например, л/час) (рис. 2.11).

Рисунок 2. 11. Схематическое представление клиренса

Биотрансформация. Печень – основное место биотрансформации лекарственных средств.

Реакции метаболизма лекарственных средств. Почки не могут выводить жирорастворимые молекулы. Они проходят через мембраны эпителия канальцев и попадают из мочи в кровь. Поэтому жирорастворимые молекулы метаболизируются в печени до водорастворимых.

Фазы биотрансформации: I (несинтетическая), II (синте-

тическая).

Фаза І. Это реакции окисления, восстановления, гидролиза. Жирорастворимые молекулы превращаются в слабо полярные водорастворимые метаболиты путем внедрения или обнажения полярных групп (–ОН, –NH2). При этом ↓ (чаще всего), ↑ или не изменяется фармакологическое действие лекарственных средств. Реакции фазы I, в основном, катализируют цитохромы Р450.

Фаза ІІ. Это реакции коньюгации. Если метаболит, образованный в фазе І, достаточно растворим в воде, он выводится почками. Однако многие жирорастворимые метаболиты подвергаются всасыванию из мочи в кровь. В печени вступают в реакции конъюгации с эндогенными субстратами (глюкуроно-

39

вая, серная и уксусная кислоты, аминокислоты, глутатион). Образуются большие водорастворимые молекулы. Они не могут попасть из мочи в кровь. Удаляются. Глюкуроконъюгация – наиболее частая из реакций конъюгации.

Факторы, изменяющие биотрансформацию лекарствен-

ных средств: 1) генетические (генетический полиморфизм ферментов метаболизма), 2) курение, 3) пестициды, 4) возраст, 5) пол, 6) другие лекарственные средства, 7) эндогенные соединения, 8) заболевания.

Многие лекарственные средства (например, фенобарбитал) вызывают индукцию цитохромов Р450 (↑ его содержания). ↑ Метаболизм как самого лекарственного средства, так и других лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации цитохромами Р450 (рис. 2.12).

Рисунок 2.12. Схематическое представление индукции цитохромов Р450

↓ Метаболизма лекарственных средств. Встречается при конкуренции между лекарственными средствами (например, эритромицин) за цитохромы Р450.

Выведение (элиминация) лекарственных средств и/или их метаболитов. Осуществляется: почками, ЖКТ, легкими; молочными, слезными, потовыми железами. Элиминация более длительна, чем всасывание.

40