bushma_farma

ЭФФЕКТ

1

2 3

4

ДОЗА

Рисунок 4.4. Зависимость действия лекарственных средств от дозы. [Примечание: 1 – морфин, 2 – ацетилхолин, 3 – общие анестетики, 4 – неопиоидные анальгетики]

Это объясняется следующим. Действие лекарственных средств реализуется через рецепторы. До определенных пределов ↑ концентрации лекарственных средств в тканях вызывает ↑ силы их действия, так как возрастает количество лекарствен- но-рецепторных комплексов. Когда происходит насыщение рецепторов, дальнейшее ↑ дозы не сопровождается ↑ эффекта.

С изменением дозы возможно не только количественное, но и качественное изменение эффекта. См. выше (фенобарби-

тал).

Широта терапевтического действия. Это отношение токсической дозы к лечебной. Отражает безопасность лекарственных средств. Большáя величина указывает на широкую границу между лечебной и токсической дозами.

Терапевтический индекс. Рассчитывают на животных. В числителе – доза, вызывающая гибель 50% животных; в знаменателе – доза, вызывающая лечебный эффект средней степени выраженности у 50% животных. Чем ↑ величина, тем безопаснее лекарственное средство (рис. 4.5).

61

		ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС(TI) ВАРФАРИНА
			ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ОКНО		LD50
		100		TI =
					ED
	ЖИВОТНЫХ%		ВАРФАРИН		50
		50		ТОКСИЧЕСКИЙ
				ЭФФЕКТ

0

ЛОГАРИФМ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ

ЛЕЧЕБНЫЙ ЭФФЕКТ

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС (TI) ПЕНИЦИЛЛИНА

			ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ОКНО	TI =		LD50
	ЖИВОТНЫХ%	100	ПЕНИЦИЛЛИН			ED50
		50		ТОКСИЧЕСКИЙ
				ЭФФЕКТ
		0
			ЛОГАРИФМ КОНЦЕН-
			ТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ
	ЛЕЧЕБНЫЙ ЭФФЕКТ

Рисунок 4.5. Терапевтический индекс варфарина и пенициллина

Фармацевтическая несовместимость. Это взаимодей-

ствие лекарственных средств вне организма (например, в шприце) с образованием малоактивных продуктов. [Например, эпинефрин. Не совместим со щелочью (разрушается)]. Поэтому при введении нескольких лекарственных средств в одном шприце необходимо знать об их совместимости.

Комбинированное действие лекарственных средств. При одновременном введении 2-х и более лекарственных средств в организме может происходить: 1) синергизм, 2) антагонизм, 3) синергоантагонизм.

Синергизм. Это ↑ эффектов. Бывает: 1) суммированный, 2) потенцированный.

Суммированный. Бывает при введении лекарственных средств, влияющих на одни и те же рецепторы или имеющих одинаковые механизмы действия. [Например, суммируется сокращение кишечника ацетилхолином и карбахолом, которые возбуждают один и тот же рецептор].

Потенцированный. Бывает при введении лекарственных средств, действующих на различные рецепторы или имеющих различные механизмы действия. [Например, хлорпромазин потенцирует действие ингаляционных анестетиков].

Использование синергизма в медицине. Потенцированного

– для получения лечебного действия от мéньших доз лекарственных средств.

62

Антагонизм. Это взаимодействие лекарственных средств в организме, в результате которого ↓ или исчезают эффекты одного из них или обоих (табл. 4.3).

Таблица 4.3. Фармакологические эффекты, возникающие при комбинации лекарственных средств

	ЛЕКАРСТ-	СИЛА	ЭФФЕКТ
	ВЕННЫЕ
	СРЕД-
	СТВА

А=1

В=1

=2 СУММИРОВАННЫЙ СИНЕРГИЗМ

А+В =3,	5 И >	ПОТЕНЦИРОВАННЫЙ
		СИНЕРГИЗМ
=1,	0.5 И<	АНТАГОНИЗМ

Виды антагонизма: 1) прямой, 2) непрямой, 3) конкурентный, 4) неконкурентный.

Прямой. Проявляется между веществами, близкими по строению. [Например, фолиевая кислота. Необходима бактериям. Не проникает в их клетки. Бактерии синтезируют её из парааминобензойной кислоты (ПАБК) и птеридина. Стрептоцид близок по строению к ПАБК. Конкурирует с ней за дигид- ро-птероатсинтетазу в синтезе фолата. Нарушается синтез витамина. Бактерии погибают] (рис. 4.6).

NH			NH
		2

	COOH		SO2NH 2
	ПАБК		СТРЕПТОЦИД
	(МЕТАБОЛИТ)
			(АНТИМЕТАБОЛИТ)
			63

Рисунок 4.6. Строение ПАБК и стрептоцида

Непрямой. Это антагонизм между лекарственными средствами, действующими на различные рецепторы и вызывающими противоположные эффекты. [Например, сужение зрачка, вызванное ацетилхолином, устраняется эпинефрином, который возбуждает мышцы-антагонисты].

Конкурентный. Лекарственное средство конкурирует с естественным регулятором за связывание с рецептором (см.

стрептоцид).

Неконкурентный. См. выше (зрачок). Ацетилхолин и эпинефрин не конкурируют за рецептор. У них разные рецепторы.

Антагонизм может быть следствием взаимодействия веществ в организме, в результате которого прекращается их действие. [Например, унитиол. Связывает SH-группами тяжелые металлы и сердечные гликозиды. Устраняет их токсичное действие на белки, содержащие SHгруппы].

Синергоантагонизм. Одни эффекты веществ ↑, другие ↓. [Например, при комбинации празозина (-адреноблокатор) с эпинефрином (-,-адренергический агонист) стимулирующее действие эпинефрина на -адренорецепторы ↓ (заблокированы празозином), а на -адренорецепторы ↑ (весь эпинефрин возбуждает -адренорецепторы). В результате, на фоне празозина,

эпинефрин не ↑, а ↓ АД].

Использование антагонизма в медицине. 1. Для устране-

ния побочного действия лекарственных средств. 2. При отравлениях.

Зависимость действия лекарственных средств от дли-

тельности введения. [Например, при длительном применении барбитуратов действие ↓ из-за ↑ их метаболизма в печени].

«Внутренние» факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику (рис. 4.7)

64

ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ОБЪЕКТ

ВИДОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ

ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВОЗРАСТ ПОЛ

ГЕНОТИП, ФЕНОТИП

ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНИЗМА

ПИТАНИЕ

БЕРЕМЕННОСТЬ

ЛАКТАЦИЯ

СТРЕСС ЦИРКАДНЫЕ РИТМЫ

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

ЗАБОЛЕВАНИЯ

АЛКОГОЛИЗМ

КУРЕНИЕ

Рисунок 4.7. «Внутренние» факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику

1. Биологический объект Видовые особенности. [Например, кролики. Легко пере-

носят смертельные для человека дозы атропина. Механизм. Имеется атропиназа, разрушающая атропин].

Этнические особенности. [Например, у монголоидов чаще встречается недостаточность альдегиддегидрогеназы. Более чувствительны к спирту этиловому, чем европеоиды].

Возраст. [Например, у маленьких детей с бронхиальной астмой β-адренергические агонисты малоэффективны из-за недоразвития β-адренорецепторов. У стариков лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему, вызывают чрезмерные эффекты из-за замедления компенсаторных рефлексов с барорецепторов (атеросклероз)].

Особенности назначения лекарственных средств детям и пожилым

65

Особенности детей. 1. рН желудочного сока до 1 года близка к нейтральной, желудок опорожняется нерегулярно (нерегулярное, непредсказуемое всасывание). Поэтому лекарственные средства лучше назначать инъекционно. 2. В кишечнике до 1 года мало микрофлоры. 3. Низкая способность печени к биотрансформации + замедление удаления с желчью (из-за слабого желчеотделения) – лекарственные средства кумулируют. 4. При накожном применении ↑ всасывание, возможна интоксикация. 5. Связывающая способность белков ↓ («перегружены» билирубином и другими метаболитами), действие ↑. 6. Объем жидкости у детей ↑ (70–85 % от массы тела), чем у взрослых (50–60 %), поэтому объем распределения водорастворимых лекарственных средств у детей ↑, чем у взрослых, а жирорастворимых – ↓. 7. Выделение с мочой ↓, возможна кумуляция. 8. Гематоэнцефалический барьер недоразвит. Более чувствительны к лекарственным средствам, действующим на ЦНС. 9. Недоразвиты рецепторы (см. выше пример с бронхиальной астмой).

Особенности пожилых. 1. Старение. 2. Сочетанная патология. Это сопровождается: ↑ числа побочных эффектов, ↓ биодоступности (из-за ↑ рН в желудке, замедления его эвакуации). 3. ↓ Связывание лекарственных средств с альбумином (из-за ↓ его содержания). 4. ↓ Биотрансформация лекарственных средств из-за ↓ активности ферментов. 5. ↓ Элиминация с мочой из-за: ↓ почечного кровотока (атеросклероз), ↓ массы почек как следствие ↓ числа нефронов (к 60 годам ≈ на 30 %), ↓ канальцевой экскреции. 6. ↓ Объем распределения водорастворимых лекарственных средств из-за ↓ массы воды, мышц, ↑ липидов.

Другие особенности пожилых. Лекарственные средства,

действующие на ЦНС, часто нарушают сознание (угнетение, заторможенность). Действующие на сердечно-сосудистую систему – чрезмерные эффекты (см. выше).

Резюме. Чувствительность детей и пожилых к лекарственным средствам ↑. Дозу ↓.

Зависимость действия лекарственных средств от пола.

[Например, сон, вызванный гексобарбиталом у крыс-самок, ≈

66

50 мин., у самцов ≈ 21 мин. Зависит от андрогенов. Кастрация самцов и введение им эстрогенов выравнивают различия].

Генотип. [Например, у людей с малоактивной псевдохолинэстеразой остановка дыхания после введения суксаметония длится не 2–3 минуты, как у большинства, а 2–3 и более часов. Механизм. ↓ Скорость разрушения суксаметония].

Фенотип. [Например, у тучных людей гидрофобные лекарственные средства кумулируют в бóльшей степени, чем у худощавых].

2. Зависимость действия лекарственных средств от физиологии организма

Питание. [Например, большие количества тирамина в старом сыре могут вызвать гипертонический криз и смерть от инсульта у больных, принимающих ингибиторы МАО].

Беременность. [Например, у женщин-наркоманок рождаются дети с зависимостью от опиоидов].

Лактация. [Например, антибиотики, применяемые матерью, с молоком получает ребенок. Развивается дисбактериоз].

Стресс. [Например, холерики более чувствительны к стимуляторам ЦНС].

Циркадные ритмы. Их изучает хронофармакология. Это наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств с организмами в зависимости от ритмов (суточных, сезонных и т.д.).

Влияние биоритмов на действие лекарственных средств.

[Например, сульфаниламиды медленнее выводятся с мочой ночью, когда рН мочи сдвигается в кислую сторону].

67

3. Зависимость действия лекарственных средств от патологического состояния

Заболевания. [Например, сердечные гликозиды не действуют на здоровое сердце. На сердце с недостаточной деятельностью оказывают отчетливое лечебное действие].

Алкоголизм. [Например, метронидазол вызывает выраженное побочное действие только у пьющих].

Курение. Компоненты табачного дыма ↑ биотрансформацию лекарственных средств. Их эффективность ↓.

Клиническая фармакология. Это наука, изучающая дей-

ствие лекарственных средств на здорового и больного человека. Разрабатывает методы изучения действия лекарственных средств в клинических условиях.

Задачи клинического фармаколога. 1. Анализирует лече-

ние с учетом подбора наиболее эффективных, безопасных и экономически выгодных лекарственных средств, осуществляет контроль их эффективности и безопасности. 2. Дает рекомендации по выбору оптимальных лекарственных форм, доз и путей введения лекарственных средств с учетом фармакокинетических параметров. 3. Разрабатывает научно обоснованную комбинированную терапию с учетом свойств лекарственных средств и особенностей течения заболевания, то есть индивидуализирует терапию. 4. Прогнозирует и выявляет побочное действие лекарственных средств, осуществляет его коррекцию и профилактику. 5. Проводит коррекцию лечения при недостаточной эффективности, появлении резистентности к лекарственным средствам, развитии побочных эффектов, непереносимости лекарственных средств. 6. Оказывает помощь при отравлениях лекарственными средствами.

Фармакогенетика. Это наука, изучающая генетически обусловленные различия в действии лекарственных средств. Различают: 1) наследственные дефекты ферментов, выявляемые при применении лекарственных средств; 2) атипичное действие лекарственных средств при наследственных болезнях обмена веществ.

Наследственные дефекты ферментов, выявляемые при применении лекарственных средств: 1) атипичные цитохромы Р450, 2) атипичная псевдохолинэстераза, 3) недостаточность

68

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 4) недостаточность ацетилтрансферазы, 5) акаталазия и гипокаталазия.

Атипичные цитохромы Р450. Нарушен синтез цитохромов (генетический дефект). [Например, мефенитоин медленно метаболизируется. Вызывает выраженное успокоение и атаксию после доз, которые хорошо переносятся больными с нормальной активностью цитрохомов Р450].

Атипичная псевдохолинэстераза. ↓ Активность (изменен аминокислотный состав). [Например, при введении суксаметония остановка дыхания длится не 2–3 минуты, как у большинства больных, а 2–3 и более часов из-за ↓ скорости разрушения

суксаметония].

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Наиболее распространенный дефект. Фермент участвует в образовании восстановленного глутатиона, который защищает мембраны эритроцитов от окислительного разрушения. При недостаточности фермента некоторые лекарственные средства (например, сульфаниламиды) вызывают гемолиз эритроцитов.

Недостаточность ацетилтрансферазы. [Например, одни больные туберкулезом хорошо переносят изониазид. У других появляются головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, тахикардия, полиневриты, раздражительность, малоссонница. Причина: дефект N-ацетилтрансферазы печени и медленный метаболизм изониазида. Он кумулирует. Развивается интоксикация].

Гипо- и акаталазия. Развивается альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадают зубы. ↑ Чувствительность к алкоголю, поскольку фермент участвует в метаболизме спирта эти-

лового.

Толерантность. Это устойчивость (привыкание). Различают толерантность: 1) индивидуальную, 2) видовую.

Индивидуальная толерантность. Это ослабление дей-

ствия лекарственных средств при их повторном применении у отдельного больного в сравнении с другими людьми, у которых они вызывали эффекты. Чаще развивается медленно. При этом ↓: 1) лечебное, 2) побочное, 3) токсическое действие лекарственных средств. Механизмы: 1) фармакокинетический (↓

69

всасывания, ↑ биотрансформации и выведения), 2) фармакодинамический (↓ чувствительности рецепторов).

1. Фармакокинетические механизмы толерантности

↓ Всасывания. [Например, привыкание к соединениям мышьяка обусловлено воспалением слизистой ЖКТ. Всасывание ↓. При парентеральном введении привыкание не развивается].

↑ Биотрасформации. [Например, привыкание к барбитуратам].

2.Фармакодинамический механизм толерантности

↓Чувствительности рецепторов. [Например, привыкание

кфосфорорганическим соединениям. Происходит «разборка» рецепторов (down-регуляция)].

Видовая толерантность. [Например, атропин. В десятых долях миллиграмма у человека вызывает лечебное действие. Кролики переносят бóльшие дозы атропина. Механизм: у кроликов имеется атропиназа, разрушающая атропин ядовитых растений (белена, дурман). Это адаптация к среде обитания]. В целом, человек более чувствителен к лекарственным средствам, чем другие теплокровные.

Идиосинкразия. Это генетически обусловленная извращенная реакция организма на лекарственное средство. [Например, гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов. Причина – недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах. ↓ Уровень восстановленного глутатиона, защищающего эритроциты от гемолиза].

Явления, возникающие при повторном применении лекар-

ственных средств: 1) толерантность, 2) тахифилаксия, 3) сенсибилизация, 4) кумуляция, 5) зависимость.

Толерантность. См. выше.

Тахифилаксия. Это быстрое (от минут до суток) развитие толерантности. [Например, неэффективность повторных доз нафазолина при насморке].

Сенсибилизация. Это ↑ чувствительности к лекарственным средствам, заключающееся в выработке антител. [Например, аллергия на свиной инсулин].

70