bushma_farma

Количественные показатели скорости выведения лекар-

ственных средств: 1) период полувыведения, 2) константа скорости элиминации; 3) клиренс (см. выше).

РЕЗЮМЕ. На своем пути к достижению цели (места действия) лекарственное средство преодолевает препятствия. Может ↓ его всасывание, ↑ его связывание с альбумином (лекарственное средство оказывается в «ловушке» в плазменном компартменте). Водорастворимые лекарственные средства не проходят через гематоэнцефалический и тестикулярный барьеры. В печени происходит интенсивный метаболизм многих из них. Попадая в клетки, лекарственные средства могут захватываться различными органеллами. После связывания с рецептором развивается фармакологический эффект.

41

2. ФАРМАКОДИНАМИКА

Михаил Бушма

РЕЦЕПТОРЫ

«Знания, полученные с удовольствием, не забываются никогда» (Альфред Мерсиер)

Фармакодинамика – наука об изменениях функций организма под влиянием лекарственных средств и о механизмах их действия. Или проще – это то, что «лекарственное средство делает с организмом».

Содержание фармакодинамики: 1) механизмы действия лекарственных средств, 2) их характер, 3) сила, 4) длительность.

Механизмы действия лекарственных средств: 1) действие на специфические рецепторы, 2) физико-химическое действие на мембраны, 3) прямое химическое взаимодействие.

Действие на специфические рецепторы. Лекарственное средство связывается: 1) со специфическим белком, локализованным в толще наружной мембраны, цитозоле, органеллах и

2)с ДНК. Изменяется скорость протекания биохимических реакций в клетке – фармакологический эффект.

Типы рецепторов: 1) регуляторные белки, 2) ферменты,

3)транспортные белки, 4) структурные белки, 5) ДНК.

Регуляторные белки. Через них сигнальная молекула (гормон, медиатор, фактор роста, лекарственное средство) передают информацию в клетку по одному из 4-х механизмов:

42

1) связывание с внутриклеточным рецептором, 2) регуляция внутриклеточной части трансмембранного рецептора, 3) регуляция открытия каналов для Na+ или Cl-, 4) с участием G- белков.

Механизм 1. Связывание с внутриклеточным рецептором.

Гидрофобная молекула (например, гидрокортизон) проникает в цитозоль клеток-мишеней. Связывается со специфическим белком (первый рецептор). Комплекс проникает в ядро. Связывается с ДНК (второй рецептор). Активируется геном. Синтезируются специфические ферменты. Изменяется метаболизм клетки – фармакологический эффект.

Механизм 2. Регуляция внутриклеточной части транс-

мембранного рецептора. [Например, инсулин]. Лекарственное средство связывается с наружной частью трансмембранного рецептора. Активируется его внутриклеточная часть (тирозинкиназа). Фосфорилирует тирозин в составе ферментов. Изменяется метаболизм клетки – фармакологический эффект. [Например, глюкоза поступает в клетку].

Механизм 3. Регуляция открытия каналов для Na+ или Cl-

(см. ниже).

Механизм 4. С участием G-белков (см. ниже).

На рисунке 3.1 представлены механизмы передачи информации в клетку.

Рисунок 3.1. Механизмы передачи информации в клетку

43

Третий механизм передачи информации в клетку – регуляция открытия каналов для Na+ или Cl-. Рассмотрим на при-

мере регуляции ацетилхолином открытия каналов для Na+. Передатчики нервного импульса (например, ацетилхолин)

водорастворимы. Не проникают через гидрофобный слой наружной клеточной мембраны. Поэтому, чтобы получить сигнал от нервной системы и отреагировать на него изменением функции, в процессе эволюции клетки выработали «приемники сигналов». Они встроили в мембрану белки-рецепторы – своеобразные сенсоры, высокочувствительные датчики. [Например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор]. Имеется ген, контролирующий его синтез. Через рецептор передается, в частности, импульс от одного нейрона на другой. Состоит из β-, γ-, δ- и двух α-субъединиц. Образуют цилиндрическую структуру. Когда 2 молекулы ацетилхолина из синаптической щели соединяются с двумя α-субъединицами, происходит изменение четвертичной структуры белка. В центре открывается гидрофильный канал. Na+ по градиенту проникает в клетку. Быстрота сигнала – милисекунды. Это важно для моментальной передачи информации через синапсы (рис. 3.2).

Na

Рисунок 3.2. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор

44

Четвертый механизм передачи информации в клетку – с

участием G-белков. Включает: 1) трансмембранный белокрецептор, 2) внутриклеточный G-белок, 3) трансмембранный эффекторный элемент (ферменты: аденилат- и гуанилатциклазы, фосфолипаза С; ионные каналы: калиевые, кальциевые). Наиболее широко распространен. Сигнальная молекула связывается с рецептором. Активируется G-белок. Изменяется функция эффекторного элемента (например, аденилатциклазы). Последний изменяет концентрацию внутриклеточного вторичного посредника (например, цАМФ). Фосфорилируются ферменты. Изменяется их активность – фармакологический эффект.

Классификация G-белков: 1) GS (стимулируют), 2) GI (ингибируют) эффекторный элемент.

Для чего нужны G-белки? Они ↑ передаваемый сигнал от милисекунд до десятков секунд. Экономится нервная энергия.

Рецепторы, сопряженные с G-белками, – «серпентинные» («змеиные»). Их полипептидные цепи пересекают мембрану 7 раз (рис. 3.3).

		N			АГОНИСТ
			1	2
					3
					4
7			6		5
НО				С	G

НО НО

Рисунок 3.3. «Серпентинный» рецептор

К этому семейству принадлежат рецепторы для: 1) адренергических аминов, 2) серотонина, 3) ацетилхолина (мускариновые), 4) многих пептидных гормонов. С их помощью воспринимаются, в частности, запахи, свет.

Десенситизация рецепторов. После достижения высокого эффекта ответ клетки на лекарственное средство быстро ↓ и

45

прекращается. [Например, нафазолин при насморке]. Десенситизация обратима. После перерыва в лечении повторное применение ведет к реакции, сравнимой по величине с начальной.

Механизм десенситизации. Между «серпентинным» рецептором и G-белком из цитозоля встраивается плоская молекула белка арристина. Он блокирует их взаимодействие. Сигнал не передается в клетку.

Down-регуляция рецепторов. При чрезмерной стимуляции рецептор погружается в цитозоль. Лизосомальные ферменты «переваривают» его до аминокислот. Мембрана, где был рецептор, восстанавливается. [Например, постоянный прием морфина приводит к down-регуляции опиоидных рецепторов. ↓ Эйфория у наркоманов. Для её поддержания они ↑ дозу] (рис.

3.4).

Исходное состояние	После чрезмерной стимуляции
	рецепторов

(АГОНИСТ)

ЛИЗОСОМА

ЛИЗОСОМА

Рисунок 3.4. Схематическое изображение down-регуляции рецепторов

Uр-регуляция рецепторов. Например, если перерезать аксоны, иннервирующие мышцу, она не получит сигнал на сокращение. Реакция мышцы – синтез дополнительных рецепторов. Они встраиваются в наружную мембрану миоцита. Клетка «хочет сократиться». Рецепторы особенно восприимчивы к ацетилхолину. Располагаются также вдали от синапсов (рис.

3.5).

46

НЕРВ	МЕМБРАНА МИОЦИТА

Ацетилхолина в синапсе нет

СИНТЕЗ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ РЕЦЕПТРОВ

Рисунок 3.5. Uр-регуляция никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в денервированной клетке скелетной мышцы

Вторичные посредники. «Серпентинный» рецептор принимает сигнал. G-белок его ↑. Эффекторный элемент реализует сигнал в фармакологический эффект за счет синтеза вторичных посредников: 1) цАМФ, 2) цГМФ, 3) диацилглицерола, 4) инозитолтрифосфата.

1. цАМФ

Механизм действия. Фосфорилирование белков. Действие. Участвует в передаче следующих сигналов:

1) регуляция синтеза стероидов в половых железах и надпочеч-

никах – эффекты фолликулостимулирующего гормона и кортикотропина; 2) ↑ частоты и силы сокращений сердца, мобилизация энергии при стрессе за счет распада гликогена в гепатоцитах и триглицеридов в адипоцитах, расслабление глад-

ких мышц – эффекты эпинефрина и изопреналина; 3) задерж-

ка воды почками – эффекты вазопрессина; 4) поддержание гомеостаза Са++ – эффекты паратиреоидина и др. Когда нервный или гормональный сигнал завершается, эффекты цАМФ прекращаются путем его разрушения фосфодиэстеразой. Один из механизмов лечебного действия кофеина – ↓ распада цАМФ.

2. цГМФ

Механизм действия. См. цАМФ.

Действие. В отличие от цАМФ, участвует в передаче сигнала лишь в некоторых типах клеток. В слизистой кишечника и мышцах сосудов функционирует параллельно с цАМФ, как запасной. Расслабляет мышцы сосудов.

47

Диацилглицерол и инозитолтрифосфат. Некоторые гор-

моны, медиаторы, факторы роста и лекарственные средства связываются с «серпентинным» рецептором. Сигнал ↑ G-белок. Он активирует фосфолипазу С. Последняя расщепляет фосфолипиды плазматической мембраны. Образуются: диацилглицерол, инозитолтрифосфат.

3. Диацилглицерол

Механизм действия. Активирует протеинкиназу С. Фосфорилируются ферменты. Изменяется их активность (рис. 3.6).

ДАГ

ПРОТЕИНКИНАЗА С ПРОТЕИНКИНАЗА С

НЕАКТ. АКТ.

ФЕРМЕНТ + АТФ	ФЕРМЕНТ
НЕАКТ.	АКТ.

ЭФФЕКТ

Са++

ИТФ

Рисунок 3.6. Эффекты диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИТФ)

4. Инозитолтрифосфат

Механизм действия. Высвобождает Са++ из внутриклеточных хранилищ в цитозоль (рис. 3.6). Он изменяет функции клетки. Например, провоцирует сокращение гладких мышц. Через диацилглицерол действует литий.

Лекарственные средства как агонисты и антагонисты лигандов. Лекарственные средства, возбуждающие рецептор, – агонисты. [Например, холинергические агонисты. Возбуждают рецепторы ацетилхолина].

Классификация агонистов: 1) полные, 2) частичные. Полные. Вызывают максимальный эффект, подобно эндо-

генным лигандам.

Частичные. Эффект слабее, чем у эндогенных лигандов. Вещества, препятствующие действию агонистов – антаго-

нисты (блокаторы).

48

Ферменты, как рецепторы лекарственных средств. При связывании с ними они ингибируются или (реже) активируются. [Например, дигидрофолатредуктаза – рецептор мето-

трексата].

Транспортные белки, как рецепторы лекарственных средств. [Например, Nа+-К+-АТФаза – рецептор сердечных гликозидов].

Структурные белки, как рецепторы лекарственных средств. [Например, тубулин – рецептор колхицина].

Участки ДНК, как рецепторы лекарственных средств

(см. выше).

При взаимодействии лекарственных средств с рецептором образуется комплекс. Развивается фармакологический эффект. Его величина пропорциональна: 1) количеству комплексов,

2)силе взаимодействия лекарственного средства с рецептором.

Впроцессе эволюции организм не выработал специальных рецепторов для лекарственных средств. Они «эксплуатируют» рецепторы медиаторов, гормонов, факторов роста. Почти все лекарственные средства (за исключением мазей, присыпок) действуют через фармакологические рецепторы.

Для возбуждения или блокады рецепторов и получения лечебного действия используют как эндогенные лиганды (например, эпинефрин), так и лекарственные средства, обладающие сродством к рецепторам. Часто они – структурные аналоги эндогенных лигандов. [Например, изопреналин].

Классификация рецепторов. По их чувствительности к лигандам. [Например, чувствительные к ацетилхолину – холинергические, адреналину – адренергические].

Некоторые лекарственные средства возбуждают рецептор не путем взаимодействия с ним, а за счет: 1) высвобождения

медиаторов из связанной формы (например, амфетамин), 2) ингибирования ферментов, разрушающих медиатор (напри-

мер, физостигмин).

Рецепторы занимают небольшую часть наружной клеточной мембраны. [Например, ацетилхолиновые – 1/6000].

Второй механизм действия лекарственных средств - фи- зико-химическое действие на мембраны. [Например, присыпки.

Предохраняют пораженную кожу от раздражения].

49

Третий механизм действия лекарственных средств – прямое химическое взаимодействие. Лекарственное средство взаимодействует с молекулами. [Например, антидоты].

Конечные фармакологические эффекты, вызванные ле-

карственными средствами. Изменения, вызываемые всеми лекарственными средствами, имеют общие черты. Состоят либо в ↑ до нормы (тонизирование) и сверх нормы (возбуждение) деятельности органов. Либо в ↓ до нормы (успокоение), ниже нормы (угнетение), или в прекращении деятельности органов (паралич) (рис. 3.7).

3 УСПОКОЕНИЕ

ВОЗБУЖДЕНИЕ 2

НОРМА

4

	1	УГНЕТЕНИЕ
	ТОНИЗИРОВАНИЕ

ФУНКЦИЯ

КЛЕТКИ

5

ПАРАЛИЧ

Рисунок 3.7. Конечные фармакологические эффекты

Виды действия лекарственных средств (рис. 3.8)

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

МЕСТНОЕ

РЕФЛЕКТОРНОЕ

РЕЗОРБТИВНОЕ

ЦЕНТРАЛЬНОЕ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ

ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ

ОБЩЕКЛЕТОЧНОЕ

ПРЯМОЕ

КОСВЕННОЕ

ОБРАТИМОЕ

НЕОБРАТИМОЕ

ГЛАВНОЕ

ПОБОЧНОЕ

ТОКСИЧЕСКОЕ

Рисунок 3.8. Виды действия лекарственных средств

50