bushma_farma

щью лекарственных средств, подобранных индивидуально с учетом реакции больного и по принципу подобия.

Из-за отсутствия доказательной базы к гомеопатии не стоит относиться серьезно. Это не наука, а скорее философская система.

Медицина, основанная на доказательствах (доказатель-

ная медицина). В настоящее время широкое распространение получили методы доказательной медицины. Это обусловлено соображениями фармакоэкономической целесообразности. Появление все более дорогостоящих лекарственных средств (антибиотики, фибринолитики, антикоагулянты) потребовало пересмотра показаний к их назначению во избежание полипрагмазии и создания международных стандартов лечения заболеваний, основанных на 100% доказанности эффективности компонентов терапии.

Доказательная медицина основана на строгом подходе к методологии исследования свойств новых лекарственных средств и методов лечения с целью избегания ложноположительных результатов и исключения субъективного человеческого фактора, индивидуальной заинтересованности в результате.

Методы доказательной медицины: 1) контроль, 2) рандо-

мизация, 3) ослепление, 4) плацебо-контроль, 5) многоцентровое исследование.

1.Контроль – участие в исследовании аудиторских (контролирующих) организаций со стороны, не заинтересованных в результатах лечения.

2.Рандомизация – распределение больных по группам не по желанию исследователя, а случайно, с помощью различных вариаций на тему «орла или решки». [Например, использование программ-генераторов случайных чисел, методов запечатанных конвертов, таблиц случайных чисел].

3.Ослепление – метод исключения осведомленности участников исследования о деталях конкретного этапа. [Например, вместо названий лекарственных средств на упаковках указывается шифр]. Уровни ослепления: 1) слепое – неосведомленность пациента, 2) двойное слепое – неосведомлен-

21

ность пациента и медицинской сестры, 3) тройное слепое – неосведомленность пациента, медицинской сестры и врача.

4.Плацебо-контроль – назначение больным контрольной группы плацебо. Плацебо – лекарственное средство, имеющее внешнее сходство с исследуемым (форма упаковки, путь введения), но не содержащее субстанцию (фармакологически активное вещество). Плацебо может оказать ожидаемое больным лечебное действие за счет самовнушения. [Например, анальгезирующее действие после внутривенного введения натрия хлорида 0.9% раствора изотонического для инъекций у

мнительных пациентов с болевым синдромом сомнительного генеза].

5.Многоцентровое исследование – участие в одном ис-

следовании нескольких, не связанных между собой, клиник. Зачастую они расположены не только в разных странах, но и на разных континентах.

Название доказательного исследования строится с учетом используемых методов. [Например, контролируемое двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование].

Уровни доказательности доказательной медицины (5

уровней).

Уровень I (максимально высокий). Эффективность доказана на основании результатов мета-анализа (сравнения результатов) большого количества правильно организованных рандомизированных многоцентровых исследований.

Уровень II. Эффективность доказана на основании результатов не менее одного хорошо спланированного рандомизированного исследования.

Уровень III. Эффективность доказана на основании результатов хорошо спланированных нерандомизированных исследований.

Уровень IV. Эффективность доказана на основании результатов нерандомизированных исследований и исследований клинических случаев.

Уровень V	(минимальный). Доказательства основаны
на клинических	случаях и примерах, субъективном мнении
экспертов.
	22

В настоящее время доказательными методами развенчаны многие мифы традиционной медицины. [Например, эффективность глюкокортикоидов, применяемых при отеке мозга, вызванного тяжелой черепно-мозговой травмой. Результаты метаанализа свидетельствуют об отсутствии противоотечного действия, ↑ смертности от гнойно-септических осложнений в результате их иммунодепрессивного действия].

Немедикаментозная терапия (рис. 1.19)

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Климатотерапия Лечебная физкультура Лечебное питание Водолечение Теплолечение Аппаратная физиотерапия Рефлексотерапия Фитотерапия Психотерапия

Рисунок 1.19. Немедикаментозная терапия

РЕЗЮМЕ. Многообразие лекарственных форм позволяет: оказывать преимущественно местное действие на пораженную область (например, аэрозоли), продлевать действие лекарственных средств (например, ТТС), сотрудничать с больным в плане удобства применения (например, таблетки для приема внутрь), частично избегать побочного действия на слизистую желудка и разрушения желудочным соком (например, капсулы глютоидные), оказывать щадящее действие на обожженные участки (например, аэрозоли в виде пены), избегать первичного метаболизма в печени (например, таблетки для приема под язык), продлевать срок годности лекарственных средств (например, порошки во флаконах для приготовления инъекционных растворов), оказывать быстрое лечебное действие (например, растворы для внутривенного введения).

23

2. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Михаил Бушма

Фармакокинетика

«Желание принимать лекарственные средства является, возможно, важнейшей чертой, отличающей людей от животных»

(Сэр Уильям Ослер)

Фармакология – учение о лекарственных средствах. Различают фармакологию: 1) общую, 2) частную.

Общая фармакология. Изучает общие принципы действия и использования лекарственных средств.

Частная фармакология. Изучает свойства лекарственных средств отдельных групп.

Содержание общей фармакологии: 1) фармакокинетика, 2) фармакодинамика.

Фармакокинетика. Изучает движение лекарственных средств в организме. Это то, что «организм делает с лекарственным средством».

Фармакодинамика. Изучает изменения функций организма под влиянием лекарственных средств и механизм их действия. Это то, что «лекарственное средство делает с организмом».

Фармакокинетика Составные части: 1) всасывание, 2) распределение и ме-

таболизм, 3) выведение лекарственных средств (рис. 2.1).

24

МЕСТО ВВЕДЕНИЯ

	1	ВСАСЫВАНИЕ
		(В КРОВЬ И ЛИМФУ)

2РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ

ПЛАЗМА ТКАНИ

3 ВЫВЕДЕНИЕ (ЛЕКАРСТВО И МЕТАБОЛИТЫ)

МОЧА, КАЛ И ДР.

Рисунок 2.1. Схематическое представление всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств

Пути введения лекарственных средств: 1) энтерально, 2) парентерально.

Энтерально – через ЖКТ: 1) перорально, 2) сублингвально, 3) ректально.

Парентерально – минуя ЖКТ: 1) на роговицу, 2) интраназально, 3) ингаляционно, 4) через кожу, 5) на кожу, 6) внутриартериально, 7) внутривенно, 8) внутримышечно, 9) подкожно, 10) внутрибрюшинно, 11) внутрипузырно (рис. 2.2).

Рисунок 2.2. Наиболее распространенные пути введения лекарственных средств

1. Перорально

Преимущества: 1) удобство, 2) ↑ поверхность всасывания, 3) менее резкие колебания концентрации лекарственных средств в плазме, чем при парентеральном.

25

Недостатки. 1. Первичный метаболизм в печени. Кровь с лекарственным средством из тонкого кишечника по воротной вене попадает в печень. Лекарственное средство может метаболизироваться до распределения в других тканях. [Например, > 90 % нитроглицерина разрушается при однократном прохождении через печень] (рис. 2.3).

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ВВЕДЕННОЕ В ВЕНУ, ПРЯМО ПОПАДАЕТ В КРОВОТОК И ПРОНИКАЕТ В ТКАНИ

ПЕЧЕНЬ

В/В

ДРУГИЕ ТКАНИ

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ВВЕДЕННОЕ ЧЕРЕЗ РОТ, СНАЧАЛА ПОПАДАЕТ В ПЕЧЕНЬ И МОЖЕТ В НЕЙ МЕТАБОЛИЗИРОВАТЬСЯ. В ТКАНИ ПРОНИКАЕТ ЕГО НЕБОЛЬШАЯ ЧАСТЬ

Рисунок 2.3. Первичный метаболизм лекарственных средств в печени при приеме через рот

2-й недостаток. ↓ Всасывание при кишечной непроходимости, недостаточном кровообращении в ЖКТ, атрофии его слизистой.

3-й недостаток. Замедляется попадание лекарственных средств в ткани-мишени. [Например, лекарственное средство от головной боли должно пройти пищевод, желудок, кишечник, печень, гематоэнцефалический барьер].

2. Сублингвально

Преимущества. 1. Лекарственное средство попадает в верхнюю полную вену, минуя печень. 2. Не разрушается HCl и ферментами ЖКТ (не контактирует).

Недостатки. 1. Невозможен прием лекарственных средств с неприятным вкусом. [Например, горький хлорамфеникол]. 2. Малая площадь всасывания. Поэтому используют сильнодействующие гидрофобные лекарственные средства. [Например,

нитроглицерин].

26

3. Ректально. Чаще применяют: седативные, противорвотные, жаропонижающие, слабительные, теофиллин.

Применяют: 1) у детей, 2) у сопротивляющихся больных, 3) у больных с плохим венозным доступом, 4) при устойчивой рвоте, 5) при непроходимости кишечника, 6) при бессознательном состоянии, 7) при заболеваниях прямой кишки и смежных органов.

Преимущества. См. сублингвально. [Примечание. Лекарственное средство всасывается в нижнюю полую вену].

Недостатки: 1) негигиеничность; 2) невозможность использования на работе, в пути; 3) отказ больных.

Парентерально. Применяют: 1) лекарственные средства, плохо всасывающиеся в ЖКТ (например, тубокурарин); 2) разрушающиеся в ЖКТ (например, инсулин); 3) при бессознательном состоянии; 4) для достижения быстрого эффекта.

1. На роговицу

Недостаток. Частое применение высоких концентраций тимолола на воспаленную или травмированную роговицу может вызвать обострение бронхиальной астмы и хронической сердечной недостаточности.

2. Интраназально

Преимущество. Минимальные побочные эффекты. Недостаток. Ограниченное применение. [Например, вос-

паление тканей носа].

3.Ингаляционно. Используют: 1) аэрозоли, 2) газы, 3) летучие жидкости, 4) порошки. [Примечание. Противопоказана ингаляция: норэпинефрина, хлористого кальция (некроз лег-

ких), бикарбоната натрия (↓ синтез сурфактанта с развитием ателектазов)].

4.Через кожу (трансдермально, ТТС). [Примечание. ТТС

–терапевтическая транспортная система]. Развивается системное действие после наложения лекарственных средств на здоровую кожу в виде пластыря.

Всасывание с поверхности кожи зависит от: 1) ее проницаемости (у детей ↑), 2) кровотока (↓ при применении вазоконстрикторов), 3) влажности (↓ при применении антагонистов

27

мускарина), 4) повреждений. Наиболее быстро всасываются гидрофобные лекарственные средства, наложенные на влаж-

ную кожу. Чаще применяют нитроглицерин, клонидин, фентанил, гиосцин.

Преимущества. 1. Длительное поступление лекарственных средств. [Например, гиосцин при кинетозах. Приклеивают за ухом]. 2. После удаления ТТС действие прекращается постепенно.

Недостатки. 1. Замедляется начало действия. 2. Долгодействующие фторированные глюкокортикоиды (особенно при наложении на воспаленную кожу под повязкой) угнетают надпочечники. 3. При нанесении на ожоговую поверхность мафенида может развиться ацидоз, а нитрата натрия – потеря солей.

5. На кожу

Применение. Заболевания кожи.

6. Внутриартериально

Применение. 1. Сосудосуживающие в артерию брыжейки при ЖКТ-кровотечении. 2. Сосудорасширяющие в артерию брыжейки при ее тромбозе. 3. Цитостатики в артерию, перфузирующую опухоль. [Например, при саркоме руки].

7. Внутривенно. Вводят медленно, часто капельно. Преимущества. 1. Отсутствует первичный метаболизм в

печени. 2. Быстрое начало действия. 3. Высокая точность дозы. Недостатки. Гемолиз эритроцитов и другие побочные эффекты в результате быстрой доставки ↑ концентраций лекарственных средств в кровь и ткани. [Например, быстрое введение барбитуратов вызывает остановку дыхания (нейротоксич-

ность)].

8. Внутримышечно

Преимущества 1. Можно вводить депо-лекарственные средства. [Например, эмульсии]. По мере диффузии растворителя из мышцы лекарственное средство покидает место введения. 2. Лечебная концентрация в крови поддерживается дольше, чем при введении в вену. [ Например протамин-цинк-

28

инсулин. Медленно диффундирует из мышцы, оказывая длительное действие].

Недостатки. 1. ↓ Всасывание при шоке и остановке сердца. 2. В месте введения может возникнуть боль ( например, кислые растворы), абсцесс (например, нестерильные растворы), гематома (например, при ↓ свертываемости крови).

9. Подкожно

Преимущество. Безопаснее внутривенного. Нет риска нарушения дыхания и кровообращения, потому что концентрация в ЦНС ↑ медленно.

Недостатки. 1. Объем < 1 мл. 2. Вариабельность всасыва-

ния.

10.Внутрибрюшинно. [Например, антибиотики в диализат при перитоните].

11.Внутрипузырно. [Например, промывание мочевого пузыря амфотерицином В при его микозе].

Недостатки. 1. Гипонатриемия при использовании водных растворов. 2. Перегрузка жидкостью при использовании изотонических солевых растворов.

Втаблице 2.1 представлена сравнительная характеристика путей введения лекарственных средств.

Таблица 2.1. Сравнительная характеристика путей введения лекарственных средств

	Критерий	Энтерально	Парентерально
1.	Начало действия	Медленное	Быстрое
2.	Всасывание	Частичное	Полное
3.	Первичный метабо-	Чаще да	Нет
	лизм в печени
4.	Выполнение	Самостоятельно	Часто медперсонал
5.	Вероятность боли и	Нет	Да
	инфицирования
6.	Токсичность от ле-	Нет	Да (при быстром вве-
	чебных доз		дении в вену)
7.	Необходимость рас-	Нет	Часто да
	творения
		29

Требования, предъявляемые к лекарственным формам для инъекций

1. Растворитель не должен раздражать ткани (изотоничность, физиологическое значение рН). 2. Если растворы вводят в ↑ количестве, в качестве растворителей лекарственных средств используют изотонические растворы (натрия хлорида 0,9 % для инъекций, глюкозы). 3. Растворы должны быть стерильными, стойкими, апирогенными. 4. Растворы в ампулах пригодны только для однократного применения. 5. Растворы не должны быть мутными, содержать примеси или осадок.

Всасывание лекарственных средств. Это их поступление из места введения (ЖКТ, мышцы и т.д.) в кровь.

Механизмы всасывания лекарственных средств из ЖКТ:

1) фильтрация, 2) активный транспорт, 3) пассивная диффузия,

4)пиноцитоз.

1.Фильтрация. Водорастворимые молекулы с молекулярной массой <100 дальтон проходят из ЖКТ в кровь через каналы и поры в эпителии («просеиваются как через сито»). [Например, литий]. Ведущая сила – градиент.

2.Активный транспорт. Всасываются большие водорастворимые молекулы, которые не прошли через сито (например, флуоурацил). Необходим белок-переносчик. Расходуется АТФ. Лекарственное средство способно всасываться против градиента.

3.Пассивная диффузия. Всасываются жирорастворимые молекулы любого размера (например, фенобарбитал). Растворяются в липидном бислое мембран эпителия ЖКТ. Ведущая сила – градиент.

4.Пиноцитоз. Всасывание лекарственных средств по типу питания амёбы. Выпячивается мембрана эпителия ЖКТ. Захватывается лекарственное средство. Образуется вакуоль. Движется в сторону капилляра (например, жирорастворимые витами-

ны) (рис. 2.4).

30