Метотрексат

Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат, первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние 10-15 лет метотрексат стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения РА.

Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата.

Механизм действия метотрексата реализуется через фолатзависимые механизмы, и связан с блокадой ферментов, участвующих в обмене фолиевой кислоты. Причем подавление активности дегидрофолатредуктазы, приводящее к истинному иммунодепрессивному эффекту, выявляется при применении только высоких доз метотрексата, чаще применяемых в онкологии и гематологии. Низкие дозы метотрексата, применяемые в терапии РА, оказывают клинический эффект не связанный с прямым антипролиферативным действием препарата, а с высвобождением адениозина, обладающего противовоспалительной активностью. При применении низкодозовой терапии метотрексатом у больных РА отмечено подавление спонтанного синтеза IgM и IgM-РФ, снижение уровня сывороточных Ig основных классов, что совпадало с положительным клиническим эффектом. Выявлено подавление функциональной активности лимфоидных клеток уже через 48 часов после приема метотрексата, при практически неизменных количественных показателей T- B-лимфоцитов и Т-субпопуляций. Установлена также взаимосвязь клинического эффекта при терапии метотрексатом и снижении концентрации острофазовых белков крови.

Противовоспалительные эффекты метотрексата могут реализовываться через угнетение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) и снижение их биологической активности, с подавлением образования супероксидных радикалов, а также через подавления продукции протеолитических ферментов, и снижение активности фосфолипазы А2. Одной из особенностей фармакокинетики метотрексата является его способность накапливаться в воспаленной синовиальной оболочке, что помогает объяснить его эффективность при РА.

Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro метотрексат стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия метотрексата связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием вызывает развитие острых и хронических токсических реакций. Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту) - 5 мг в неделю. У пациентов с избыточным весом (более 90 кг) при нормальной функции почек начальная доза может составлять 10 мг в неделю. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз метотрексата внутрь рекомендуется назначать его дробно по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, в утренние и вечерние часы, в 3 приема, 2 дня в неделю. Эффект оценивается через 6-8 недель, и при его отсутствии в условиях хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Нарастание эффективности от применения доз выше 25-30 мг в неделю не доказано.

Парентеральное введение метотрексата используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема (отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте) или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. При парентеральном применении метотрексата (внутримышечно, подкожно, внутривенно капельно) вся недельная доза препарата вводится однократно.

Улучшение клинических показателей при пероральном приеме метотрексата наступает на 4-8 неделе лечения и достигает максимума к 3-6 месяцу. Эффективность метотрексата в дозе 10-25 мг/неделю при РА в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами подтверждена во многих контролируемых исследованиях и колеблется по данным различных авторов от 60 до 80%. Тем не менее, частота ремиссии на фоне постоянного приема метотрексата не превышает 5-15%. Кроме того, клиническое улучшение, развившееся при лечении метотрексатом имеет четкую зависимость от дозы и быстро исчезает после отмены препарата. Имеются данные о том, что более 50% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно длительнее, чем прием других “базисных” препаратов, и прекращение лечения чаще связано с развитием побочных действий, чем с неэффективностью препарата. Отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения у 10-32,6% больных.

Несмотря на то, что побочные эффекты отмечаются у 22-30% больных, получающих низкие дозы метотрексата, соотношение эффективность/токсичность метотрексата существенно лучше, чем других базисных средств. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приближается к таковой и, даже порой ниже, чем при приеме некоторых НПВП.

Побочные эффекты развивающиеся на фоне лечения метотрексатом могут быть условно разделены на 3 основные категории:

1. эффекты связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой кислоты;

2. идиосинкразические или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения;

3. реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Наиболее частыми побочными эффектами являются диспептические расстройства (30,1%), повышение содержания печеночных ферментов (16,1%), аллергические проявления (12,9%), и нарушения со стороны периферической крови (31,2%). Нефропатии (11,8%), обострение очагов хронической инфекции (9,7%), язвенный стоматит (6%) возникают реже. Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко, не более чем в 1,4% случаев, что связано с низким накоплением метотрексата в костномозговых клетках. Одним из наиболее тяжелых, хотя и редких осложнений является поражение легких, которое наблюдается у 1-8% больных. В целом частота отмены метотрексата из-за побочных эффектов составляет 12-15%.

Динамическое наблюдение за побочными эффектами метотрексата включает регулярный контроль лабораторных показателей: общий анализ крови с тромбоцитами, АСТ, АЛТ (каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц), мочевина, креатинин (каждые 6-12 месяцев), рентгенография грудной клетки (повторить при появлении кашля и одышки).

Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуется:

• избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и, по возможности, диклофенака натрия) и использовать НПВП короткого действия

• в день приема метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах

• принимать метотрексат в вечернее время

• уменьшить дозу НПВП до и/или после приема метотрексата

• перейти на парентеральное введение метотрексата

• принимать фолиевую кислоту не менее 1 мг/сутки (5-10 мг/неделю) через 24 часа после приема метотрексата вплоть до следующего приема

• назначить противорвотные средства

• исключить прием алкоголя и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин.

Противопоказаниями к назначению метотрексата являются: заболевания печени, инфекции, тяжелое поражение легких, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/минуту), панцитопения, злокачественные новообразования, беременность, лактация.

Оценка влияния метотрексата на темпы рентгенологического прогрессирования при РА до сих пор окончательно не определена. Мета-анализ опубликованных результатов не позволил четко установить преимущества метотрексата перед другими базисными препаратами в отношении влияния на прогрессирование эрозивного процесса, выявляемое при рентгенологическом исследовании. Однако есть результаты, охватывающие несколько контролируемых исследований, что длительный прием метотрексата (до 90 мес.) позволяет замедлять темпы рентгенологического прогрессирования у больных РА на фоне развития клинической ремиссии.

Развитие резистентности к метотрексату представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. О возможности формирования резистентности к низким дозам метотрексата могут свидетельствовать данные клинических исследований о возможности обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз метотрексата и о необходимости постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к метотрексату может быть связана с нарушением транспорта метотрексата в клетку, ослаблением полиглютаминирования, нарушением связывания препарата с дегидрофолатредуктазой, или усилением разрушения полиглютаминированных метаболитов метотрексата.