Препараты золота

Препараты золота для лечения РА были впервые применены J. Forestier в 1929 г. Они вызывают клиническое улучшение приблизительно у 70-80% больных. Не уступают по эффективности метотрексату, и даже превосходят его по частоте ремиссии (от 15% до 35%). Однако они более токсичны, чем большинство других БПВП. Поэтому в настоящее время считаются препаратами «второго ряда»: рекомендуется использовать только при неэффективности и противопоказаниях для назначения метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина.

Механизм лечебного действия ауротерапии до сих пор окончательно не выяснен, несмотря на большое количество соответствующих исследований. Есть основания считать, что в процессе взаимодействия антиген-представляющих клеток (прежде всего макрофагов) и лимфоцитов соединения золота оказывают угнетающее влияние преимущественно на макрофаги, тормозя тем самым развитие последующих иммунных реакций. Одной из наиболее интересных концепций последних лет является представление о взаимодействии солей золота с антигенами гистосов-местимости 2 класса (прежде всего HLA-DR) на поверхности макрофагов. Эти антигены считаются ключевыми в развитии иммунных и аутоиммунных реакций. В соответствии с рассмотренной выше наиболее признанной современной гипотезой развития РА именно молекулы DR вступают в связь с иммунологически активными пептидами антигена, предварительно обработанного макрофагами, и затем «представляют» данные пептиды Т-лимфоцитам, обеспечивая тем самым начало и прогрессирование иммунного (в том числе аутоиммунного) процесса. Возможно, что при взаимодействии препаратов золота и молекул DR пространственная конфигурация последних меняется таким образом, что они не могут вступить в необходимую связь с антигенными пептидами и тем самым не могут представить их рецепторам Т-лимфоцитов. В результате развитие аутоиммунной реакции в целом тормозится. С другой стороны, в результате связывания препаратов золота с молекулами DR создаются условия для того, чтобы DR могли представить Т-лимфоцитам в качестве антигенов сами препараты золота с развитием на них аллергических реакций, которые, как хорошо известно, действительно весьма часты при ауротерапии.

Среди многочисленных лекарственных препаратов золота наибольшей известностью пользуются ауротиомалат натрия, т. е. натриевая соль ауротиояблочной кислоты (миокризин, тауредон) и единственный препарат золота для приема внутрь - ауранофин (триэтилфосфин золота). Тауредон выпускается в виде раствора для внутримышечных инъекций в ампулах по 10, 20 и 50 мг, ауранофин - в таблетках по 3 мг.

Лечение тауредоном начинают с пробных внутримышечных введений для оценки индивидуальной переносимости (10 мг в 1-ю неделю, во 2-ю - 20 мг, в 3-ю – 50 мг). После чего переходят на одно еженедельное введение полной дозы (50 мг) тауредона. При отсутствии побочных действий и развитии выраженного улучшения терапию препаратами золота следует проводить неопределенно долго. Первые признаки улучшения (уменьшение артралгий, припухлости суставов, утренней скованности, общей слабости и лабораторных признаков воспалительной активности), как правило, наблюдаются не ранее, чем через 3-4 месяца непрерывного лечения. Поэтому врач и больной должны быть ориентированы на весьма медленное развитие эффекта. Доза 50 мг вводится 1 раз в неделю в течение 8-12 месяцев до полной клинико-лабораторной ремиссии, после чего вдвое уменьшают дозу или удлиняют интервалы между инъекциями. При хорошей эффективности и переносимости лечение продолжают годами (3-5 лет) 1 раз в месяц.

Ауранофин в отличие от инъекционных препаратов назначается ежедневно, обычно по 6 мг в день. В зависимости от лечебного эффекта и переносимости суточная доза может колебаться от 3 до 9 мг. Начало лечебного действия, как и при парентеральном назначении препаратов золота, становится заметным обычно на третьем месяце непрерывной терапии. Терапевтический эффект ауранофина в среднем заметно ниже, чем тауредона. Поэтому при проведении ауротерапии в случае доступности обоих препаратов ауранофин целесообразно назначать при относительно мягких вариантах РА, а тауредон - при более серьезных. При отсутствии клинического улучшения от назначения ауранофина можно рассчитывать на достижение положительного эффекта в результате последующего применения тауредона. Полное отсутствие лечебного эффекта ауротерапии в течение 4-5 месяцев свидетельствует о нецелесообразности ее дальнейшего проведения.

Более редкое применение препаратов золота в последние годы, обусловлено развитием побочных эффектов, которые в среднем наблюдаются у трети больных (с колебаниями 5-80%). Прерывать лечение из-за токсических эффектов вынуждены около 30% больных. Наиболее частые побочные действия при приеме препаратов золота следующие: дерматит и стоматит (60-80%), эозинофилия, протеинурия. Реже возникают: нефротический синдром, крапивница, фотосенсебилизация, кожный зуд, тромбоцитопения (1-3%), нейтропения, панцитопения, энтероколит, токсический гепатит. Побочные эффекты могут развиться в любой период терапии препаратами золота и даже после прекращения лечения, поэтому необходим тщательный мониторинг общего анализа крови с тромбоцитами, билирубина, АСТ, АЛТ, мочевины, креатинина крови, общего анализа мочи перед каждой инъекцией.

Противопоказаниями к назначению препаратов золота считают: тяжелое течение болезни с висцеритами (нефрит, кардит, серозиты), синдром Фелти, васкулиты, а также сопутствующие заболевания печени, почек, анемия, дерматиты. Препараты золота противопоказаны при беременности и лактации. При назначении препаратов золота пожилым людям нужно учитывать, что эффективность лечения у них столь же высока, как у молодых, но побочные явления встречаются несколько чаще.

Циклоспорин А

Циклоспорин А пополнил арсенал базисных средств и заметно расширил возможности врача при лечении РА. По сравнению с классическими базисными препаратами циклоспорин А обладает принципиально иным механизмом действия и может привести к заметному улучшению течения заболевания у больных, резистентных к традиционному лечению. Важной особенностью циклоспорина А является сочетание иммунодепрессивного действия и отсутствие общего цитостатического эффекта. Основное значение в лечебном действии препарата принадлежит, по-видимому, торможению синтеза и секреции ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и интерферона-гамма Т-лимфоцитами. Торможение В-клеток при назначении циклоспорина А происходит вторично, за счет ингибирования Т-клеточного звена. В больших дозах препарат оказывает прямое тормозящее влияние на функцию В-клеток, макрофагов, тучных клеток, приводя к угнетению синтеза и секреции ИЛ-1 и ФНО.

Показанием к назначению циклоспорина А при РА является непереносимость или неэффективность других базисных препаратов.

Для лечения РА циклоспорин А применяется только внутрь. Начальная суточная доза 2,5 мг/кг обычно делится на 2 приема – утром и вечером. Отчетливые положительные результаты его назначения следует ожидать через 3-4 месяца непрерывной терапии. Если улучшение достигнуто, но его выраженность недостаточна, возможно увеличение дозы до 3-3,5 мг/кг/сутки на следующие 2-2,5 месяца. При отсутствии удовлетворительного результата к концу 6 месяца продолжать терапию циклоспоином А не целесообразно.

Переносимость циклоспорина А в дозах 2,5-3 мг/кг/сутки вполне удовлетворительная. Среди побочных действий наиболее часто встречаются: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен с их повышенной кровоточивостью, головная боль, гиперестезии, парестезии, повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, калия. Самыми серьезными из них являются нарушения функции почек и гипертония. Во многих случаях артериальная гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз бета-блокаторов, нифедипина или других гипотензивных средств. Нарушение функции почек в большинстве случаев обратимы и проходят после отмены препарата, но у единичных больных наблюдаются стойкие морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз. В процессе лечения циклоспорином А следует регулярно следить за уровнем АД, мочевины и креатинина (сначала каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем ежемесячно), назначать общий анализ крови, АСТ, АЛТ (1 раз в месяц до достижения стабильной дозы, затем 1 раз в 3 месяца), липидный профиль (1 раз в 6 месяцев). Противопоказаниями к назначению циклоспорина являются: тяжелая плохо контролируемая артериальная гипертония, нарушение функции почек или печени, злокачественные новообразования (в том числе в прошлом), иммунодефициты, инфекционные заболевания, беременность, лактация.