- •Оглавление
- •Список условных сокращений
- •Введение
- •Методические указания
- •Этиология и патогенез ревматоидного артрита
- •Плазматические клетки
- •Патоморфология ревматоидного артрита
- •Клинические проявления ревматоидного артрита
- •Экстраартикулярные проявления ревматоидного артрита
- •Ревматоидный артрит с экстраартикулярными проявлениями встречается главным образом у серопозитивных больных, и протекает с высокой степенью активности.
- •Конституциональные симптомы
- •Конституциональные симптомы в виде генерализованной слабости, недомогания, похудания и субфебрильной лихорадки часто сопутствуют суставному синдрому при активном ра.
- •Прогноз
- •КлиническИе Варианты ревматоидного артрита
- •Синдром Фелти
- •Синдром Стилла взрослых
- •Критерии диагноза Синдрома Стилла у взрослых (a.J.Reginato, 1987 г.)
- •Серонегативный ревматоидный артрит
- •Рекомендуемые клинические исследования при ревматоидном артрите
- •Лабораторные показатели при ревмтоидном артрите
- •Рентгенологическая картина поражения суставов при ревматоидном артрите
- •Диагностика раннего ревматоидного артрита
- •Иммунологические методы исследования раннего ра
- •Критерии диагностики ревматоидного артрита
- •Критерии диагноза ра (acr 1987)
- •Дифференциальный диагноз
- •Отличительные черты полиартрита при ра и скв (Иванова м.М., Гусева н.Г., Несговорова л.И., 1983)
- •Классификация ревматоидного артрита
- •Рабочая классификация ра (внор, 1990)
- •Рабочая классификация ра (проект 2002 г)
- •Критерии для определения степени активности ра
- •Оценка функциональной активности больного ра
- •Методика расчета индекса тяжести ра (Каратеев д.Е. И Иванова м.М.)
- •Методика расчета индекса тяжести ра по Wilke
- •Лечение ревматоидного артрита
- •Классификация средств для лечения ра (Edmonds j.P. Et al., 1993)
- •Противовоспалительная терапия
- •Мониторинг токсических эффектов нпвп
- •Тактика применения нпвп при наличии риска гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений
- •Применение глюкокортикостероидов в терапии ревматоидного артрита
- •Побочные действия гк
- •Показания для использования низких доз гк при ра
- •Дозы гк, используемые для введения в разные суставы
- •Болезнь - модифицирующие препараты
- •Метотрексат
- •Сульфасалазин
- •Лефлуномид
- •Хинолиновые препараты
- •Препараты золота
- •Проспидин
- •Биологические агенты
- •Циклофосфамид
- •Азатиоприн
- •Комбинированная базисная терапия
- •Эффективность комбинированной терапии при ра
- •Рекомендации по выбору терапии ра в зависимости от активности болезни
- •Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита
- •Контрольные тесты
- •Тестовые вопросы
- •Ситуационные задачи
- •Заключение
- •Список литературы
Биологические агенты
Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия является внедрение в клиническую практику группы препаратов, объединяющихся общим термином - биологические» агенты («biologies»). В отличие от традиционных БПВП, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное (и мощное) ингибирующее действие на синтез «провоспалительных» медиаторов воспаления (ФНО- и ИЛ-1).
При лечении РА используют 3 группы антицитокиновых препаратов: химерные моноклональные антитела к ФНО- - мАТ (инфлексимаб) или полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО-; рекомбинантный растворимый ФНО- рецептор, соединенный с Fc фрагментом Ig G (Etanercept); рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ-1 (Anakinra).
Применение биологических ингибиторов ФНО- и ИЛ-1 позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными "базисными" препаратами.
Самый обширный клинический опыт накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд), представляющего собой химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО- - одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека.
Показаниями для применения инфликсимаба при РА являются:
сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение метотрексатом (до 20-25 мг/нед.), в течение 3 мес. или в более низкой дозе при плохой переносимости препарата;
сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение другими БПВП при невозможности назначения метотрексата (из-за токсичности).
при наличии противопоказаний к назначению базисных препаратов инфликсимаб можно использовать в качестве "первого" базисного препарата.
Противопоказаниями к терапии инфликсимабом являются: гиперчувствительность к мышиному белку, застойная сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная, грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.), латентный туберкулез, злокачественные новообразования, беременность и лактация, отсутствие лечения одним или более базисными препаратами (включая метотрексат) в полной терапевтической дозе.
Инфликсимаб применяется в виде в/в введений в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии - 2 часа. Через 2 и 6 нед. после первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, а затем введения повторяются каждые 8 недель. Побочные эффекты на фоне применения инфликсимаба наблюдаются у 57% пациентов. Наиболее часто поражаются органы дыхания (инфекции верхних и нижних дыхательных путей, диспноэ), а также кожа и ее придатки (сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость, сухость кожи, грибковый дерматит, нарушение пигментации, алопеция). Чаще всего причинами отмены лечения бывают одышка, крапивница, головная боль, а также интеркуррентные инфекции.
Наиболее тяжелое осложнение терапии инфликсимабом – диссеминация туберкулезной инфекции. Поэтому перед назначением лечения необходим предварительный скрининг пациентов в отношении выявления туберкулезной инфекции (реакция Манту 2-х кратно с недельным интервалом и рентгенологическое исследование легких).
Другой аспект этой проблемы связан с безопасным применением инфликсимаба у пациентов РА с сердечной недостаточностью. По данным контролируемых исследований, лечение инфликсимабом (особенно в высоких дозах) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может приводить к декомпенсации. Вместе с тем по современным стандартам применение инфликсимаба у пациентов с РА с признаками сердечной недостаточности должно проводиться с особой осторожностью:
Пациентам с компенсированной сердечной недостаточностью (NYHA класс 1 и II) следует провести ЭхоКГ. Пациенты с нормальной фракцией выброса (>50%) могут получать терапию инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений.
У пациентов с развившейся сердечной недостаточностью терапию следует прервать.
Не использовать высокие дозы инфликсимаба.
Д - пеницилламин
Пеницилламин (бета, бета-диметилцистеин) как химическое вещество был открыт в 1943 г. в качестве одного из продуктов гидролиза пенициллина. В настоящее время производится почти исключительно синтетически. Он существует в виде двух оптически активных изомеров, из которых левовращающий оказался более токсичным. Поэтому в клинической практике используется только правовращающий изомер - Д-пеницилламин. Механизмы его терапевтического эффекта при РА активно изучались, но достоверно не выяснены. В то же время установленные в экспериментальных условиях биологические свойства препарата весьма многообразны: торможение синтеза коллагена, повышение диссоциации крупномолекулярных белковых комплексов, угнетение ряда ферментов (в том числе протеолитических в синовиальной жидкости), участие в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. Препарат связывает ионы многих металлов, особенно меди, ртути, свинца и никеля. Он реагирует с цистеином в определенных участках ДНК, препятствуя тем самым последующему синтезу специфичных для данной клетки белков. Существует ли реальная связь между этими эффектами и лечебным действием при РА, остается неизвестным.
Непосредственным противовоспалительным действием препарат не обладает. Экспериментальные данные о влиянии Д-пеницилламина на иммунную систему противоречивы. Существуют указания как на его иммуностимулирующее действие (с чем хорошо согласуются случаи развития аутоиммунных синдромов при его применении в клинике), так и на умеренное иммунодепрессивное влияние. Не исключено, что в основе этого кажущегося противоречия лежит неодинаковая чувствительность различных популяций иммунокомпетентных клеток данного пациента к Д-пеницилламину.
Препарат выпускается в виде таблеток или капсул по 150, 250 и 300 мг и назначается только внутрь в один или несколько приемов. Первые сообщения о применении Д-пеницилламина у больных РА были чрезвычайно оптимистичны. Указывалось на высокий терапевтический эффект у взрослых и детей, препарат по результатам лечения считался сопоставимым с соединениями золота и азатиоприном. Однако, в последние годы по мере накопления большего клинического опыта стало ясно, что базисный лечебный эффект Д-пеницилламина при РА весьма скромный, и его использование в терапии данного заболевания очень сократилось. Возможно, что прежние оптимистические оценки этого препарата объяснялись тем, что он назначался главным образом нетяжелым больным в качестве первого базисного средства.
Начальная суточная доза при РА составляет, как правило, 250-300 мг. Чтобы обеспечить полное всасывание, препарат следует принимать или за 1-2 часа до еды, или через 2-3 часа после еды. При отсутствии лечебного эффекта через 2-3 месяца доза постепенно повышается (на 125-150 мг в месяц) до максимальной суточной - 600 мг. Если в период приема определенной дозы достигнуто клиническое улучшение, то в дальнейшем повышать ее не следует. В случае успешной терапии улучшение обычно наступает через полтора-три месяца, реже - в более ранние сроки. Больным с явным лечебным эффектом и хорошей переносимостью Д-пеницилламин следует назначать длительно, а при развитии устойчивой клинической ремиссии попытаться уменьшить дозу. Отсутствие эффекта в течение 4-5 месяцев побуждает отменить препарат.
По частоте развития клинического улучшения (и тем более ремиссии), его выраженности и длительности Д-пеницилламин заметно уступает препаратам золота и метотрексату. Кроме того, при его назначении часто встречается вторичная неэффективность: развившееся в первый период улучшение в последующем сменяется стойким обострением РА, несмотря на продолжающееся лечение.
Побочные реакции при назначении Д-пеницилламина встречаются у 30-40% пациентов и часто бывают серьезными. К ним относятся аллергические зудящие кожные сыпи, воспаление слизистых оболочек, тошнота, рвота, извращение вкусовых ощущений, признаки гиповитаминоза В6, холестатическая желтуха, симптомы поражения почек (прежде всего протеинурия, реже микрогематурия, у отдельных больных явный нефротический синдром), выраженные гемоцитопении (до развития агранулоцитоза и аплазии костного мозга), очень редко - нейропатия, алопеция и доброкачественное увеличение молочных желез с галактореей. Имеются единичные наблюдения тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих РА, системную красную волчанку, миастению, синдром Гудпасчера.
В процессе лечения Д-пеницилламином следует делать общие анализы крови и мочи, билирубин, АСТ, АЛТ, мочевину, креатинин через каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев, а затем - ежемесячно.
Реальное значение этого препарата в терапии РА следует признать весьма скромным и в дальнейшем оно будет, по-видимому, еще более уменьшаться.