Журнал регистрации отдельных стадий изготовления инъекционных растворов1

Исходные лекарствен-ные средства

Готовый продукт

Фасовка

Условия стери­лизации

Подписи

Количество флаконов готовой продукции, поступившей

Подпись допустившего лекарственную форму к отпуску^3

Дата

№ п/п, он же № серии или № рецепта

Наименование

Количество

Наименование

Количество

Подпись приготовившего

Объем

Количество бутылок (фл.)

Подпись расфасовавшего

Температура

Время

Термотест

Проводившего стерилизацию

Проверившего на отсутст­вие механических вклю­чений

№ анализов до и после стерилизации^2

для отпуска

_L

2

3

4

6

2_

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

¹ Разрешается регистрация в течение дня на отдельном листе по данной форме с последующей брошюровкой.

² Номер анализа до и после стерилизации указывается через дробь.

³ Для этого выделяется ответственное лицо (зав. отделом, зам. зав. отделом, провизор-аналитик или провизор-технолог).

Регистрация приготовления инъекционных растворов производится по мере их приготовления.

Растворы для инъекций считаются неудовлетворительно приго­товленными при несоответствии их физико-химическим показате­лям, при содержании в них видимых механических включений, не­стерильности и пирогенности, нарушении фиксированности укупор­ки, недостаточном заполнении объема флаконов.

Растворы, соответствующие всем предъявляемым требованиям, являются годными и подлежат оформлению к отпуску.

Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъекций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой сине­го цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер апте­ки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предуп­редительными этикетками об условиях хранения («Хранить в про­хладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических услови­ях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «При­готовлено асептически».

Лекарственные формы для лечебно-профилактических учрежде­ний оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата при­готовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указыва­ется на латинском языке).

Стабилизация растворов для инъекций

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов явля­ется важной технологической задачей, так как около 90 % лекар­ственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы ле­карственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества раз­личного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиа-зина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.

В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катали­заторов, агрегатного состояния.

В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета рас­творов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в рас­творах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окис­ления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иног­да бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвер­гаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что со­провождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.

Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кис­лота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием не­активной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В₁ под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.

Тидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.

Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соеди­нения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализато­ров, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщепле­нии веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных основа­ний. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидро­бромида и других веществ.

Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды споры­ньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, на­пример, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовраща-ющая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.

Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функцио­нальной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от опти­ческой активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.

Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарствен­ных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а так­же оказывать вредное влияние на организм.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъек­ций используют стабилизацию физическими, химическими и комп­лексными методами.

Стабилизация физическими методами:

• кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

• насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными га­зами;

• перекристаллизация исходных веществ;

• обработка растворов адсорбентами.

В условиях аптек наиболее распространен м е т о д к и п я ч е н и я в о д ы с п о с л е д у ю щ и м б ы с т р ы м е е о х л а ж д е н и е м . При этом содержа­ние свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существен­но снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в раство­рах, обеспечивая их устойчивость.

Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъ­екций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.

Метод насыщения воды для инъекций углерода диок­сидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по срав­нению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложи­ли установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки.

Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводо­родной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33,4 г натрия гидрокарбоната.

Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вво­дят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реак­ция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавли­вают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (мети­ловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соеди­няющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4,0.

М е т о д п е р е к р и с т а л л и з а ц и и и с х о д н ы х в е щ е с т в приме­няется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно исполь­зовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требова­нию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.

Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим об­разом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а пос­ле анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.

Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсор­бентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипо-протеидов и липополисахаридов.

Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других раство­ров нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влаж­ного гранулирования с помощью крахмального клейстера.

Стабилизация химическими методами осуществляется добавлени­ем в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидан-тов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения pH среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.

> Стабилизаторы — вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъ­екций.

Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к примене­нию в медицинской практике; выполнять функциональное назначе­ние — обеспечивать стойкость лекарственного средства.

Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе.

Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:

• Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.

• Антиокислители (антиоксиданты) — вещества, препят­ствующие окислению.

В каждом отдельном случае добавка стабилизаторов обосновывает­ся результатами экспериментов по химической кинетике разложения лекарственных веществ и биологических испытаний на безвредность раствора. Количество добавляемого стабилизатора указывается в НТД, а также действующих приказах МЗ и инструкциях.

Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению рас­творимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно-восстановительных процессов.

Растворимость лекарственных веществ улучшается добавлением в раствор гидротропных сорастворителей, комплексообразователей

(цитраты и др.), или собственно солюбилизаторов (маннит, сорбит, карбоновые кислоты и др.). Например, раствор оксипрогестерона капроната 12,5 % в масле приготовляется добавлением к маслу пер­сиковому 30 % (объемных) бензилбензоата; раствор прогестерона 2,5 % в масле — добавлением 20 % (объемных) бензилбензоата. Рас­твор левомицетина 2 %-ный получают, используя в качестве рас­творителя раствор гексаметилентетрамина 40 %-ный (раствор гото­вится асептически после предварительной стерилизации левомицетина).

Инфузионные растворы ципрофлоксацина (фирма «Bayer») и кон­центрат для инфузий «Алексан» (фирма «Heinrich Mack») получа­ют, используя в качестве солюбилизатора молочную кислоту.

Определенное значение рН среды создается буферными раствора­ми, кислотами и щелочами.

При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъек­ций лекарственные вещества ориентировочно можно разделить на три группы (по классификации, предложенной А. С. Прозоровским и Н. А. Кудаковой):

1. Растворы солей, образованные слабыми основаниями и силь­ными кислотами.

2. Растворы солей, образованные сильными основаниями и сла­быми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ (стабилизируются анти-оксидантами).

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми осно­ваниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина суль­фат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы та­ких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически пол­ностью.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А^- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кисло­ты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связы­ваются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

ВА + НОН ВОН + Н+ + А^-

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть из­бытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равно­весия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдви­гает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.

Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равнове­сия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для ста­билизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обыч­ная норма расхода стабилизатора — 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. При приготовлении небольших коли­честв растворов для обеспечения точного дозирования целесообразно готовить 0,01М раствор стабилизатора по прописи: 0,42 мл разбав­ленной (8,3 %) кислоты хлористоводородной на 100 мл раствора. Ра­створ разливают в небольшие флаконы по 10 мл из нейтрального стекла, стерилизуют. По сравнению с 0,1М раствором кислоты хло­ристоводородной этого стабилизатора (0,01М) прибавляют в 10 раз больше. Срок хранения его не более 5 суток.

Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 %-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).

Новокаин — это гидрохлорид Р-диэтиламиноэтилового эфира па-рааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новока­ина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разло­жившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11 %.

В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии ани­лина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется де-карбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение ра­створов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации 2,5 и 10 %-ных растворов новокаина добавляют кислоты хлористоводородной 0,1М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора.

Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии го­товят асептически без тепловой стерилизации с использованием сте­рильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного веще­ства. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горя­чим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 ча­сов, рН этого раствора = 5,0—5,3.

Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5 % поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает терми­ческую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практи­ке, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М рас­твора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором ад­реналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стаби­лизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными осно­ваниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоции­руя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоции­руют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это вле­чет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН^-, в результате чего рН раствора уве­личивается:

ВА + НОН В + + ОН^- + НА.

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, да­ющих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекци­онных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характе­ра — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации пре­паратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до крите­рия, соответствующего минимальному разложению веществ, добав­кой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значе­ние рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.

Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бен-зоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида, а к 30 %-ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.

Раствор натрия тиосульфата, имея среду, близкую к нейтраль­ной, при незначительном понижении рН разлагается, выделяя серу и сернистый ангидрид.

Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких раство­ров эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82 % и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ X с. 276). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения или насыщения азотом.

За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диэтиламинопропиленгли-коля (на 1,0 г теофиллина берут 0,75—1,5 стабилизатора). Высоко-полимеры используют также для стабилизации натриевых солей — производных кислоты барбитуровой, которые, являясь солями силь­ного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидроли-зуются с увеличением рН среды.

Таким образом, изменение рН среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза.

В последнее десятилетие появилось много работ по изучению вли­яния ПАВ на кинетику химических реакций. Доказано, что неионо-генные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ус­коряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьшение скоростей ре­акции обусловлено образованием мицелл-ассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают боль­шой объемной емкостью, то есть имеют пустоты, в которые под вли­янием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относи­тельно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Например, ингибирующий эффект 0,5 % твина-80 связан с внедрением моле­кул дикаина в мицеллы ПАВ. При этом анестезирующая активность дикаина соответствует исходному веществу. Гидрофильная молеку­ла вещества занимает положение между отдельными молекулами мицеллы и присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной час­ти мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают боль­шей устойчивостью, чем лекарственные вещества.

В связи с этим ПАВ используют для подавления гидролиза ряда лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения терапевти­ческого действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов при введении их в состав ле­карственного препарата требует тщательного изучения.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салици-лат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, про­изводные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарствен­ные вещества. Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные веще­ства легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН

и др.

В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ ле­жит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цеп­ных реакций Семенова. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, до­бавлением антиоксидантов. Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на пря­мые и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабили­зируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цисте-ин, метионин и др.

Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида рас­творимого 5 и 10 %-ные (2,0 г на 1 л раствора).

Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицила-та 10 %-ному (1,0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбино­вой 5 %-ному (2,0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей спо­собностью к окислению.

Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, раство­ренный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стаби­лизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые свя­зывают в практически недиссоциируемые соединения катионы метал­лов (Cu²+, Fe³+, Mn²+ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов.

Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обу­словлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реак­ции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от при­сутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Си²+ + RCOO^- Cu+ + RCOO-

Cu²+ + POOH P'

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с об­разованием пероксидного радикала, который далее будет участво­вать в цепной реакции. Частично восстановленный при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первона­чальную форму, после чего процесс повторяется.

Cu+ -^L 9Cu²+

Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма.

Ионы тяжелых металлов часто переходят в растворы из стекла аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарствен­ных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина

и др.

Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2,5 и 5 %-ные, для повы­шения устойчивости которых используется добавка унитиола 0,2 %. Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5 %-ного и кислоты липоевой 0,5 %-ной (в концентрации 0,01 %), растворы циклобутония 0,7 %-ные (в концентрации 0,05 %).

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено ис­пользовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтилен-гликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окис­ление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено так­же за счет устранения сенсибилизирующего действия света, темпе­ратуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (напри­мер, фенотиазина) готовят при красном свете. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стаби­лизаторов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием раз­личного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидан-тами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консер­вантом (антимикробная стабилизация). Например, несколькими ан-тиоксидантами стабилизируются растворы дипразина 2 и 2,5 %-ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0,2 %, натрия сульфита безводного — 0,1 %, натрия метабисульфита — 0,1 %).

Антиоксидантом и регулятором рН среды стабилизируется рас­твор индигокармина 0,4 %-ный. В качестве стабилизатора он содер­жит ронгалит — 0,05 % и натрия цитрат — 0,1 %.

Раствор апоморфина 1 %-ный приготавливается на растворителе, содержащем анальгина 0,5 г, цистеина — 0,2 г, 0,1М кислоты хло­ристоводородной — 40 мл на 1 л раствора.

Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений не­обходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.