Нормирование качества лекарственных средств

Качество лекарственных препаратов находится в прямой зави­симости от качества исходных сырьевых материалов, способа и ус­ловий их приготовления. Поэтому, осуществляя контроль за произ­водством лекарственных препаратов, государство устанавливает единые требования и специальные нормы качества к лекарственным средствам, вспомогательным веществам и материалам.

Таким образом, нормирование качества лекарственных средств — это процесс установления и применения стандартов.

> Стандарт — это нормативный документ, разработан­ный и утвержденный признанным органом, в котором уста­новлены правила, требования, общие характеристики, касаю­щиеся разных видов деятельности или их результатов, для достижения упорядочения в определенной области. Стандарты основываются на обобщенных достижениях науки, тех­ники, практического опыта и направлены на достижение оптималь­ной пользы для общества. В зависимости от того, какая организация по стандартизации (международная, региональная или национальная) принимает стандарты, они соответственно делятся на международные, региональные и национальные. По сфере действия стандарты подраз­деляют на государственные (ГОСТ), отраслевые (ОСТ) и стандарты предприятий (СТП). Например, стандарты, распространяющиеся на лекарственные средства, являются отраслевой нормативно-техничес­кой документацией (НТД) и утверждаются Министерством здраво­охранения. Порядок их разработки регламентируется ОСТ 42У-1—92 «Порядок разработки, согласования и утверждения нормативно-тех­нической документации на лекарственные средства и лекарственное сырье». Стандарты периодически должны пересматриваться с учетом современных достижений науки и техники.

НТД, определяющая требования к качеству лекарственных средств, подразделяется на следующие категории: Государственная фармако­пея, фармакопейная статья, временная фармакопейная статья. С 2001 г. последние две — аналитическая нормативная документация (АНД).

> Фармакопейная статья (ФС) — нормативно-техни­ческий документ, который устанавливает требования к ле­карственному средству, его упаковке, условиям и сроку хра­нения и методам контроля качества лекарственного средства.

Вначале на каждое новое лекарственное средство утверждалась временная фармакопейная статья (ВФС) на определенный срок (чаще на 3 года). Если по истечении этого времени лекарственное средство, нормируемое данной ВФС, оправдывало себя в медицинской прак­тике и его производство становилось стабильным, то на него разра­батывалась постоянно действующая ФС. При ее подготовке в ВФС вносились необходимые уточнения, исправления и дополнения.

Действующие ФС периодически пересматривались. ВФС и ФС всех категорий после их утверждения регистрировались с присвое­нием обозначения, состоящего из индекса 42У-, регистрационного номера и года утверждения или пересмотра статьи (последние две цифры).

Например:

Guttae ophtalmicae «Propomics» ФС 42У-34/42-113—96 Глазные капли «Пропомикс» взамен ВФС 42-2023—90

АНД имеет следующую структуру: состав; описание; растворимость; под­линность; прозрачность и цветность; предел кислотности, щелочности или рН; сухой остаток; содержание спирта и т.д.

Отдельные разделы могут совмещаться или опускаться, а в случае необхо­димости — вводиться другие, специфические для данного объекта. Обязатель­ными являются разделы по упаковке, маркировке, транспортировке и срокам хранения с указанием соответствующих ГОСТов, нормирующих тароупаковоч-ные материалы, укупорочные средства, маркировочные обозначения. Кроме того, по ходу изложения указывается НТД, требованиям которой должны отвечать отдельные компоненты лекарственных форм и все используемые методики ана­лиза. В конце АНД приводятся сведения об основном фармакологическом дей­ствии лекарственного средства.

Создание новых лекарственных препаратов и разработка НТД, нормирую­щей их качество,— единый неразрывный процесс, который осуществляется в определенной последовательности. Порядок создания и внедрения в производ­ство лекарственных средств установлен приказом № 87 от 04.09.96 г. Госком-медбиопрома Украины (с 2000 г.— Государственный департамент по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств и изделий медицинского назначения).

Новые лекарственные вещества и создаваемые из них лекарственные препа­раты разрабатываются в научно-исследовательских институтах, лабораториях и на кафедрах фармацевтических высших учебных заведений.

По завершении экспериментальных исследований, которые должны быть проведены на современном научном уровне, НТД и образцы готовой продукции (совместно с предприятием-производителем) направляются в Фармакологичес­кий комитет МЗ Украины (с 2000 г.— Государственный фармакологический центр лекарственных средств). Центр выдает разрешение на проведение клини­ческого изучения представленных новых лекарственных средств, которое про­водится обычно сразу в нескольких лечебных учреждениях страны.

При получении положительных результатов клинических испытаний Фар­макологический центр рекомендует разрешить применение лекарственного сред­ства и его лекарственной формы в медицинской практике.

После допуска к медицинскому применению оформление и утверждение НТД на лекарственные средства, исходное сырье, прописи лекарственных форм осу­ществляются Фармакопейным комитетом МЗ Украины.

Работа обоих комитетов по допуску и нормированию новых лекарственных средств завершается приказом Министерства здравоохранения Украины о раз­решении к медицинскому применению и промышленному производству, а так­же включением их в «Государственный реестр лекарственных средств».

Фармакопея. В фармацевтической практике огромное значение имеет фармакопея. Pharmacopoea (от гр. pharmacon — лекарство и poei — делаю, готовлю) может быть переведено как «руководство по приготовлению лекарств». Первоначально фармакопеи действитель­но представляли собой сборники лекарственных препаратов с описа­нием способа их приготовления. Современная фармакопея является сборником стандартов лекарственных средств и дает только основ­ные принципы приготовления лекарственных форм.

Ш Государственная фармакопея — это сборник обязательных медико-фармацевтических общегосударствен­ных стандартов и положений, нормирующих качество лекар­ственных средств.

Фармакопея имеет законодательный характер, обязательный для всех медицинских, в том числе и ветеринарных учреждений и пред­приятий страны, приготовляющих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства.

Первая российская фармакопея вышла в 1866 г., II издание — в 1871 г., III — в 1880 г., IV — в 1891 г., V — в 1902 г., VI — в 1910 г.

В фармакопеях этих лет в связи с бурным ростом химической промышлен­ности в значительной степени отражены химические лекарственные средства, что даже привело к недооценке и забвению ряда лекарственных средств расти­тельного происхождения. В них отражены успехи в области аналитической хи­мии, что дало возможность перейти от органолептических испытаний к более совершенным методам анализа.

В 1925 г. была издана «Государственная фармакопея, седьмое издание». По­том были дополнительные тиражи этого издания, выпущенные в 1929, 1934 и 1942 гг.

В 1946 г. было выпущено VIII издание Государственной фармакопеи, а в 1952 г.— дополнительный тираж этого издания, в который внесен ряд исправ­лений и дополнений. В этом же году было издано первое дополнение к Государ­ственной фармакопее VIII издания.

В 1961 г. вышла Государственная фармакопея IX издания (ГФ IX), содер­жащая 781 лекарственное средство. В эту фармакопею были включены новые, эффективно действующие лекарственные средства, приготовленные из отече­ственного сырья, и исключены устаревшие.

В 1968 г. вышло X издание Государственной фармакопеи (ГФ X). Прогресс отечественной науки позволил несколько расширить и улучшить фармакопею нормативными документами.

Новейшие достижения физики, химии, биологии позволили разработать ряд более совершенных методов контроля лекарственных форм. Появилось большое количество новых антибиотиков, синтетических и высокоэффективных лекар­ственных средств растительного происхождения. Разработаны более совершен­ные методы производства лекарственных форм как в аптечных, так и заводских условиях. Все это нашло отражение в ГФ X.

Все перечисленные фармакопеи издавались в виде одного тома, включавше­го частные и общие фармакопейные статьи на лекарственные вещества и лекар­ственные формы, а также на лекарственное растительное сырье и общие статьи с изложением физических, физико-химических и биологических методов ана­лиза лекарственных средств. Содержали сведения о реактивах и индикаторах. В приложениях был приведен ряд справочных таблиц.

После выпуска ГФ X была изменена система разработки и утвер­ждения фармакопейных статей на лекарственные средства. В связи с этим возникла необходимость выпуска Государственной фармако­пеи XI издания (ГФ XI) на новой основе.

В отличие от предыдущих изданий ГФ XI предусматривалось из­давать в нескольких частях, состоящих из отдельных томов, имею­щих последовательный порядковый номер. Однако, в сложившихся исторических условиях (распад СССР) было опубликовано только два тома.

В выпуск 1 ГФ XI «Общие методы анализа» (издан в 1987 г.) впервые были введены 9 статей на современные методы анализа, такие, как «Газовая хроматография», «Методы фазовой растворимо­сти», «Электрофорез», «Люминесцентная хроматография» и др.

Из представленных физико-химических методов анализа для тех­нологии наибольшее значение имеет статья «Растворимость», кото­рая несколько отличается от типовой ГФ Х: труднорастворимые ве­щества определяются как умеренно растворимые, уточнена методика растворимости.

В раздел «Методы анализа лекарственного растительного сырья» включены 7 общих статей, определяющих основные диагностичес­кие признаки для морфологических групп сырья. Впервые включен раздел «Отбор проб фасованной продукции».

Выпуск 2 ГФ XI (издан в 1989 г.) включает «Общие методы ана­лиза, биологические методы контроля», «Методы контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов» и «Лекарственное растительное сырье».

В первый раздел включены в основном общие статьи на лекар­ственные формы, из которых впервые представлены «Суспензии», «Аэрозоли», «Испытание на микробиологическую чистоту». Осталь­ные статьи дополнены и переработаны с учетом современных дости­жений. Например, в статью «Стерилизация» впервые введены мето­ды стерилизации фильтрованием через мембранные и глубинные фильтры, а также радиационный; в статью «Инъекции» введено определение инфузий, испытание на токсичность и пирогенность; в статью «Мази» введен микроскопический метод определения дис­персности твердой фазы в суспензионных мазях; в статью «Суппози­тории» введен показатель «растворение» для суппозиториев, приго­товленных на гидрофильных основах.

Особый интерес и большое значение для технологии имеют об­щие статьи на лекарственные формы, способы их приготовления, требования к ним и показатели оценки качества. В них также при­ведены вспомогательные вещества, которые может использовать фар­мацевт в случае отсутствия указаний их в рецепте (растворители, основы для мазей и суппозиториев и т. п., стабилизаторы для инъ­екционных растворов, эмульгаторы для эмульсий и т. д.) нередко с указанием их количества. Даны рекомендации по введению лекар­ственных веществ в лекарственную форму, степень дисперсности, последовательность технологических операций и т. д. Особое внима­ние обращено на требования, предъявляемые к лекарственной фор­ме: точность дозирования, допустимые отклонения в массе или объе­ме, прозрачность для растворов, стерильность для инъекционных растворов и т. п., что очень важно для технологического процесса и оценки качества лекарственных форм.

В некоторых случаях, когда не удается нормировать качество ле­карственной формы, в фармакопее стандартизирован процесс ее при­готовления. Например, в статье «Настои и отвары», качество кото­рых в условиях аптеки трудно оценить, приведены конкретные указания по их технологии: установлены условия экстрагирования лекарственного сырья, стандартность и дисперсность его и т. д.

В разделе «Биологические методы контроля и качества лекар­ственных средств» среди других статей особое значение имеют испы­тание на пирогенность и методы микробиологического контроля лекарственных средств, испытание на стерильность и микробную чистоту.

В последнем разделе второго выпуска ГФ XI представлено 84 статьи на лекарственное растительное сырье.

В 2001 г. издана Государственная фармакопея Украины (ГФУ). Согласно Постановлению № 244 Кабинета Министров от 19.03.97 г. Украина взяла курс на вхождение в Европейское содружество. В связи с этим ГФУ гармонизована с Европейской фармакопеей и вместе с тем отражает уровень развития отечественной фармацевтической про­мышленности, ее традиции и национальные особенности.

Общие и частные статьи ГФУ состоят из двух частей: «европей­ской» (которая является дословным переводом соответствующей ста­тьи Европейской фармакопеи) и национальной, которая не противо­речит «европейской» и дополняет ее национальными особенностями.

В сравнении с ГФ XI содержание ГФУ более систематизировано и делится на такие разделы: «Общие замечания», «Методы анализа», «Материалы для контейнеров и контейнеры» (данный раздел находится в стадии разработки), «Реактивы», «Общие тексты», «Субстанции и лекарственные формы» (общие статьи), «Монографии» (на субстан­ции). В методы анализа включены фармако-технологические испыта­ния, которые в ГФ XI обычно включались в общие статьи на лекар­ственные формы. Следует отметить включение в раздел «Методы анализа» новой общей статьи «Валидация аналитических методик и испытаний». Характерной особенностью ГФУ является также появ­ление нового раздела «Общие тексты», куда включены общие статьи, имеющие в значительной степени информационный характер.

В подготовке проекта ГФУ принимали участие специалисты всех известных фармацевтических центров Украины (Фармакопейный ко­митет, ГНЦЛС, НФАУ и др.). ГФУ является первой фармакопеей Ук­раины.

В настоящее время почти во всех странах мира имеются государственные фармакопеи. Они издаются правительственными органами и отражают дости­жения фармацевтической науки данной страны. Так, изданы фармакопеи Германии, Скандинавских стран и др. Ведущими являются фармакопеи Велико­британии (1980), США (1985), Японии (1982).

В 1951 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) Организации Объе­диненных Наций был выпущен том I Международной фармакопеи (на англий­ском языке), затем последовал том II и дополнение — 1959 г. Они были опубли­кованы на английском, французском и испанском языках. В 1967 г. вышло в свет второе издание Международной фармакопеи, которая представляет собой сборник спецификаций, не имеющих законодательного характера. Они предла­гаются как справочные материалы с тем, чтобы на такой же основе в любой стране могли быть разработаны национальные спецификации. Статьи приложе­ния второго издания были подготовлены путем сотрудничества с членами экс-пертно-консультационного совета ВОЗ по Международной фармакопее, а также с большим числом специалистов из различных стран.

В 1969 г. второе издание Международной фармакопеи впервые было издано на русском языке. В 1979 г. был опубликован том I Международной фармако­пеи третьего издания (МФ III), а в 1981 г. — том II, который в 1983 г. был выпущен на русском языке. Основная цель МФ сводится к тому, чтобы фарма­копейные лекарственные средства и приготавливаемые из них лекарственные формы были одинакового качества во всех странах, принявших Международ­ную фармакопею к руководству.

Мануалы (от лат. manualis — ручной, то есть пособие) представ­ляют собой сборники прописей лекарственных форм, не включен­ных в действующую фармакопею. Довольно часто в них приводит­ся краткая технология описываемых лекарственных препаратов.

Мануалы имеют характер официальных, полуофициальных и не­официальных изданий, поскольку они могут издаваться и обществен­ными (профессиональными) организациями, и отдельными учеными.

Первый советский «Фармацевтический мануал» был издан в 1949 г. В нем содержатся самые распространенные сложные лекарственные средства, извест­ные под определенными условными названиями, часто связанные с фамилиями врачей, которые впервые предложили эти прописи. Например, к ним относятся прописи микстуры Бехтерева, капли Зеленина и многие другие. Всего 405 про­писей, которые выражены в рациональных лекарственных формах и в своем составе содержат доступные ингредиенты, преимущественно отечественного про­исхождения.

Вторую часть мануала составляет список из 70 прописей, компоненты кото­рых между собой были несовместимы в физическом или химическом отноше­нии, а также прописи, в приготовлении которых имелись некоторые особеннос­ти («затруднительные» рецепты).

Аналогичные мануалы имеются в других странах, в частности «Pharmaceutical Formulas», изданный в 1944 г. в Англии, в одном его томе более 10 000 пропи­сей.

К числу современных неофициальных изданий относится издан­ный в 1999 г. под редакцией академика А. И. Тихонова «Справоч­ник экстемпоральной рецептуры. Аллопатия и гомеопатия». В нем впервые обобщены и систематизированы свыше 2000 прописей эк-стемпоральной рецептуры лекарственных средств в соответствии с заболеваниями. Справочник включает также прописи гомеопатичес­ких препаратов. В 2000 г. вышло второе издание этого справочника «Экстемпоральная рецептура (технология, применение)». Выпуск 1 «Жидкие лекарственные формы» включает 123 прописи с описани­ем их технологии. Прописи систематизированы по лекарственным формам и дисперсологической классификации.

Среди зарубежных изданий можно отметить Formulaire de Magist-rale du Syndicat (FMS, 1992 г.) — сборник рецептов лекарственных средств, составленный комиссией французских фармацевтов, кото­рая обеспечивает его издание и распространение. Интересна струк­тура данного сборника: прописи лекарств классифицированы на раз­делы по лекарственным формам, а в каждом разделе прописи лекарственных форм классифицированы по заболеваниям. Сборник включает памятку врачам о правилах выписывания рецептов с обя­зательным указанием названия сборника.

«Formules Magistrales» (APIC, 1994 г.) — издан ассоциацией не­зависимых фармацевтов из Шарлеруа-Виль. Сборник содержит про­писи наиболее распространенных лекарств, приготовляемых по ре­цепту, с указанием их стоимости. Авторы обращают внимание врачей, прописывающих лекарства, на дозы, которые могут быть изменены в каждом конкретном случае. Справочник включает све­дения о новых правилах отпуска лекарственных средств.

Издание официальных и неофициальных сборников магистраль­ных (экстемпоральных) прописей дает очень много как фармацевту, так и врачам. В таких источниках можно найти немало удачных ком­бинаций лекарственных средств, наиболее рациональные технологии лекарственных форм, и самое главное — они дают возможность вра­чам сохранить индивидуальный подход к лечению больного.