Технологические стадии приготовления жидких лекарственных форм

Все жидкие лекарственные формы готовят массо-объемным мето­дом (приказ МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.), который обеспечи­вает необходимую массу лекарственного вещества в заданном объе­ме раствора. По массе обычно готовят растворы, в которых в качестве растворителя используются жидкости с большой плотностью, вяз­кие, летучие, а также эмульсии и некоторые лекарственные формы по авторским прописям. По объему готовят растворы спирта этило­вого различной крепости, растворы стандартных фармакопейных жидкостей. При массо-объемном способе растворяемое вещество бе­рут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора.

Если растворитель в рецепте не указан, то готовят водные раство­ры. Под словом «вода», если нет особых указаний, подразумевают воду очищенную.

Процесс приготовления жидких лекарственных форм состоит из следующих стадий: подготовительные работы (подбор соответству­ющей посуды и пробок к ней); отвешивание и отмеривание лекар­ственных средств и растворителей; смешивание или растворение, экстрагирование, диспергирование или эмульгирование составных компонентов лекарственного препарата; процеживание или фильт­рование; оценка качества и оформление лекарственного препарата к отпуску.

В зависимости от назначения лекарственной формы, растворимо­сти лекарственных веществ и вида растворителя применяют те или иные технологические стадии.

Подбор посуды (флаконов) и пробок. Флакон и пробку подбира­ют заранее с учетом объема приготовляемых жидких лекарствен­ных форм и свойств их компонентов.

Флакон должен быть чистым и высушенным. Крышка должна навинчиваться на горловину свободно до упора и не проворачивать­ся. Если жидкие лекарственные препараты содержат светочувстви­тельные вещества, то их помещают во флакон из оранжевого стекла.

Отвешивание и отмеривание. При отвешивании и отмеривании лекарственных веществ руководствуются основными правилами, из­ложенными в главе 9.

Смешивание, растворение, экстрагирование, диспергирование, эмульгирование. Все эти технологические процессы для жидких ле­карственных форм служат основанием образования дисперсной сис­темы. Наличие или отсутствие дисперсной фазы при этих процессах зависит от растворимости лекарственных средств в воде или других растворителях.

При приготовлении жидких лекарственных форм путем раство­рения сухих лекарственных веществ следует руководствоваться такими правилами:

У первым всегда отмеривают в подставку (банку с широким гор­лом) рассчитанное количество воды очищенной, в которой растворяют сухие лекарственные вещества: сначала ядовитые и сильнодействующие, потом — общего списка с учетом их растворимости и других физико-химических свойств. Такая последовательность приготовления растворов необходима для предотвращения или устранения процессов взаимодействия лекарственных веществ, которые быстрее всего происходят в растворах с высокой концентрацией;

У крупнокристаллические лекарственные вещества (меди суль­фат, квасцы, калия перманганат и др.) для ускорения процес­са растворения сначала измельчают в ступке с небольшим ко­личеством растворителя;

У термостойкие вещества, которые медленно растворяются (на­трия тетраборат, кислота борная, ртути дихлорид, рибофла­вин, этакридина лактат и др.), растворяют в горячем раство­рителе или при нагревании;

У чтобы ускорить процесс растворения, взбалтывают или пере­мешивают раствор стеклянной палочкой.

При приготовлении жидких лекарственных форм путем сме­шивания или прибавления жидких компонентов следует руковод­ствоваться такими правилами:

У смешивание жидкостей проводят в порядке увеличения их количества;

У ароматные воды, настойки, жидкие экстракты, спиртовые рас­творы, вкусовые и сахарные сиропы и другие жидкости до­бавляют к водному раствору в последнюю очередь во флакон для отпуска в таком порядке: водные непахучие и нелетучие жидкости; спиртовые растворы в порядке увеличения концен­трации спирта; пахучие и летучие жидкости; У жидкие лекарственные средства, содержащие эфирные масла (нашатырно-анисовые капли, грудной эликсир, раствор цит-раля и др.), добавляют к микстуре путем смешивания с сахар­ным сиропом (при его наличии в прописи) или с равным коли­чеством микстуры; У настойки, нашатырно-анисовые капли и другие летучие жид­кости не следует добавлять к теплым растворам; У лекарственные средства с повышенной вязкостью (ихтиол, густые экстракты и др.) предварительно смешивают в ступке с частью растворителя и после прибавления остального его количества переносят во флакон для отпуска. Методы экстрагирования, диспергирования и эмульгирования по­дробно изложены в главах 18—20.

Процеживание (colatio) и фильтрование (filtratio). Эти процес­сы используют в аптечной практике для отделения жидкой фазы от всех взвешенных частиц (механических примесей), которые попада­ют в жидкие лекарственные формы при загрязнении растворителей и растворяющихся веществ, из приборов и посуды в виде волокон, пыли и т. п. Процеживание и фильтрование проводят с помощью воронок, изготовленных из различных материалов, разных вмести-мостей и видов.

Стеклянные воронки (рис. 106) бывают разной формы: под углом 45°, так называемые аптечные, очень удобные для отделения жид­

кой части лекарственного препарата от незначительных твердых при­месей с помощью складчатого фильтра; с шаровидным утолщением возле перехода в узкую часть, куда помещается ватный тампон, удоб­ные для процеживания, а также для фильтрования с процеживани­ем. Скорость процеживания зависит от плотности укладки ваты в шаровидную часть воронки; под углом 60° — химические, удобные для использования гладких фильтров, предназначенных для сбора осадков, а также при приготовлении инъекционных растворов.

Воронку подбирают таким образом, чтобы в ней помещалось 25— 30 % жидкости, которую следует процеживать или фильтровать.

Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Рас­творы для внутреннего и наружного применения процеживают, глаз­ные капли, концентрированные и инъекционные растворы — фильт­руют.

Процеживание применяют для отделения крупных частиц, для чего жидкость пропускают через комочек ваты или несколько слоев марли, реже — полотно, шелк, капрон и другие ткани.

Гигроскопическая вата должна быть длинноволокнистой и доволь­но чистой, не содержать кислых, щелочных и восстанавливающих веществ; хлориды, сульфаты, соли кальция допускаются только в минимальных количествах. Наиболее пригодна для процеживания медицинская вата сорта «глазная» (не ниже I сорта, ГОСТ 5556—75).

Марля бытовая хлопчатобумажная (ГОСТ 11109—74) может при­меняться только обезжиренная, не содержащая примесей крахмала и других веществ. Марлевые фильтры обладают большой пропуск­ной способностью и почти не дают механических загрязнений.

Процеживание растворов проводят через ватный тампон, предва­рительно промытый водой очищенной для удаления мелких воло­кон. Чистота лекарств в этом случае будет зависеть от плотности комочка ваты, вложенного в устье воронки. Излишняя твердость ватного тампона нежелательна, так как замедляется скорость проце­живания.

Слизи, эмульсии, настои и отвары процеживают через двойной слой марли или полотно.

Фильтрование применяют для отделения всех взвешенных час­тиц (включая и мельчайшие) с помощью фильтрующего материала, который имеет поры или капиллярные ходы. Слово «фильтр» про­исходит от лат. filtrum — войлок.

В зависимости от механизма задержания частиц различают филь­тры глубинные (пластинчатые) и мембранные (экранные). В глубин­ном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, то есть механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильтров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спек­шегося порошка или волокон, целлюлозно-асбестовые фильтры, ма­териалы из полимерных волокон.

Мембранные фильтры представляют собой сита со средними раз­мерами пор в узком диапазоне (см. главу 25). Эти фильтры быстро засоряются, поэтому для фильтрования растворов используют ком­бинированные фильтры с применением ваты медицинской гигроско­пической, бумаги фильтровальной лабораторной и марли бытовой хлопчатобумажной.

Все фильтрующие материалы по своему качеству должны полно­стью удовлетворять требованиям, приведенным в соответствующей нормативно-технической документации. Они должны обладать опре­деленной прочностью, иметь структуру, обеспечивающую эффектив­ное задержание частиц при высокой проницаемости, не выделять в раствор волокна или частицы, не взаимодействовать с лекарственны­ми веществами, выдерживать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования.

В аптечной практике для фильтрации растворов можно исполь­зовать фильтровальную бумагу, которая представляет собой непро-клеенную бумагу, получаемую из хлопкового волокна. Согласно при­нятым стандартам существуют такие виды фильтровальной бумаги: быстрофильтрующая (марка В), среднефильтрующая (С) и медлен-нофильтрующая (М). Соотношения скорости фильтрации между эти­ми фильтровальными бумагами таковы: В:С:М = 4:2:1. Зольность не должна превышать 0,8 %.

Для отдельных видов работ фильтровальную бумагу обеззолива-ют, обрабатывая хлористоводородной или фтористоводородной кис­лотой. Согласно требованиям ГФ XI фильтровальная бумага должна состоять из чистой клетчатки без темных мест и примесей древеси­ны, хлоридов, солей железа (ГОСТ 120-26—76). Если фильтроваль­ная бумага содержит хотя бы незначительные следы солей железа, то при фильтровании раствора натрия салицилата или другого сали­цилового препарата фильтрат приобретает фиолетовое или розовое окрашивание. Раствор адреналина гидрохлорида теряет свое физио­логическое действие.

Для фильтрования жидких лекарственных форм (самотеком) при­меняют складчатые и гладкие фильтры.

Складчатый фильтр (рис. 107) имеет большую фильтрующую поверхность и благодаря значительному количеству складок плотно не пристает к стенкам воронки, поэтому фильтрование проходит бы­стро.

Делают складчатый фильтр из квадратного куска фильтровальной бумаги, который складывают сначала пополам, а потом несколько раз по диагонали.

При складывании фильтра не следует доводить складки к вершине, чтобы уз­кий конец его получился острым, иначе кончик фильтра размягчается и при фильтровании бумага в этом месте мо­жет разорваться. Высота фильтра долж­на быть ниже от верхнего края воронки на 0,5—1 см, чтобы предотвратить пере­ливание фильтрующей жидкости через край воронки. Конец фильтра должен входить в узкую часть воронки, не «ви­сеть» и не приставать к стенкам ее, а складки фильтра должны прикасать­ся своими выступающими частями к во-

ронке.

Гладкий фильтр делают из квадратного куска фильтровальной бумаги, вчет­веро сложенного и перегнутого по диагонали, наружный конец которого обреза­ют по кругу. Оттянув один слой, получают конус.

Для фильтрования с помощью гладких фильтров применяют стек­лянные воронки под углом 60°.

Для задержания волокон, которые отрываются от наружной по­верхности фильтра, и чтобы уберечь его от возможного разрыва, в во­ронку подкладывают комочек ваты. При фильтровании жидкость наливают понемногу на стенки фильтра, а воронку ставят так, что­бы ее конец был немного ниже шейки флакона (рис. 108).

Рис. 108. Фильтрование без штатива

Фильтровать и процеживать можно с помощью металлического или деревянного штатива (рис. 109).

Рис. 109. Фильтрование с помощью штатива

Чтобы не загрязнять готовый лекарственный препарат волокна­ми ваты или бумаги, которые пристают к стенкам флакона и очень трудно отмываются, фильтруют и процеживают сначала часть этого лекарственного препарата, собирают фильтрат в отдельную посуду и затем выливают его снова на фильтр, после чего фильтруют во флакон для отпуска. Нужно при этом иметь в виду адсорбционную способность бумаги и ваты, связанную с некоторой потерей жидких лекарственных препаратов, причем, эта потеря зависит от размеров фильтра и количества взятой ваты. Отсюда размеры фильтра и ко­личество ваты должны быть минимальными. Если жидкие лекар­ственные препараты готовят в количестве 100 мл и более, то такая незначительная потеря не имеет существенного значения, так как она укладывается в установленные нормы.

В тех случаях, когда фильтруют небольшие количества раство­ров (10—30 мл), происходит значительная потеря раствора и умень­шается концентрация растворенного лекарственного средства. Что­бы этого не случилось, применяют особые технологические приемы, о которых будет сказано при приготовлении капель (см. главу 15).

При фильтровании водных растворов следует иметь в виду, что бумага электризуется отрицательно в результате диссоциации моле­кул целлюлозы и поэтому при фильтровании (меньше при процежи­вании) имеют место адсорбционные явления, ведущие к некоторому уменьшению концентрации действующих веществ.

Катионы щелочных и щелочно-земельных металлов адсорбиру­ются мало, катионы тяжелых металлов — значительнее. По адсорб­ционной способности их можно расположить в определенном поряд­ке (ряд Кольтгоффа):

Pb²+ > Hg²+ > Ca²+ > Ag+ > Zn²+

Значительная адсорбция имеет место при фильтровании раство­ров алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакриди-на лактата), ферментов (пепсина). Следует иметь в виду, что раство­ры, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат), восстанавливаются клетчаткой. Влияние фильтровальной бумаги и ваты на растворы окислителей зависит от ряда факторов: качества фильтровальной бумаги, времени контакта этих растворов с бумагой и ватой, концентрации фильтруемых растворов.

Метод фильтрования через бумагу (самотеком) мало производи- тельный и трудоемкий вследствие недостаточной скорости фильтро- вания (2—3 л/ч) и частого отслаивания волокон от фильтруемого ма- териала. С целью совершенствования процесса фильтрования жидких лекарственных форм в аптеках предложено использовать стек- лянные фильтры (рис. 110). Они представляют собой пористые стеклянные пластинки, получен- ные путем сплавления стеклян- ного порошка, вставленные в воронки конической или цилинд- рической формы. Они использу- ются в тех случаях, когда фильт- руемый раствор или разлагается, соприкасаясь с бумагой, или бу- мага адсорбирует растворенные лекарственные препараты. При их применении значительно сни- ^{жается адсорбция растворенных} _Рис. 110. Стеклянные фильтры веществ. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алкалоидов, красящих веществ, ферментов, окислителей, защищен­ных коллоидов и некоторых других.

Эти фильтры выпускаются с разным диаметром пор (табл. 14).

№ 1 — 90...150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону), № 2 — 40...90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтроваль­ной бумаге), № 3 — 20...40 мкм и № 4 — 10...20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге). Наиболее круп­нопористые фильтры № 1 и № 2, через которые жидкость проходит самопроизвольно без вакуума, обычно используются для процежи­вания растворов для внутреннего и наружного применения. Фильт­ры № 3 и № 4 требуют создания вакуума. Их используют для филь­трования глазных капель и инъекционных растворов.

Таблица 14

Стеклянные фильтры

№ фильтра	Средняя величина пор, мкм	Применение в аптечной практике
1	90—150	Для процеживания жидкостей (вместо процеживания
2	40—90	сквозь вату или рыхлую фильтровальную бумагу).
3	20—40	Для фильтрования глазных капель.
4	10—20	Для фильтрования инъекционных растворов.

Перед фильтрованием стеклянные фильтры, не бывшие в упо­треблении, промывают теплой (50—60 °С) водой очищенной. При со­держании в промывных водах большого количества стеклянной пыли фильтры обрабатывают концентрированной серной кислотой в тече­ние 15—20 часов, после чего многократно промывают теплой водой очищенной до отрицательной реакции на сульфат-ионы в промывных водах. После употребления фильтры тщательно моют теплой водой (со стороны трубчатого отростка воронки), сильно загрязненные обра­батывают кислотой серной концентрированной с добавлением 1 %-ного раствора натрия нитрата или перхлората с соблюдением тех­ники безопасности.

Важное преимущество стеклянных фильтров — возможность их стерилизации. Недостаток стеклянных фильтров — их хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются.