Характеристика термоиндикаторов

Индекс окраски	Температура изменения цвета, °С	Цвет до нагрева	Цвет после нагрева
ТП 111	111±2	Белый	Бесцветный
ТП 116	116±1	Светло-бирюзовый	Темно-бирюзовый
ТП 122	122±2	Светло-розовый	Красный
ТП 123	123±1	Светло-голубой	Синий
ТП 126	126±1	Светло-голубой	Синий
ТП 130	130±1	Светло-салатный	Зеленый
ТП 134	134±2	Светло-серый	Сиреневый
ТП 145	145±2	Светло-розовый	Малиновый
ТП 155	155±2	Абрикосовый	Абрикосовый
ТП 160	160±1	Светло-голубой	Бирюзовый
ТП 167	167±1	Светло-салатный	Зеленый
ТП 179	179±2	Светло-розовый	Красный
ТП 182	182±2	Светло-салатный	Зеленый
ТП 193	193±2	Бледно-абрикосовый	Оранжевый
ТП 212	212±1	Светло-желтый	Желтый

Стерилизация ультрафиолетовыми лучами. УФ-излучение — мощный стерилизующий фактор, способный убивать вегетативные и споровые формы микроорганизмов. В настоящее время УФ-лучи широко применяют в различных отраслях народного хозяйства для обеззараживания воздуха помещений, воды и др. Применение их в аптеках имеет большое практическое значение и существенные пре­имущества по сравнению с применением дезинфицирующих веществ, так как последние могут адсорбироваться медикаментами, которые в связи с этим приобретают посторонние запахи.

Ультрафиолетовая радиация — невидимая коротковолновая часть солнечных лучей с длиной волны меньше 300 нм. Предполагают, что УФ-радиация вызывает фотохимическое нарушение ферментных систем микробной клетки, действует на протоплазму клетки с обра­зованием ядовитых органических перекисей и приводит к фото-димеризации тиаминов. Эффективность бактерицидного действия УФ-излучения зависит от ряда факторов: длины волны излучателя, дозы и времени облучения, вида инактивируемых микроорганизмов, запыленности и влажности среды. Наибольшей стерилизующей спо­собностью обладают лучи с длиной волны 254—257 нм. В зависимо­сти от времени воздействия различают стадии стимуляции, угнете­ния и гибели микробных клеток. Вегетативные клетки более чувствительны к УФ-излучению, чем споры. Для уничтожения спор требуется доза в среднем в 10 раз выше, чем для уничтожения веге­тативных клеток. Запыленность и влажность среды значительно сни­жают эффективность стерилизации УФ-лучами.

В качестве источников УФ-излучения в практике аптек приме­няются специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая). Лам­па изготовляется в виде прямой трубки из специального увиолевого стекла, с электродами из двойной вольфрамовой спирали, покрытой углекислыми солями бария и стронция. В трубке находятся неболь­шое количество ртути и инертный газ аргон под давлением в не­сколько миллиметров ртутного столба. Источником УФ-излучения является разряд в парах ртути, происходящий между электродами при подаче на них напряжения. В состав увиолевого стекла входит до 72 % оксидов кремния, алюминия, бария. По сравнению с обыч­ным стеклом оно содержит небольшое количество натрия оксида. Коэффициент пропускания УФ-лучей для увиолевого стекла 75 %. Указанные лампы обладают сильным бактерицидным свойством, так как максимум излучения близок к максимуму бактерицидного дей­ствия (254 нм). В то же время образование озона и оксидов азота незначительно, поскольку на долю волн, образующих эти продукты, приходится 0,5 %. Промышленностью выпускаются лампы БУВ-15,

БУВ-30, БУВ-60 и др. (табл. 33).

Таблица 33

Технические характеристики облучателей

		Количество ламп			Потребляе-
Облучатель	Марка			Тип ламп
		экранированных	открытых		мая мощ­ность, Вт
Бактерицидный на штативе	ОБН-200	—	2	БУВ-30	100
Бактерицидный передвижной	ОБПЕ-450	—	6	БУВ-30	450
Бактерицидный потолочный	ОБП-300	2	2	БУВ-30	250
Бактерицидный потолочный	ОБП-350	2	2	БУВ-15 БУВ-30П	200
Бактерицидный настольный	ОБН-150	1	1	БУВ-30	100
Бактерицидный настенный	ОБН-200	2	1	БУВ-30П	100

В настоящее время УФ-лампы широко применяются в аптеках для стерилизации воздуха, воды очищенной при подаче ее по трубо­проводу, вспомогательных материалов и т. д. Для стерилизации воз­духа целесообразно использовать настенные и потолочные бактери­цидные облучатели, подвешивая их на высоте 1,8—2 м от пола и размещая по ходу конвекционных потоков воздуха равномерно по всему помещению. В отсутствии людей стерилизацию можно прово­дить неэкранированными лампами из расчета мощности 3 Вт на 1 м³ помещения. Время стерилизации 1—1/2 часа. Удобно пользоваться экранированными лампами, свет которых направлен вверх, таким образом УФ-лучи не оказывают действия на глаза и кожные покро­вы. Наличие экранированных ламп позволяет обеззараживать воз­дух в присутствии работающих. В этом случае число ламп определя­ется из расчета мощности 1 Вт на 1 м³ помещения.

Для стерилизации воздуха в аптеках предложены передвижные бактерицидные облучатели большой мощности, состоящие из 6 ламп БУВ-30 и обеспечивающие большую скорость стерилизации. Исполь­зование этого аппарата в помещении объемом до 100 м³ позволяет в течение 15 минут снизить обсемененность воздуха на 90—96 %. Другой тип бактерицидного облучателя оснащен лампой БУВ-30П и соответствующим отражателем, позволяющим направлять лучи. Он предназначен для стерилизации помещения объемом до 20 м³.

При стерилизации воздуха УФ-излучением необходимо соблюдать определенные правила, чтобы избежать нежелательного воздействия УФ-лучей на организм человека. При неумелом пользовании может произойти ожог конъюнктивы глаз и кожи, поэтому категорически запрещается смотреть на включенную лампу. При приготовлении лекарств в поле УФ-излучения надо защищать руки 2 %-ным рас­твором или 2 % мазью новокаина или парааминобензойной кисло­ты. Необходимо также систематически проветривать помещение для удаления образующихся окислов азота и озона.

Время облучения воздуха лампами БУВ может быть значительно уменьшено, если до санации добавить в воздух аэрозоль триэтилен-гликоля или других подобных ему веществ.

При стерилизации воздуха УФ-лучами необходимо учитывать воз­можность многочисленных фотохимических реакций лекарственных веществ при поглощении излучения. Поэтому все медикаменты, на­ходящиеся в помещении для приготовления лекарств, требующих асептики, целесообразно хранить в таре, не пропускающей УФ-лучи (стекло, полистирол, окрашенный полиэтилен и др.).

Ультрафиолетовое излучение используется для стерилизации воды очищенной. Для этого применяются аппараты с погруженными и непогруженными источниками УФ-излучения. В аппаратах первого типа бактерицидная лампа, покрытая кожухом из кварцевого стек­ла, помещается внутри водопровода и омывается водой. В аппара­тах с непогруженными лампами они помещаются над поверхностью облучаемой воды. В связи с тем, что обычное стекло практически непроницаемо для УФ-лучей, водопровод в местах облучения дела­ется из кварцевого стекла.

Лампы УФ-излучения можно использовать для обеззараживания поступающих в аптеку рецептов, являющихся одним из основных источников микробного загрязнения воздуха и рук ассистента. Пред­ставляет интерес аппарат для обеззараживания рецептов, в основе которого лежит принцип облучения их шестью бактерицидными лампами БУВ-30 с двух сторон. Производительность аппарата до 180 рецептов в час.

Ультрафиолетовое излучение можно применять для стерилиза­ции вспомогательных материалов и аптечного инвентаря.

Радиационная стерилизация — высокоэффективный и перспек­тивный метод стерилизации, который в последние годы получает все более широкое распространение для стерилизации медицинской продукции. Изучается возможность радиационной стерилизации лекарственных средств (солевые инфузионные растворы, лечебные глазные пленки и др.). Бактерицидный эффект ионизирующего из­лучения проявляется в результате воздействия на метаболические процессы в клетке. Чувствительность микроорганизмов к ионизиру­ющему излучению зависит от многих факторов: наличия влаги, кис­лорода, рН среды, температуры и др.

Для лучевой стерилизации используют гамма-излучение от изото­пов ⁶⁰Со и ¹³⁷Со, а также быстрые электроны от линейных ускорите­лей, антимикробное действие которых одинаково. Стерилизационная доза составляет 2,5 мрад, но возможны и другие дозы в зависимости от конкретных условий на производстве.

Основные достоинства метода: высокая степень инактивации мик­роорганизмов, эффективность при низкой температуре, возможность автоматизации процесса, стерилизация изделий в упаковке.

В настоящее время имеется большой ассортимент изделий меди­цинского назначения, которые могут быть простерилизованы этим методом: гигроскопическая вата, перевязочный материал, изделия из пластмасс, части к различным аппаратам и приборам, биологи­ческие и бактериальные препараты, антибиотики.

Стерилизация токами высокой частоты. Токами высокой час­тоты называются токи, образующие электромагнитное поле, которое меняется с высокой частотой, вызывает изменение ориентации мо­лекул и поглощение части энергии поля веществом. В результате происходит быстрый нагрев вещества и его стерилизация.

Механические методы стерилизации. Для растворов лекарствен­ных веществ, чувствительных к тепловым и радиационным воздей­ствиям, может быть использован метод стерилизации фильтровани­ем через мелкопористые фильтры. В отличие от других способов стерилизации, при которых микроорганизмы только теряют жизне­способность, при стерилизующем фильтровании они полностью уда­ляются из раствора, тем самым обеспечивая его стерильность и апи-рогенность. Метод стерилизации фильтрованием — разновидность фильтрования растворов (микрофильтрация). При стерилизующем фильтровании более тонкая очистка достигается использованием со­ответствующих фильтрующих сред в виде глубинных и мембранных фильтров.

Глубинные фильтры характеризуются сорбционным и инерци­онным механизмами удержания частиц. Большая толщина этих филь­тров приводит к тому, что они удерживают частицы меньшего раз­мера, чем размер пор фильтра. Так, фильтры с максимальным диаметром пор 1,6 мкм при определенных условиях стерилизую­щие. В связи с этим в глубинных фильтрах за размер пор обычно принимают величину наименьших частиц, удерживаемых данным фильтром в количестве 100 %. Однако, обладая высокой способнос­тью задерживать загрязнения из фильтруемых растворов, глубин­ные фильтры имеют и ряд недостатков. Размер пор этих фильтров значительно больше величины улавливаемых частиц, поэтому в про­цессе фильтрования должны строго соблюдаться все необходимые условия (рН среды, давление, температура и др.). При длительном фильтровании возможно прорастание микроорганизмов, задержан­ных матрицей, и попадание их в фильтрат. Помимо этого, большая часть глубинных фильтров состоит из волокнистых материалов, в связи с чем возникает угроза отрыва незакрепленных волокон и за­грязнение фильтрата. Попадая в организм, эти волокна могут вызы­вать различные патологические реакции.

Получившие в последние годы большое распространение для сте­рилизующего фильтрования микропористые мембранные фильтры лишены этих недостатков. Мембранные фильтры представляют со­бой тонкие (100—150 мкм) пластины из полимерного материала, ха­рактеризующиеся ситовым механизмом задержания и постоянным размером пор. Принято считать, что средний размер пор фильтра, гарантирующего получение стерильного фильтрата, составляет 0,3 мкм. Во избежание быстрого засорения мембраны используют в сочетании с предфильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов рационально применение фильтров обоих типов.

За рубежом для фармацевтических целей производится около де­сяти типов мембранных фильтров (Миллипор, Сарториус, Синпор, Дюрапор и др.). В Казани выпускаются мембранные фильтры «Вла-дипор» из ацетата целлюлозы типа МФА, из регенерированной цел­люлозы типа МФЦ, которые могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов растворов лекарствен­ных веществ, имеющих рН в пределах 1,0—10,0. Фильтры «Влади-пор» выпускаются 10 номеров в диапазоне размеров пор от 0,05 до 0,95 мкм и более.

Для стерилизации растворов лекарственных веществ предназна­чены фильтры МФА-3 и МФА-4 со средним размером пор соответ­ственно 0,25—0,35 и 0,35—0,45 мкм. Выпускаются они в виде пла­стин и дисков разного диаметра. Фильтры типа МФА могут быть простерилизованы насыщенным водяным паром под давлением при температуре 120 °С, сухим горячим воздухом при 180 °С, обработкой формальдегидом, этиловым спиртом, водорода пероксидом, этилена оксидом, УФ- или гамма-лучами.

Перспективны также полимерные пленки с цилиндрическими порами — так называемые ядерные фильтры; фильтры «Мифил» из полиамидкапрона ПА-6 с диаметром пор 0,2 мкм.

Стерилизующее фильтрование осуществляют в установках, основ­ными частями которых являются фильтр-держатель и фильтрую­щая среда. Используют два типа держателей — пластинчатые, в ко­торых фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, и патроны, содержащие один трубчатый фильтр или больше. Перед фильтрованием производят стерилизацию фильтра в держателе и емкости для сбора фильтрата насыщенным водяным паром при 120 °С или горячим воздухом при 180 °С.

Метод мембранной (или стерильной) фильтрации целесообразно использовать для растворов термолабильных веществ, например, глаз­ные капли «Пропомикс» (выпускаются МП «Апитек»). С этой целью успешно применяется установка фильтрационная (УФ), которая про­изводится в г. Кириши. Производительность УФ при рабочем давле­нии 0,3 Мпа (3 кгс/см²) на мембране «Владипор» МФА-А № 2 с филь-

тродержателем ФД-142 — 0,08 м³/ч (80 л/ч) и ФД-293 — 0,2 м³/ч

(200 л/ч). Перед началом и в конце фильтрования раствора проводят испытание установки на герметичность и целостность мембранного фильтра.

Использование стерилизации фильтрованием имеет смысл только в том случае, если сам разлив раствора во флаконы осуществляется в строго асептических условиях с использованием оборудования с ламинарным потоком воздуха.

Контроль стерилизации этим методом проверяют прямым посе­вом проб фильтрата на питательные среды.

Химические методы стерилизации. Для изделий из резины, по­лимерных материалов, стекла, коррозиестойких металлов в настоя­щее время применяют химические методы стерилизации газами и растворами. Для газовой стерилизации используют этилена оксид чистый или с различными флегматизаторами (бромистый метил, угле­рода диоксид, фреоны и др.). Стерилизацию осуществляют в газовых стерилизаторах. Эффективность стерилизации этим методом зави­сит от дозы стерилизующего агента, температуры, относительной влажности воздуха.

Стерилизуемые объекты предварительно упаковывают в пакеты из полиэтиленовой пленки или пергаментную бумагу. Изделия, про-стерилизованные газовым методом, выдерживают в вентилируемом помещении в течение одних или нескольких суток в зависимости от вида изделий и их назначения.

Стерилизацию газами можно также применять и для стерилиза­ции воздуха в боксах, вспомогательных материалов (особенно тер­молабильных), посуды, пробок; перевязочного материала, предме­тов ухода за больными и т. д. Газы легко проникают через упаковочные материалы (бумагу, целлофан, полиэтилен), а после стерилизации легко улетучиваются. Необходимо помнить об их ядовитости, раз­дражающем действии и при работе с ними соблюдать меры защиты (специальная одежда, маски и др.).

В зарубежных странах широкое применение для стерилизации воздуха находят аэрозольные препараты, представляющие собой жидкие физико-химические системы, приготовленные на сжижен­ных газах (фтортрихлорметан, трифтортрихлорэтан, углерода диок­сид и др.). Аэрозоли могут находиться длительное время в воздухе, оказывая дезинфицирующее действие. Для стерилизации воздуха используют аэрозоли этиленгликоля и полиэтиленгликолей. Наибо­лее эффективным считают аэрозоль триэтиленгликоля, при распы­лении которого полная стерильность воздуха в помещении достига­ется за несколько минут.

Изучается также использование газовой стерилизации для лекар­ственных веществ и растворов (атропина сульфата, промедола, кор­диамина, кофеин-бензоата натрия и др.). В этом случае необходимо прежде всего выяснить возможность взаимодействия газов с лекар­ственными веществами. В зарубежной литературе имеются сообще­ния о возможности стерилизации газами антибиотиков, панкреати­на и некоторых других веществ.

Для стерилизации растворов можно применять Р-пропилолактон, который представляет собой жидкость, кипящую при 153 °С. Раство­ряясь в воде, он гидролизуется до Р-оксипропионовой кислоты. Р-пропилолактон применяют в концентрации 0,2 % по объему и ин­кубируют при 37 °С в течение 2 секунд.

Для химической стерилизации растворами используют 6 % -ный раствор водорода пероксида и надкислоты (дезоксон-1). Стерилиза­цию производят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или покрытых эмалью. Эффективность стерилизации этим методом за­висит от концентрации стерилизующего агента, времени стерилиза­ции и температуры стерилизующегося раствора. При химической стерилизации изделие полностью погружают в раствор, выдержива­ют в нем определенное время, а затем промывают стерильной водой в асептических условиях.

Одной из разновидностей химической стерилизации является кон­сервирование лекарственных форм, то есть предохранение лекарст­венных препаратов от микробной порчи в процессе их использования путем добавления к ним различных химических веществ.

К консервантам предъявляется ряд требований: фармако­логическая индифферентность в используемой концентрации (отсут­ствие общетоксического и местнораздражающего действия); широ­кий антимикробный спектр; отсутствие химического взаимодействия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарствен­ных препаратов; отсутствие влияния на органолептические свойства лекарств; устойчивость при хранении; поддержание стерильности лекарственных форм в течение всего времени их применения, то есть надежная антимикробная активность.

Консервирующие вещества применяются только в крайне необ­ходимых случаях, когда нельзя писпользовать стерилизацию или другие приемы для сохранения стерильности из-за сложной физико-химической структуры лекарственных препаратов или из-за невоз­можности создания упаковок с одноразовыми дозами. Консерванты применяют также для сохранения стерильности при многократном использовании. Проблема консервирования лекарственных препа­ратов особенно важна для стерильных и асептически приготовляе­мых лекарственных форм. Поэтому характеристика консервантов представлена в данной главе (эти вещества могут также применяться в технологии водных извлечений, эмульсий, мазей, приготовленных на гидрофильных и эмульсионных основах, и др.). Консервирующие вещества прибавляются к растворам для инъекций, содержащих вещества, разлагающиеся при нагревании. Консерванты должны быть указаны в рецепте или в частных статьях. Их наименование и коли­чество пишется в ППК.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных и инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жид­кости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.

Необходимость консервирования лекарственных форм в настоящее время возрастает еще больше в связи с расширением ассортимента го­товых лекарственных форм, требующих длительного хранения.

Ю. И. Зеликсоном предложено наиболее часто используемые консерванты классифицировать следующим образом:

• неорганические соединения;

• металлоорганические соединения;

• органические соединения: спирты, кислоты, эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений.

Неорганические соединения (препараты серебра, серебряная вода и др.) — это в основном соли тяжелых металлов, которые оказывают олигодинамическое действие, то есть вызывают гибель микроорганизмов при очень больших разве­дениях (1—10 мкг/л). Применяют главным образом для консервирования глаз­ных капель. Серебряная вода используется для обеззараживания питьевой воды на судах и в других специальных условиях в США, Франции, Великобритании и других странах.

Металлоорганические соединения — органические соединения ртути, обла­дают большой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. К таким веществам относятся: мертиолат (в концентрации 0,001— 0,02 %), метафен (1:2500), фенилртутные соли (0,001—0,002 %).

Мертиолат (Merthiolatum, Thoomersal) — натриевая соль этилсалици-лата. Порошок кремового цвета, устойчивый на воздухе, хорошо растворимый в воде, спирте. Мертиолат применяют для консервирования инъекционных рас­творов (0,001 %), глазных капель (0,005 %), мазей (0,02—0,1 %) и эмульсий.

Мет а фен (Metaphenum, Monosept) — порошок желтого цвета без вкуса и запаха, нерастворимый в воде, растворимый в щелочах. Применяется для кон­сервирования глазных капель в концентрации 1:2500. Применение метафена и мертиолата в глазных каплях ограничивает то обстоятельство, что они устойчи­вы только в щелочной среде, в то время как большинство алкалоидов, применя­емых в офтальмологии, наиболее стабильно при низком значении рН.

Фенилртутные соли. Фенилртути ацетат представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в 600 мл воды, спирте. Для консерви­рования лекарственных форм пригодны и другие фенилртутные соли: борат, бензоат, хлорид, глюконат и салицилат.

Из солей фенилртути наиболее широкое применение имеет фенилртути нит­рат для консервирования инъекционных растворов в концентрации 0,001— 0,002 %, для глазных капель — 0,004 %, эмульсионных мазей — 0,007—0,01 % .

Эта группа соединений — надежные консерванты. Их действие на микроор­ганизмы основано на блокировании сульфгидрильных групп ферментов. Орга­нические соединения ртути эффективны против патогенных микроорганизмов, обычно встречающихся в глазных растворах. Некоторые авторы считают неже­лательным применение этих веществ в офтальмологии, так как, по их мнению, они вызывают аллергические реакции при продолжительном применении.

Органические соединения. Этиловый спирт используется для консервирова­ния новогаленовых препаратов в концентрации до 20 %, а также в количестве 10—12 % от водной фазы для консервирования эмульсий.

Однако наибольшими антисептическими свойствами обладает 70 % этило­вый спирт, поэтому, присутствуя в галеновых препаратах до 20 %, он оказыва­ет слабый консервирующий эффект.

Фенилэтиловый спирт представляет собой жидкость с запахом розы. Растворяется в воде при встряхивании до 2 %, образует прозрачный раствор в 50 % спирте (1:1). Рекомендуется, главным образом, для консервирования глаз­ных капель в концентрации 0,3 %. В качестве консерванта глазных капель он принят рядом стран (Англия, США и др.). Недостаток в том, что он неэффекти­вен против многих граммположительных микроорганизмов.

Бензилов ый спирт — жидкость с приятным ароматным запахом и жгучим вкусом. Растворяется в воде (1:25), в 50 % спирте (1:1), смешивается с хлороформом. В концентрации 0,5 % применяется для консервирования 15 %-но-го инъекционного раствора нембутала и препаратов радиоактивных изотопов; в концентрации 0,9 % — для глазных капель со стероидными препаратами.

Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с за­пахом камфоры, малорастворимые в воде (1:250), легкорастворимые в 90 % спир­те, хлороформе, жирных и вазелиновом маслах, глицерине. Широко использу­ется в разных странах, в том числе и у нас, для консервирования инъекционных растворов, глазных капель (0,5 %) и др., так как он обладает довольно широким спектром антимикробного действия и незначительной сенсибилизирующей спо­собностью. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веще­ствами, эффективен в растворах с кислым значением рН. Однако консервант полностью инактивируется в нейтральной и щелочной средах, несовместим с серебра нитратом, натрия сульфатиазолом и некоторыми другими веществами.

Фенолы. Раствор фенола (0,25; 0,3; 0,5 %) весьма эффективен для кон­сервирования парентеральных растворов (инсулиновых препаратов, вакцин и сывороток). Как консервант фармацевтических препаратов фенол почти не при­меняется. Недостаток его в том, что он обладает высокой токсичностью и иногда вызывает боль и жжение при инъекциях, а также аллергические состояния. Плохая растворимость в воде не позволяет использовать его для консервирова­ния водных растворов.

Хлоркрезол — бесцветные кристаллы с характерным запахом. Раство­рим в 250 г воды (лучше в горячей), этаноле, жирных маслах. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время менее токсичен.

Применяется для консервирования глазных капель в концентрации 0,05 %, инъекционных растворов — 0,1 %, мазей — 0,1—0,2 %.

Бензойная кислота — белое кристаллическое вещество со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты растворим в 350 мл воды, 3 мл спирта, 8 мл хлороформа. Бензойная кислота — известный консервант. Наиболее часто она применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды).

Бензойную кислоту и ее соли в количестве 0,1—0,2 % в большинстве стран мира используют в качестве пищевых консервантов, которые оказывают силь­ное действие на дрожжи, особенно в кислой среде. В качестве консервантов лекарственных препаратов бензойная кислота и ее натриевая соль используют­ся для сахарного и лекарственных сиропов, эмульсий рыбьего жира и вазелино­вого масла, суспензий с антибиотиками и др. Эти консерванты вводятся в массу для желатиновых капсул. В основном они используются при приготовлении лекарственных форм для внутреннего применения.

Сорбиновая кислота представляет собой белый мелкокристалличес­кий порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом, плохо растворим в воде (0,15 %), хорошо растворим в маслах (0,6—1 %) и спирте.

Впервые сорбиновая кислота получена в 1859 г. в результате щелочного гид­ролиза полисахаридов, выделенных из плодов рябины — Sorbus aucuparia L — отсюда и ее название. В плодах рябины кислота находится в форме b-лактона, названного парасорбиновой кислотой, содержание которого составляет прибли­зительно 1 %.

В настоящее время сорбиновую кислоту синтезируют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии тугидина.

Сорбиновая кислота разрешена в ряде стран мира для консервирования пи­щевых продуктов. Она менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Способ­ствует повышению иммунобиологической активности организма, обладает сильной фунгицидной активностью. Используется для консервирования раство­ров (0,1 %), сахарного и других сиропов (0,7 %) иногда в сочетании с натрия бензоатом. Разрешена к применению для консервирования гидрофильных и эмульсионных основ (0,2 %). В настоящее время, помимо сорбиновой кислоты, промышленностью выпускаются ее калиевая и кальциевая соли. Кальциевая соль (в отличие от калиевой) плохо растворима в воде.

Сложные эфиры параоксибензойной кислоты (парабены). В медицинской практике наибольшее применение получили метиловый (нипа-гин) и пропиловый (нипазол) эфиры, принятые в качестве консервантов многи­ми зарубежными фармакопеями (США, Швеции, Великобритании, Германии и др.). Они обладают значительно меньшей токсичностью, чем многие другие кон­серванты. Это белые кристаллические вещества без запаха и вкуса. Парабены плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо — в органичес­ких растворителях. Вследствие лучшей растворимости метиловый эфир (нипа-гин) чаще применяется в водных растворах, а бутиловый (бутабен) — в мас­ляных.

Пропиловый эфир (нипазол) весьма ценен тем, что одинаково растворим в воде и маслах и имеет большую активность при меньшей токсичности по срав­нению с другими эфирами.

Нипагин применяется для консервирования инъекционных растворов, си­ропа сахарного (0,01 %). Чаще всего используют сочетание нипагина-нипазола (1:3) для консервирования глазных капель, мазей, эмульсий и др.

Однако парабены имеют существенные недостатки: небольшая растворимость в воде, инактивация большим количеством веществ (например, неионогенными поверхностно-активными веществами), слабое спороцидное действие. Парабены нередко оказывают раздражающее и аллергизирующее действие на кожу (осо­бенно у людей, реагирующих на параароматические соединения).

Тем не менее, парабены благодаря целому ряду положительных свойств ши­роко применяются в косметической, пищевой и фармацевтической промышлен­ности нашей страны и за рубежом.

Соли четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) — это синтетические вещества с высокой поверхностной активностью и бактерицидным действием. Из этой группы веществ за рубежом наиболее широко применяется бензалкония хлорид, который представляет смесь хлоридов алкилдиметил-бензиламмония. Бензалкония хлорид — кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворим в воде; водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды.

В концентрации 1:10000 применяют в настоящее время почти во всех зару­бежных странах преимущественно для консервирования глазных капель, ка­пель для носа, где требуется отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект. Этот консервант совместим со многими лекарственны­ми веществами, за исключением серебра нитрата, сульфатиазола натрия, кис­лоты борной. Он обладает значительной бактериостатической и фунгистатичес-кой активностью. Из других производных четвертичных аммониевых соединений используют бензэтония хлорид в концентрации 1:4000 для консервирования глазных капель и в концентрации 1:10000 — 1:20000 для инъекционных рас­творов, а также цетилпиридиния хлорид для консервирования глазных капель

(1:5000).

Соединением этой группы, представляющим значительный интерес, являет­ся отечественный препарат — додецилдиметилбензиламмония хлорид (ДМДБАХ), который в отличие от зарубежного препарата представляет собой индивидуаль­ное вещество с додециловым радикалом (С₁₂Н₂₅). По безвредности, антимикроб­ной активности и стабильности ДМДБАХ значительно превосходит бензалко-ния хлорид. Это желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, спирте, ацетоне; в концентрации 0,01 % разрешен для консервирования мазевых основ. При консервировании глазных капель ДМДБАХ выдерживает стерилизацию (100 и 120 °С) и сохраняет активность более полутора лет.

Таким образом, в качестве химических консервантов для лекарственных форм могут применяться разнообразные вещества. Однако универсального кон­серванта, который мог бы использоваться для любых фармацевтических про­дуктов, не существует. При решении вопроса о том, какой же консервант приго­ден для данного лекарственного препарата, следует учитывать совместимость его с остальными компонентами, проверять его активность именно в этом ле­карственном препарате, а также учитывать все остальные требования, которые предъявляются к консервирующим веществам.

Необходимо отметить, что растворы лекарственных веществ, которые обла­дают сильным бактерицидным действием, не нуждаются в стерилизации. К та­ким веществам относятся: гексаметилентетрамин, аминазин, дипразин, коллар­гол, протаргол, имизин, ртути дихлорид, калия перманганат (0,1 % и более) и др.