Растворители

При приготовлении инъекционных лекарственных форм в каче­стве растворителей применяют воду для инъекций, жирные масла, этилолеат, а также комплексные растворители.

Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus). Санитарные требо­вания к получению, транспортированию и хранению воды для инъекций приведены в приказе МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г. «Об утверждении инструкции по санитарно-противоэпидемическому режиму аптек». Она должна отвечать всем требованиями, предъяв­ляемым ФС 42-2620—89 к воде очищенной, и не содержать пироген-ных веществ.

> Пирогенными веществами (от гр. pyr — огонь, лат. generatio — рождение) называют продукты жизнедеятельнос­ти и распада микроорганизмов, токсины, погибшие микроб­ные клетки.

Для определения пирогенности в Украине принят метод, описан­ный в ГФУ (2.6.8. Пирогены), ранее — в ГФ XI («Испытание на пи-рогенность»). Современные мировые фармакопеи, такие, как Британ­ская (1998 г.), Европейская (1997 г.), США (1995 г.), Чешская (1997 г.) наряду с тестом на бактериальные эндотоксины также содержат и «Тест на пирогены». Кроме официального биологического метода ис­пытания на пирогенность, за рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов. В НИИФ России раз­работан аналогичный чувствительный, но более простой метод, осно­ванный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основ­ные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3 % -ном растворе калия гидроксида.

Химический состав пирогенных веществ очень сложный — это ВМС с большой молекулярной массой, имеют липосахаридную или липопептидную природу. При попадании в организм они вызывают аллергические реакции, повышение температуры, озноб, цианоз, удушье, вплоть до анафилактического шока. При высоком содержа­нии пирогенных веществ в растворах для инъекций может быть даже летальный исход. Токсичность пирогенных веществ объясняется наличием в них фосфатных группировок. Освободиться от пироген-ных веществ в воде и инъекционных растворах термической стери­лизацией практически невозможно, так как это термостабильные вещества. Пирогенные вещества проходят также через фарфоровые бактериальные фильтры. Инъекционные растворы освобождают от пирогенных веществ использованием сорбентов (уголь активирован­ный, целлюлоза и др.).

Вода для инъекций может быть получена перегонкой питьевой воды в асептических условиях в аппаратах, конструкция которых позволяет освобождать водяные пары от мельчайших капель непе-регнанной воды, попавших в пар.

Известно, что пирогенные вещества не летучи и не перегоняются водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путем уноса мельчайших капелек воды струей пара в холодильник.

Таким образом, главная задача при получении воды для инъек­ций — это отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели в настоящее время предложены перегонные аппараты, в которых, в отличие от обычных, водяной пар проходит через специальные сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленочные, объемные, массо-объемные, комбинированные. В центробежных се­параторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием ускорений частицы воды интенсивно выделяются из потока пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объемных се­параторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести, в комбинированных — используется комбинация двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный извилистый путь, и на этом пути в конденсатор постепенно теряет капельно-жидкую фазу. Очищенный таким образом пар пос­ле конденсации дает воду апирогенную. В настоящее время выпус­каются аппараты АА-1 (рис. 132), А-10, А-25, дистиллятор «Вапо-никс» (США), включающий комбинацию способов: резкое изменение скорости потока пара, его фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле и другие.

Аппарат АА-1 выпускается Санкт-Петербургским заводом электромедицин­ского оборудования «ЭМО». Имеет номинальную производительность 1 л/ч. Ос­новные части — камера испарения 10 с уловителями 8, конденсатор 1, сборник-уравнитель 25 и электрощит. Камера испарения 10 снаружи защищена стальным кожухом 9, предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохране­ния обслуживающего персонала от ожогов. В дно 12 камеры испарения вмонти­рованы четыре электронагревателя 11 мощностью по 2 кВт каждый. В камере испарения 10 вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электро­нагревателями 11, превращается в пар, который через уловители 8 и паровую трубку 7 поступает в конденсационную камеру 3, охлаждаемую снаружи холод­ной водой, и, конденсируясь, превращается в апирогенную воду, которая выте­кает через ниппель 5. Для предотвращения повышения давления в камерах 3 и 10 имеется предохранительная щель 6, через которую может выйти излишек

пара. На одной из ножек аппарата есть специальный болт 14 с гайками и шай­бами для присоединения провода заземления.

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль 4 в водяную каме­ру 2 конденсатора 1, по сливной трубке 15 сливается в сборник-уравнитель 25. Сборник-уравнитель 25, сообщающийся с камерой испарения 10, предназначен для постоянного поддержания уровня воды в ней.

В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установлен­ного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер 26 будет сливаться в кана­лизацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в камере испарения 10 на штуцере сборника-уравнителя 25 имеется водоуказательное стекло 27.

Сборник-уравнитель 25 также предназначен для смешивания воды с хими­ческими реагентами, добавляемыми в камеру испарения для получения каче­ственной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи.

Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения 10 вместе с во­дой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным до­зирующим устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов 22 с капельни­цами 24, двух фильтров 21 и двух дозаторов 18, соединенных резиновыми трубками. Дозирующее устройство соединено со сборником-уравнителем 25 че­рез капельницы 24. Крепление дозирующего устройства осуществляется на крон­штейне 19, в котором имеются специальные отверстия для стеклянных сосудов 22, закрепляемых при помощи резиновых колец 20 в специальные пазы, в кото­рых свободно вставлены дозаторы 18, которые крепятся на кронштейне 19 контр­гайками 17.

Аппарат А-10 отличается от аппарата АА-1 наличием полуавтоматического управления, отключающего электронагревательные элементы в случае прекра­щения подачи воды.

Аппарат Д-25 отличается от других дистилляторов компактностью и эконо­мичностью. Имеет производительность 25 л/ч. В случае прекращения подачи воды или при малом напоре аппарат автоматически отключается. Работа аппа­рата контролируется сигнальными лампами.

При получении воды для инъекций применяются также аппараты двукрат­ной перегонки. Удобный в эксплуатации и достаточно производительный (5—6 л/ч) бидистиллятор БД-1. Он состоит из дистилляционной камеры, где образуется первичный пар, бидистилляционной камеры для образования вто­ричного пара, конденсатора и сборника. Перед поступлением в бидистилляци-онную камеру происходит смешение дистиллята с химическими реагентами, которые подаются специальным устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов с капельницами, фильтрами и дозаторами. В один сосуд заливается раствор двузамещенного фосфата натрия и алюмокалиевых квасцов, в другой — раствор калия перманганата. Процесс получения бидистиллированной воды в этом аппарате сводится к следующему: водопроводная вода поступает в кон­денсатор, затем через уравнитель — в камеру испарения, где нагревается, пре­вращается в пар и направляется в конденсатор. Вода из конденсатора стекает в сборник и после смешения с химическими веществами поступает в бидистил-ляционную камеру, где нагревается, вторично превращается в пар, который поступает в конденсатор и после конденсации стекает в приемник дважды пере­гнанной воды. Наиболее широкое применение в условиях аптек нашел серийно выпускаемый отечественной промышленностью аппарат марки АЭВС-60 (аква-дистиллятор апирогенный электрический с водопоглотителем и сборником). Номинальная производительность аквадистиллятора 60 л/ч. Расчетный расход потребляемой водопроводной воды 900 л/ч.

Аппарат АЭВС-4А — аквадистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной (рис. 133).

Состоит из испарителя, сборника воды для инъекций, электрошкафа, про-тивонакипного магнитного устройства (ПМУ), системы трубопроводов. Это ста­ционарная установка, работающая по следующей схеме: образующийся в ис­парителе пар проходит через сепаратор, паропровод и поступает сначала в конденсационную камеру сборника, а затем в его внутреннюю полость, где дис­тиллят окончательно охлаждается до требуемой температуры. На линии подачи водопроводной воды находится ПМУ для освобождения исходной (водопровод­ной) воды от солей и различных примесей, затем вода попадает в охлажденную рубашку сборника и испаритель. По достижении воды в камере испарения до заданного уровня излишки ее сбрасываются в канализацию. После заполнения сборника водой электронагреватель в камере испарения отключается. Произво­дительность аппарата 4 л/ч.

Аппарат АЭВС-25 — аквадистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной (рис. 134).

Рис. 133. Аквадистиллятор АЭВС-4А Рис. 134. Аквадистиллятор АЭВС-25

Представляет собой стационарную установку и состоит из: испарителей I и II ступеней, сборника воды для инъекций, трубопроводов и электрошкафа. На линии подачи водопроводной воды в испарители вмонтировано противона-кипное магнитное устройство, предназначенное для предварительной очистки исходной воды. Вначале вода поступает в испаритель II ступени до тех пор, пока плавное устройство не перекроет подачу воды, после чего начнется наполнение водой испарителя I ступени. Одновременно с подачей воды в испарители по

специальному трубопроводу водопро­водная вода подается в охлажденную рубашку сборника. Образовавшийся в испарителе I ступени пар проходит через сепаратор и затем по паропро­воду поступает в нагревательную камеру испарителя II ступени. В на­гревательной камере пар теряет часть своей теплоты на нагревание воды и образование пара в испарителе II сту­пени и частично конденсируется.

Паропроводящая смесь из нагре­вательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя II ступе­ни, поступают по трубопроводам в сборник. В сборнике, благодаря его водяной охлаждающей рубашке, про­ходит окончательная конденсация пароводяной смеси и собирается вода для инъекций. После заполнения сборника водой до установленного верхнего уровня поплавок опускает­ся и концевой выключатель оказы­вается в исходном положении.

Аппарат конструкции ЦАНИИ

(рис. 135).

Представляет комбинированную установку из ионообменных колонок и пе­регонного аппарата, в котором водопроводная вода подвергается обессоливанию, а затем перегонке и стерилизации.

Аппарат для получения воды апирогенной портативен, поскольку выполнен в виде вертикально расположенного цилиндра. Составные части аппарата: испа­ритель 2, конденсатор 1, сборник апирогенной воды 4, деминерализационные колонки 3. Устройство для регенерации колонок и электронагреватели располо­жены в камере испарения. Две деминерализационные колонки, установленные сзади аппарата, изготовлены из органического стекла и заполнены ионообмен­ными смолами. В работе участвует одна колонка, а другая (после регенерации) — резервная. Каждая колонка в верхней части заполнена катионитом, а в ниж­ней — анионитом, обе части сообщаются между собой краном. Производитель­ность аппарата 12 л апирогенной воды в час.

В перегонном аппарате производства фирмы «Хирана» водяной пар при пе­регонке освобождается от капелек воды с помощью дефлегматорной насадки (патрубок с поперечными перегородками, не доходящими до конца). В другом аппарате той же фирмы пар из парообразователя направляется в конденсатор через камеру, заполненную отрезками стеклянных трубок, где теряет капельно­жидкую фазу.

В последнее время возрос интерес к разработкам недистилляци-онных методов получения воды особо чистой. Это связано с прогрес­сом в области технологии и техники, требующих применения воды такой степени очистки.

Технологические схемы недистилляционной подготовки получе­ния воды особо чистой включают различные комбинации сорбции активированным углем, ионного обмена, мембранной технологии, ультрафильтрации, обратного осмоса и озонирования.

Так, на предприятиях фирм «Крист А. Г.» и «Хофман Ла-Рош» (Швейца­рия) была разработана и внедрена в производство технологическая схема полу­чения воды особо чистой для фармацевтической промышленности (B. P. Reider, M. Bruch). В качестве исходной использовали городскую водопроводную воду без предварительной очистки. После деионизации вода подается на установку обратного осмоса с использованием фильтровальных элементов из пористых волокон или спиральных элементов. Полученный концентрат с 90 % устранени­ем растворенных веществ подвергается УФ-облучению, микробному обеззара­живанию в ионообменнике смешанного типа (разработка фирмы «Крист А. Г.») до получения воды, отвечающей стандарту. Далее вода фильтруется через сте­рилизующие фильтры с диаметром пор 0,22 мкм. Достижение оптимальных условий функционирования отдельных компонентов установки и повышения длительности срока службы стерилизующих фильтров позволило снизить сто­имость полученной воды на 20 %.

G. C. Ganzi, P. L. Parise предложили комбинированную установку, имеющую модуль обратного осмоса и установку непрерывной деионизации воды. Как по­казали результаты исследований, при такой комбинации получают воду особо чистую без применения химической регенерации и ионообменной обработки. Последние разработки в технологии непрерывной деионизации позволяют выво­дить растворенный углекислый газ без предварительного определения кислот­но-основного показателя. Существующая комплексная система дает возможность получать воду с низким содержанием микроорганизмов и пирогенов.

При подготовке воды особо чистой C. Nebel показал необходимость исполь­зования озона для дезинфекции деионизирующего слоя и самой деионизирован-ной воды. Гранулированный активированный уголь и деионизирующий слой в отдельных случаях способствуют росту микроорганизмов и одно УФ-облучение не может обеспечить полную стерилизацию обрабатываемой воды. Было уста­новлено, что обработка образцов воды озоном до концентрации > 2,5 мгО₃/л дает нулевой показатель наличия микроорганизмов в полученной воде. Далее обработанную воду деозонируют УФ-облучением.

K. Margardt было показано, что при разработке компонентов установок для получения воды особо чистой для фармацевтической промышленности, включа­ющие устройства ионообменной обработки и установки обратного осмоса, необ­ходимо включать технологические стадии дезинфекции систем обратного осмо­са с последующим выведением озона и углекислого газа из воды.

Хаяси Акио (Япония) показал возможность получения воды особо чистой, отвечающей требованиям Британской фармакопеи. Обрабатываемая вода (объем 35 л) после прохождения через деионизатор поступала в кварцевый облучатель и обрабатывалась УФ-светом с одновременным пропусканием потока озона в те­чение 20 минут. Испытания показали соответствие воды существующим нормам, возможность выводить из нее при применении этого метода микроорганизмы, пирогены и химические примеси.

Итак, недистилляционные методы дают возможность получать воду особо чистую для фармацевтических производств. Однако при постановке вопроса о получении воды для инъекций ответ не так прост. На западе только XXI фармакопея США позволяет получать воду для инъекций с использованием обратного осмоса с применени­ем специального оборудования. В качестве такового в настоящее время используются: трехстадийная установка «Osmocarb» (Англия) с ав­томатическим регулированием работы, производящая тонкую очис­тку методом обратного осмоса, деминерализатор «Elgamat DUO Rapids» (Англия), обессоливающий воду методом ионного обмена и др. Ультрафиолетовые модули выпускают зарубежные фирмы, такие, как «Asahi Chemical» (Япония), «Hoffmann La-Roche» (Швейцария), «Е^^Великобритания) и др.

Большое значение для качества воды имеют способ ее сбора и хра­нения. Получаемая вода для инъекций собирается в чистые просте-рилизованные или обработанные паром сборники промышленного производства. Необходимые санитарно-гигиенические условия хра­нения воды для инъекций обеспечивают отечественные сборники типа СИ вместимостью 40 и 100 л.

Выбор сборника типа СИ для аптек зависит от объема работы и расхода воды очищенной. Сборники должны иметь четкую надпись: «Вода для инъекций». Если используется одновременно несколько сборников, они нумеруются.

В порядке исключения вода для инъекций может храниться в стерильных стеклянных сборниках (бутылях), которые плотно за­крываются пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно — для трубки, по которой поступает вода, другое — для стеклянной труб­ки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты для фильтро­вания воздуха (меняется ежедневно). Приемник в целях защиты от пыли должен быть обязательно заключен в герметический стеклян­ный бокс. Необходимо тщательно следить за чистотой баллонов, со­единительных трубок, по которым поступает вода в сборник.

Обычные стеклянные бутыли с корковыми или притертыми проб­ками непригодны для хранения воды для инъекций.

Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хра­нят при температуре от 5 до 10 °С. При подготовке запаса воды для инъекций ее необходимо стерилизовать сразу же после перегонки в плотно закрытых сосудах при 120 °С в течение 20 минут или при 100 °С — в течение 30 минут, либо подогревать в сборнике до темпе­ратуры 80—95 °С в процессе перегонки, сбора и затем сохранять в асептических условиях не более 24 часов.

Проверка качества воды для инъекций. В апте­ках качество воды для инъекций проверяется химическими метода­ми ежедневно из каждого баллона в соответствии с требованиями ГФ на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция, восстанавли­вающих веществ, аммиака и угольного ангидрида. Ежеквартально вода для инъекций направляется в контрольно-аналитическую лабо­раторию для полного химического анализа. В этом случае, кроме вышеупомянутых испытаний, в воде определяют рН, кислотность или щелочность, наличие сухого остатка, нитратов, нитритов, тяже­лых металлов.

Бактериологический контроль проводится не реже двух раз в квар­тал. В 1 мл воды очищенной, используемой для приготовления раство­ров для инъекций сразу же после перегонки, предельно допустимое содержание микроорганизмов не должно превышать 10—15 колоний.

Ежеквартально вода для инъекций контролируется на пиро-генность, так как исследование на восстанавливающие вещества с калия перманганатом не может указывать на отсутствие пироген-ных веществ.

В соответствии с ФС 42-2620—89 вода для инъекций проверяется на отсутствие видимых механических включений. Испытание про­водят в соответствии с РД 42У-001—93.

Вода деминерализованная (обессоленная) — Aqua deminiralisata (см. главу 13).

Жирные масла (Olea pinguid). Для приготовления инъекцион­ных растворов используют абрикосовое, миндальное и персиковое масла, которые имеют незначительную вязкость, что особенно важ­но для прохождения их через узкий канал иглы. Обычно масла ис­пользуют в тех случаях, когда лекарственное вещество не раствори­мо в воде или для пролонгированного действия лекарственных веществ.

Масло персиковое (Oleum Persicorum) — прозрачная жидкость свет­ло-желтого цвета, без запаха или со слабым своеобразным запахом приятного маслянистого вкуса. На воздухе не высыхает, растворимо в абсолютном спирте этиловом, легкорастворимо в эфире, хлороформе. При температуре -10 °С масло не должно застывать, оставаясь жидким и прозрачным; допускается лишь по­явление тонкой пленки на поверхности. Применяется для приготовления инъ­екционных растворов камфоры, дезоксикортикостерона ацетата, диэтилстиль-бестрола пропионата, ретинола ацетата, синэстрола.

Масло оливковое (Oleum Olivarum) — прозрачная маслянистая жид­кость светло-желтого или золотистого цвета, без запаха или со слабым своеоб­разным запахом, непрогорклого вкуса. На воздухе не высыхает, не дает осадка даже при продолжительном отстаивании при 15 °С, образуя прозрачные раство­ры. Применяется для приготовления 20 %-ного раствора камфоры, 2 %-ного раствора синэстрола и др.

Масло миндальное (Oleum Amygdalarum) — прозрачная жидкость желтоватого цвета без запаха, приятного маслянистого вкуса. На воздухе не высыхает. При температуре -10 °С не должно застывать, оставаясь жидким и прозрачным. Растворимо в 60 частях абсолютного спирта, легкорастворимо в эфире и хлороформе.

Этилолеат (Aethylii oleas) — это сложный эфир ненасыщенных кислот с этанолом: СН₃...(СН₂)₇...СН=СН..{СН₂) _r..CO...O...C ₂Н₅. Обладает большей растворяющей способностью, чем растительные масла, меньшей вязкостью, имеет постоянный химический состав, легко проникает в ткани, хорошо рассасывает­ся, сохраняет однородность при пониженной температуре. В этилолеате хорошо растворяются витамины, гормональные вещества. Он также применяется как добавка к масляным растворам для увеличения растворимости лекарственных веществ и понижения вязкости раствора.

Комплексные растворители. Для приготовления инъекционных растворов применяют неводные растворители как индивидуальные, так и смешанные. В качестве комплексных растворителей могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, спирт бензиловый, бензилбензоат и другие, разрешенные к медицинскому применению. Они позволяют приготовить инъекционные растворы нерастворимых или нестабильных в воде лекарственных веществ. При приготовлении инъекционных растворов на неводном раствори­теле необходимо учитывать свойства растворителя, его способность смешиваться с водной средой, высвобождать лекарственные веще­ства, резорбцию его организмом, фармакологическое действие и ряд других факторов. Если неводный растворитель не смешивается с во­дой, то после введения в результате контакта с тканями организма происходит выделение лекарственного вещества, которое более или менее быстро резорбируется организмом. В этом случае неводный растворитель является «носителем» лекарственного вещества. Если же неводный раствор смешивается с водной средой, то после введе­ния лекарственное вещество, оставаясь в растворе, постепенно диф­фундируют в ткани организма.

Для приготовления инъекционных растворов применяют смешан­ные неводные растворители, такие, как водно-глицериновые, спир-то-водно-глицериновые, смеси растительных масел с бензилбензоа-том, этилолеатом и др., которые обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. Сораствори-тели используются для растворения таких веществ, как гормоны, витамины, антибиотики, барбитураты и др.