Тема 4.10. Обмен нуклеотидов

(семинар)

Цель занятия.Сформировать представления о путях синтеза и распада нуклеотидов. Уметь объяснять причины возникновения заболеваний, связанных с нарушением метаболизма нуклеотидов. Усвоить принципы метода и диагностическое значение определения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Исходный уровень. Строение и роль нуклеиновых кислот и нуклеотидов (курс биоорганической химии).

Повторить. Пентозофосфатный путь, трансаминирование, матричные биосинтезы.

Содержание теоретического материала. 1. Расщепление нуклеиновых кислот и нуклеотидов в пищеварительном тракте. 2. Два пути синтеза пуриновых нуклеотидов. Основные этапы синтеза пуриновых нуклеотидовdenovo. Образование пуринового кольца, происхождение атомов гетероциклического кольца пурина. Регуляция синтеза. Регуляторные ферменты. Реутилизация азотистых оснований, образующихся в процессе катаболизма нуклеиновых кислот (путь спасения). 3. Синтез пиримидиновых нуклеотидов: локализация процесса в клетке, ключевой фермент, регуляция синтеза. Происхождение атомов кольца пиримидина. Нарушения синтеза нуклеотидов, приводящие к оротовой ацидурии.4. Катаболизм пуриновых нуклеотидов, образование мочевой кислоты, ее формула. Нормальная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови. Причины возникновения гиперурикемии. Подагра и синдром Леша-Найхана, как проявления нарушений обмена пуринов. 5. Особенности катаболизма пиримидиновых нуклеотидов. 6. Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Субстраты и доноры водорода для синтеза. Ключевой регуляторный фермент. Особенности синтеза дТМФ в организме. Роль фолиевой кислоты в образовании тимидилового нуклеотида. Ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеотидов.

Для усвоения материала темы следует обратить внимание на то, что:

1) Общий предшественник биосинтеза всех пуриновых нуклеотидов – ИМФ (инозинмонофосфат).

2) Общий предшественник фосфорибозы в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов – 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (ФРПФ).

3) В синтезе пуриновых нуклеотидов не образуется свободное азотистое основание, а формируется на остатке рибозо-5-фосфата.

4) Синтез пуриновых нуклеотидов регулируется по принципу обратной отрицательной связи.

5) В процессе катаболизма пуриновх нуклеотидов не происходит расщепление гетероциклического кольца. Конечный продукт – мочевая кислота, выводится с мочой. Пиримидиновые основания способны разрушаться до СО₂,NН₃, β–аминобутирата и β-аланина.

6) Дезоксирибонуклеотиды в организме синтезируются из соответствующих рибонуклеотидифосфатов путем восстановления рибозного остатка.

7) Скорость синтеза дТМФ из дУМФ зависит от скорости восстановления продукта реакции – дигидрофолата в ТГФК (Н₄-фолат).

8) Синтез регуляторных ферментов биосинтеза дезоксирибонуклеотидов – рибонуклеотидредуктаза и тимидилатсинтетаза – регулируется на генетическом уровне и зависит от скорости синтеза ДНК.

Вопросы и упражнения для самоподготовки и контроля усвоения темы

1. Назовите ферменты, участвующие в переваривании нуклеотидов. К какому классу они относятся? Какие продукты переваривания всасываются?

2. Перечислите конечные продукты распада пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

3. Напишите распад адениловой кислоты до мочевины. Назовите три участвующих фермента и классы, к которым они относятся.

4. Напишите распад уридиловой кислоты до бета-аланина. Чем отличается распад тимидиловой кислоты?

5. Какова нормальная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови?

6. Что такое подагра? Каковы ее причины и основные принципы лечения?

7. Напишите пуриновое и пиримидиновое ядра, обозначьте происхождение их атомов.

8. Какова роль ТГФК в биосинтезе пуриновых нуклеотидов? Какой витамин является основой данного кофермента?

9. Какова роль дикарбоновых кислот в биосинтезе нуклеотидов? Напишите синтез уридиловой кислоты и ЦМФ.

10. Чем отличаются процессы синтеза пуриновых нуклеотидов и пиримидиновых нуклеотидов?

11. Что такое тиоредоксин? Какова его роль в биосинтезе дезоксирибонуклеотидов?

12. Напишите превращения ГДФ в дГДФ.

13. Назовите регуляторные ферменты биосинтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

14. При наследственной оротовой ацидурии с мочой выводится до 1,5 г оротовой кислоты. Напишите реакцию, торможение которой приводит к возникновению этого заболевания.

15. Заболевание, сопровождающееся отложением уратов в суставах и почках называется: 1). Пеллагра; 2). Алкаптонурия; 3). Подагра; 4). Фенилкетонурия.

16. С отсутствием какого фермента связано наследственное заболевание – синдром Леша-Найхана? Запишите реакции, протекание которых нарушается у больных с этим заболеванием. Как меняется скорость образования мочевой кислоты при этой патологии?

17. В 40% случаев у больных одной из форм гликогенеза (болезни Гирке), сопутствующей патологией является подагра. В гепатоцитах отмечается повышение концентрации рибозо-5-фосфата и ФРПФ. Какие изменения в метаболизме углеводов приводят к накоплению пентоз? Нарушение регуляции активности каких ферментов, участвующих в метаболизме пуринов, приводит к развитию подагры при этом заболевании?

18. Назовите соединения, участвующие в синтезе пиримидинового кольца:

1). Глицин; 2). СО₂; 3). Аспартат; 4). Глутамин; 5). Мочевина; 6). Аммиак.

19. Структурный аналог фолиевой кислоты – метотрексат – тормозит синтез тимидиловых нуклеотидов и используется в качестве лечебного препарата, подавляющего опухолевый рост. Напишите реакцию, которая тормозится в присутствии метотрексата и назовите фермент, активность которого ингибируется.

20. На общую схему метаболизма нанесите основные реакции обмена нуклеотидов, выделите регуляторные реакции. Обозначьте точки приложения действия противоопухолевых и противовирусных препаратов. Стрелками покажите взаимосвязь с обменами углеводов, липидов и белков.

Литература для самоподготовки.  Лекционный материал; (1) - С. 366-378; (2) - С. 469-477; (3) - С. 257-267; (4) - 2т. С. 15-34.