141.Сульфаниламидные препараты.

КЛАССИФИКАЦИЯ

А.СА для резорбтивного действия по продолжительности делятся на:

1.Препараты короткого действия

стрептоцид, этазол, норсульфазол, сульфадимезин,

сульфацил- натрий, уросульфан

Действуют 4-6 часов (назначают 4-6 раз в день)

2.Средней длительности действия

сульфаметоксазол, метилсульфан.

Действуют 8-16 часов (назначают -3-4 раза в день)

3.Длительного действия

сульфапирадазин, сульфамонометоксин. сульфадиметоксин

Действуют 24-48 часов (назначают 1 раз в сутки).

4.Сверхдлительного действия с периодом полувыведения более 100 час, циркулирует около 9 дней, можно назначать 1раз в неделю при хронических инфекциях

келфизин= сульфален, фаназил

Б. СА, действующие в просвете кишечника

— «утяжеленные» СА, плохо всасываются в ЖКТ и применяют при кишечных инфекциях, неспецефичных язвенных колитах.

Сульгин, фтазин, фталазол (присоединяется остаток фталевой кислоты),

Салазосульфапиридазин, салазопиридазин, салазодиметоксин ( СА с остатком аминосалициловой кислоты, салицилаты отщепляясь оказывают противовоспалительное действие, СА- противомикробное),

В.СА Препараты для местного применения:

Сульфацил - натрия, Сульфадиазин серебра, Ингалипт, Сунореф, Стрептоцид (линимент)

С.СА Комбинированные с триметопримом

Ко-тримоксазол=Бактрим=Бисептол (Т + сульфаметоксазол),

Потесептил (Т+ сульфодимезин),

Сульфатен (Т + сульфомонометоксин)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СА

В терапевтических дозах СА прекращают рост, развитие и размножение микроорганизмов, т.е. оказывают бактериостатический эффект.

Механизм действия основан на конкурентном антагонизме СА с ПАБК и ингибировании дигидроптероатсинтетазы.

Благодаря химическому сродству СА вытесняют ПАБК (из ПАБК и дигидроптеридина с помощью дегидроптероатсинтетазы образовывается дигидроптероевая кислота, из которой после присоединения глутаминовой кислоты микроорганизмы синтезируют дигидрофолиевую кислоту, которая, превращаясь в тетрагидрофолиевую, идет на построение пуриновых, пиримидиновых оснований, входящих в состав ДНК, РНК). Встраиваясь вместо ПАБК СА нарушают образование пуриновых, пиримидиновых оснований, ДНК, РНК, синтез белка, что приводит к задержке роста, развития и размножения микробных клеток, т.е. бактериостатическому действию.

Избирательность действия СА объясняется тем, что в макроорганизме используется уже готовая фолиевая кислота (поступает с растительной пищей), а не синтезируется ее в отличие от микроорганизмов.

В том случае, если микроорганизм использует готовую фолиевую кислоту, он резистентен к СА. Химиотерапевтический эффект СА зависит от «конкурентного» вытеснения одного вещества другим, но поскольку бактерии имеют большее средство к ПАБК, концентрация СА должна быть значительно выше концентрации ПАБК. В связи с этим в присутствии гноя, продуктов тканевого распада, содержащих высокие концентрации ПАБК, СА неэффективны (действуют в чистых ранах). Снижают эффективность СА и лекарственные средства-производные ПАБК, к которым можно отнести новокаин, анестезин.

Для вытеснения 1 ч ПАБК требуется 1600 ч. стрептоцида, 100 ч. сульгина, 26 ч. норсульфазола, поэтому требуется введение в больших дозах, т.е. СА следует назначать в достаточных дозах, начиная терапию с ударной дозы, а затем переходить на поддерживающие.

Широкое распространение получили комбинированные препараты, в состав которых входит триметроприм - синергист СА, нарушающий переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, за счет блокады дегидрофолатредуктазы, т.о. нарушается еще один этап синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований и синтеза белка. Триметоприм, как и СА, оказывает бактериостатическое действие и только сочетание СА с триметопримом ведет к возникновению бактерицидного эффекта. Триметоприм угнетает использование фолиевой кислоты не только микроорганизмами, но и в макроорганизме, т.е..имеет меньшую избирательность действия, ведет к ее дефициту в организме.

Комбинированные препараты более эффективны, применяются в меньшей дозе, к ним реже

развивается резистентность.

Кроме антибактериального эффекта СА обладают противовоспалительным эффектом, т.к. они ограничивают миграцию лейкоцитов и частично стимулируют выброс глюкокортикоидов. Оказывают жаропонижающее действие вследствие влияния на процесс теплообразования в тканях.

СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ - достаточно широкий. Влияют на рост и размножение гр+ и гр-кокков (менингококки, стрептококки, пневмоккоки, гонококки), кишечную палочку. Сульфадиметоксин и сульфапиридазин влияют на протей, клебсиеллы, возбудителя дизентерии, трахомы, сибирской язвы, дифтерии, чумы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

СА для РД быстро и полно всасываются в тонком кишечнике.

Плохо всасываются средства, действующие в просвете кишечника.

В крови связываются с белками (12-99%) и могут вытеснять из связи с ними билирубин, вызывая желтуху у новорожденных;

ЛС: неодикумарин, увеличивая его противосвертывающий эффект, антидиабетические СА, усиливая гипогликемию.

Хорошо проникают во все ткани и цереброспинальную жидкость (сульфапиридазин).

В неизменном виде активно экскретируются печенью, в желчи их концентрация может быть в 2-6 раз выше, чем в крови (например: сульфален, сульфадиметоксин), это препараты выбора при инфекциях желчевыводящих путей.

Сульфадимезин, норсульфазол подвергаются ацетилированию (сульфацил-натрий и этазол - в меньшей степени):

Ацетиллированные СА

- не имеют противомикробного действия,

- малорастворимы,

- не реабсорбируются в почечных канальцах и вызывают кристаллурию при снижении РН мочи в кислую сторону (выпадение осадка в мочевых путях вызывает закупорку почечных канальцев).

- для предотвращения этих осложнений назначают обильное щелочное питье до 2-3 л. в сутки.

Уросульфан выводятся в неизменном виде и поэтому не вызывает кристаллурии и применяется при заболеваниях почек.

Сульфадиметоксин подвергается глюкуронидации, глюкурониды хорошо растворимы и кристаллурии не вызывают.

Скорость элиминации СА зависит от интенсивности реабсорбции в почечных канальцах. При нарушении функции почек могут кумулировать.

ПОКАЗАНИЯ

По активности СА уступают антибиотикам. Используют при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микрофлоры.

1.Инфекции дыхательных путей (пневмонии, бронхиты, фарингит, тонзиллит) — применяют препараты хорошо всасывающиеся в ЖКТ

2.Инфекции мочевыводящих путей (уросульфан)

3.Кишечные инфекции, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит — применяют препараты плохо всасывающиеся в кишечнике- (фталазол, фтазин, салозо-соединения, сульгин).

4.Глазные инфекции — применяют хорошо растворимые препараты (сульфацил- натрия)

5.Септические состояния — требуют внутривенного введения — это натриевые соли норсульфазола, этазола.

6.Местно при рините — мазь «сунореф», фарингите- «ингалипт», кожные инфекции - линимент стрептоцида, сульфазин серебра

7.Триметоприм—дает отчетливый терапевтический эффект при бронхо-легочной патологии.

Тактика дозирования. Конкурентный механизм действия СА препаратов требует создания высокой концентрации, поэтому следует назначать на 1-ый прием ударную дозу, в 2-3 раза превышающую среднюю терапевтическую, и через определенные интервалы в зависимости от Т_1/2 назначают поддерживающие дозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Диспептические явления

кристаллурия

аллергические сыпи

гемолитическая анемия,

парестезии

тромбоцитопения, агранулоцитоз

лекарственная лихорадка, головная боль, головокружение

цианоз носогубного треугольника, образование метгемаглобина

Триметоприм угнетает использование фолиевой кислоты в макроорганизме (имеет меньшую избирательность действия) и ведет к ее недостаточности, это нарушает кроветворение, регенерацию, трофику тканей, функции ЖКТ, почек и печени.

тератогенное действие триметоприма (как у большинства антифолиевых препаратов

дисбактериоз, гиповитаминоз В

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-индивидуальная чувствительность

-болезни системы крови

-болезни почек,

-острый гепатит

-недоношенные, новорожденные, дети раннего возраста,

- беременные (рекомендуется прекращать применение препарата за 6 месяцев до планируемой беременности для комбинированных с Т.)