Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Пириметамин более активен в отношении редуктазы дигидрофолиевой кислоты простейших — плазмодиев малярии, токсоплазм, лейшманий, а триметоприм является более активным ингибитором ферментов бактерий.

Редуктазы дигидрофолиевой кислоты клеток человека слабо чувствительны к производным диаминопиримидина, и для подавления активности фермента необходимо длительное воздействие высоких концентраций, которые не достигаются при применении терапевтических доз ЛС.

Диаминопиримидины влияют как на бесполые, так и на тканевые формы плазмодиев, повреждают гамонты всех видов плазмодиев, могут блокировать спорогенез в организме комара, действуют на жгутиковые формы лейшманий.

Устойчивость к диаминопиримидинам у микроорганизмов (бактерий и простейших) развивается достаточно быстро.

Фармакокинетика

Диаминопиримидины хорошо всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, характеризуются высокой биодоступностью, хорошо проникают в органы, ткани, биологические жидкости, проходят гистогематические барьеры, проникают в грудное молоко, метаболизируются в печени, выводятся преимущественно почками.

Место в антимикробной терапии

Показания

Инфекции мочевыводящих путей (неосложненные).

Малярия.

Пневмоцистоз.

Токсоплазмоз.

Диаминопиримидины в монотерапии

применяются ограниченно. Область их применения определяется преимущественной активностью (антимикробной или антипротозойной) и особенностями фармакокинетики.

Пириметамин применяется для лечения и профилактики малярии и для лечения токсоплазмоза, однако при протозойных

инфекциях диаминопиримидины рекомендуется сочетать с сульфаниламидами.

Диаминопиримидины применяются в комбинации (чаще в фиксированных лекарственных формах) с другими антимикробными ЛС:

с сульфаниламидами для лечения:

—бактериальных инфекций;

—лекарственно-устойчивой малярии (а также для ее профилактики);

—пневмоцистной пневмонии (а также для ее профилактики);

токсоплазмоза;

с дапсоном для лечения пневмоцистной пневмонии;

с рифампицином для предотвращения развития устойчивости к рифампицину, в первую очередь у стафилококков и туберкулезной палочки.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Беременность.

Кормление грудью.

Применение у детей до трех месяцев.

Заболевания кроветворной системы.

Нарушения функции почек.

Особенности применения

Гиперчувствительность

Является перекрестной ко всем диаминопиримидинам. Применять с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе.

Влияние на кроветворную систему

Во время лечения рекомендуется принимать препараты фолиевой кислоты, витамин В12 , обильное питье. Лейкопения и цитопения, к которым может привести применение диаминопиримидинов, повышают риск развития инфекций, замедляя заживление раневых поверхностей, способствуют появлению кровоточивости десен. Необходимо контролировать появление сыпи, ангины, бледности кожных покровов, глоссита, пурпуры. С осторожностью назначать совместно с ЛС, угнетающими кроветворение.

165

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Нарушение функции почек

Применять с осторожностью, так как возможно нарушение функции почек.

Нарушение функции щитовидной железы

Применять с осторожностью, так как возможно нарушение функции щитовидной железы.

Беременность

По действию на плод ЛС относятся к категории С (по классификации FDA): применение этих ЛС при беременности не рекомендуется; исключением являются лече- ние токсоплазмоза, профилактика и лече- ние пневмоцистной пневмонии у пациентов группы риска (иммунодефицит, ВИЧ-ин- фицированные, пациенты со СПИДом).

Кормление грудью

На период применения ЛС грудное вскармливание следует отменить, молоко сцеживать и уничтожать.

Дети до трех месяцев

Противопоказания связаны с риском гематологических нарушений; исключением является применение у новорожденных для лечения токсоплазмоза, профилактики и лечения пневмоцистной пневмонии (у матерей ВИЧ-инфицированных, больных СПИДом, при других иммунодефицитных состояниях). В этих случаях диаминопиримидины следует назначать в комбинированной терапии с сульфаниламидами.

С осторожностью применять при нали- чии в анамнезе судорог.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Варфарин.

Даунорубицин.

Метотрексат.

Хинидин.

Цитозин-арабинозид.

Цитостатики.

Диаминопиримидины повышают риск:

антикоагулянтной активности варфарина;

миелосупрессии при применении с антифолиевыми ЛС и цитостатиками (даунорубицином, цитозин-арабинозидом);

нефротоксического действия при одновременном применении с циклоспорином;

судорожных реакций (особенно у детей) при заболеваниях ЦНС, на фоне лейкопении, при сочетании с метотрексатом.

Отрицательные взаимодействия наиболее характерны для пириметамина по сравнению с триметопримом.

Диаминопиримидины повышают антимикробную активность сульфаниламидных и противомалярийных ЛС.

Побочные эффекты

Кожно-аллергические: кожная сыпь, кожный зуд.

Гематологические: анемия мегалобластная и фолиеводефицитная, лейкопения, цитопения, агранулоцитоз и др.

ÆÊÒ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, атрофический глоссит и др.

ÖÍÑ: вялость, головная боль, лихорадка, полиневриты.

Мочевыводящая система: кристаллурия, особенно при кислой реакции мочи или при длительном применении высоких доз ЛС.

Органы дыхания (очень редко): легоч- ные инфильтраты типа аллергического или эозинофильного альвеолита (первые симптомы — кашель, одышка).

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001; 473 с.

2.Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М.: РЦ Фарммединфо, 1998. Вып. 3, 357—360.

3.Падейская Е.Н. Комбинированные антибактериальные препараты на основе производных сульфаниламида и диаминопиримидина. Новые лекарственные препараты. Сб. трудов ВНИХФИ. М., 1991; 94—104.

4.Darrell J. H., Garrod L.P., Waterworth P.M. Trimetoprim: laboratory and clinical studies. J Clin Path 1968; 21: 202—209.

166

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Сульфаниламиды, комбинированные с диаминопиримидинами

Указатель описаний ЛС		Комбинированные лекарственные формы предусмат-
		ривают:
Ко-тримоксазол	794		повышение антимикробной активности и клиниче-
			ской эффективности по сравнению с монотерапией;
Сульфадоксин/Пириметамин
			активность в отношении штаммов, резистентных к
Сульфаметрол/Триметоприм

	Сульфамонометоксин/	отдельным ЛС, снижение частоты развития лекар-
		ственной резистентности;
	Триметоприм
		улучшение переносимости, в первую очередь, за
		счет снижения лечебных доз ЛС в комбинации.

Антимикробная активность

Комбинированные ЛС обладают широким антимикробным спектром действия, включающим, кроме вышеназванных микроорганизмов (см. "Сульфаниламиды"), пневмоцисты, аэромонады, легионеллы, гемофильные палочки и актиномицеты. У клинических штаммов микробов может достаточно быстро развиваться резистентность.

Механизм действия

Механизм действия этой группы комбинированных ЛС основан на подавлении синтеза фолиевых кислот в микробной клетке одновременно на двух стадиях по принципу "двойной мишени": сульфаниламиды нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты, диаминопиримидины — тетрагидрофолиевой кислоты. При комбинированном применении за счет ингибирования активности сразу двух ферментов и полного подавления синтеза фолиевых кислот:

достигается бактерицидный эффект;

расширяется спектр действия;

снижается частота развития резистентности бактерий к сульфаниламидам и диаминопиримидинам.

Âлекарственных формах препаратов соотношения сульфаниламид/диаминопиримидин находятся в пределах от 5:1 (ко-тримоксазол) до 20:1 (сульфадоксин/ пириметамин). После приема внутрь в крови должны обеспечиваться оптимальные для синергизма соотношения терапевтических концентраций: 20:1 — 40:1.

Фармакокинетика

В составе комбинированных ЛС сульфаниламиды и диаминопиримидина хорошо и быстро всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, имеют большой объем распределения, активно проникают в органы, ткани,

167

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 32. Основные фармакокинетические параметры сульфа метоксазола и триметоприма

ËÑ	Äîçà, ã	Ñìàõ, ìã/ë	Òìàõ, ÷	Ò½, ÷	F, %	ÑÂ, %	Vd, ë/êã	ÂÌ, %
Сульфаметоксазол	2	80—100	2—4	10—12	70—100	60—70	0,15	50
Триметоприм	0,1	1	1—4	10—12	90—100	40—45	1,3—1,8	50

биологические жидкости, проходят гистогематические барьеры (в том числе плаценту), диффундируют в СМЖ (сульфаметаксазол — 14—30%, триметоприм — 30—50%) и амниотическую жидкость, в грудное молоко, биотрансформируются â

печени; их метаболиты не активны. Выводятся почками неизмененными (сульфаметоксазол — 20—40%, триметоприм — 80— 90%); сульфаметоксазол реабсорбируется в канальцах, триметоприм — нет. Период полуабсорбции (Т1/2) в крови при недостаточности функции почек: сульфаметоксазол — 20—50 ч, триметоприм — 20—50 ч. Для каждого ЛС этой группы особенности фармакокинетики определяются свойствами сульфаниламида или диаминопиримидина, входящих в состав комбинации.

 таблице 32 представлены фармакокинетические параметры сульфаметоксазола и триметоприма, входящих в состав наиболее широко применяемого комбинированного препарата — ко-тримоксазола. Наблюдается хорошее совпадение ряда показателей фармакокинетики обоих составных частей комбинации.

Место в антимикробной терапии

Показания

Бактериальные инфекции:

мочевыводящих путей;

дыхательных путей1;

уха, придаточных пазух2;

острые кишечные;

брюшной тиф2, сальмонеллезы;

бруцеллез;

местная гнойная;

нокардиоз, актиномикоз.

1 В последние годы применение лимитируется высоким уровнем устойчивости S. pneumoniae.

2В настоящее время в России отмечается высокий уровень устойчивости Shigella spp. к сульфаниламидам.

Протозойные инфекции:

пневмоцистная пневмония;

токсоплазмоз;

малярия (тропическая), лекарственноустойчивая.

Комбинированные ЛС являются средствами лечения первого ряда при следующих заболеваниях: пневмоцитоз, токсоплазмоз, нокардиоз, актиномикоз, лекар- ственно-устойчивая малярия, инфекция, вызванная S. maltophilia; кроме того, показаниями для назначения ЛС могут служить легкие и среднетяжелые формы бактериальных инфекций мочевыводящих путей, простатит, острые кишечные инфекции, стафилококковая инфекция (метициллинорезистентные штаммы) в комбинированной терапии с фторхинолонами или рифампицином.

В качестве альтернативных средств комбинированные препараты могут применяться при мягком шанкре, хламидийной инфекции (в первую очередь урогенитальной), инфекции кожи и мягких тканей, костей, суставов, синусите, брюшном тифе и паратифах, холере, бруцеллезах.

Для профилактики лекарственно-устой- чивой малярии в регионах риска применяют сульфаниламиды сверхдлительного действия, предпочтительнее в сочетании с пириметамином.

Противопоказания

Гиперчувствительность к сульфаниламидам и диаминопиримидинам.

Беременность.

Кормление грудью.

Применение у детей до трех месяцев.

Заболевания кроветворной системы.

Недостаточность функции почек и печени.

Тяжелая декомпенсация сердечной деятельности.

168

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Особенности применения

(см. "Сульфаниламиды", и "Диаминопиримидины")

Комбинированные ЛС с осторожностью применяют при:

нарушении функции щитовидной железы, т. к. возможно усиление нарушения функции;

гиперкалиемии; необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови (особенно при длительных курсах), поскольку существует риск гиперкалиемии у пожилых пациентов, при применении калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, при нарушении выделительной функции почек;

недостатке фолиевой кислоты.

Симптомы недостатка фолиевой кислоты:

нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;

нарушения функции ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит и др.);

гипотрофия;

нарушение сперматогенеза.

Ñцелью профилактики назначают фолиниевую кислоту (кальция фолинат, лейковорин) и витамин В6.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

(см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопиримидины")

Вследствие снижения разовых и курсовых доз в комбинированных ЛС риск нежелательных реакций в связи с отрицательным взаимодействием для ряда комбинаций может быть снижен. Следует учитывать влияние компонентов комбинированных ЛС на кроветворную систему, что повышает риск побоч- ных гематологических реакций при применении с другими ЛС с гематотоксичностью.

Побочные эффекты

(см. "Сульфаниламиды" и "Диаминопиримидины")

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса— Джонсона, синдром Лайелла.

Метаболические нарушения: гиперкалиемия, гипогликемия.

Нарушение функции щитовидной железы.

Гематологические нарушения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Мочевыводящая система: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз почечных канальцев.

ÆÊÒ: тошнота, рвота, диарея, холестаз.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001; 473 с.

2.Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М.: РЦ Фарммединфо, 1998; Вып. 3, 277—299, 357—360.

3.Лайнг A. Комбинации антагонистов 4- аминобензойной кислоты с ингибиторами дигидрофолатдегидрогеназы при лечении малярии. Бюлл. всемир. организ. здравоохр., 1975; 50 (3—4), 235—238.

4.Лопатин А.С., Станковская И.М. Побоч- ные реакции при терапии комбинированными препаратами типа сульфаметоксазол/триметоприм. Экспериментальная и клиническая химиотерапия вирусных и бактериальных инфекций. Сб. трудов ВНИХФИ., 1987; 118—122.

5.Падейская Е.Н. Комбинированные антибактериальные препараты на основе производных сульфаниламида и диаминопиримидина. Новые лекарственные препараты. Сб. трудов ВНИХФИ., М., 1991; 94—104.

6.Падейская Е.Н. Новый препарат сульфатон в комбинированной терапии инфекций производными сульфаниламида и диаминопиримидина. Антибиотики и химиотерапия., 1989; 34 (9): 657—662.

7.Практическое руководство по антиинфекционной терапии. Под ред. Л.С. Стра- чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002; 384 с.

8.Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: 2002; Вып. 9, 1504 с.

9.Руководство по инфекционным болезням. Под ред. Ю.В. Лобзина, А.П. Казанцева. С.-Петербург: Комета, 1996; 715 с.

10.Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985; 463 с.

169

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фузидины

	Указатель описаний ЛС		Класс фузидинов представлен фузидиевой кислотой и
			ее солями — натриевой и диэтаноламиновой.
	Фузидиевая кислота	911	Фузидиевая	кислота, продуцируемая грибом
			Fusidium coccineum, предложена для клинического
			использования в 1962 г. Однако за последние годы
			ее значение в терапии инфекций стафилококковой
			этиологии стало возрастать, т. к. она эффективна
			в отношении	большинства полирезистентных

штаммов золотистого и эпидермального стафилококков.

Антимикробная активность

Фузидиевая кислота обладает преимущественной активностью в отношении грамположительных бактерий, в первую очередь стафилококков и стрептококков, в том числе устойчивых к оксациллину/метициллину и пенициллину. Спектр действия см. в Разделе III.

Механизм действия

Фузидиевая кислота ингибирует в микробной клетке синтез белка на уровне рибосом; ЛС взаимодействует с так называемым фактором элонгации микробной клетки (фактор элонгации G, у прокариот – белок тип 2), который необходим для процесса транслокации на рибосоме при образовании пептидных связей. Под действием фузидиевой кислоты образуется комплекс фактора элонгации с органическими фосфатами клетки, нарушаются функция фактора элонгации и гидролиз гуанозинфосфатов, прекращаются процесс удлинения пептидной связи и синтез белка. Фузидиевая кислота не нарушает синтез белка в клетках эукариотов, поскольку они имеют другие типы факторов элонгации (тип 1 и Tu), которые не чувствительны к действию фузидиевой кислоты. В высоких концентрациях фузидиевая кислота ингибирует также процесс связывания тРНК с донорским участком рибосом.

Фузидиевая кислота относится к ЛС с бактериостатическим типом действия, в высоких дозах проявляет бактерицидный эффект в отношении наиболее чувствительных микроорганизмов. Бактерицидные концентрации в 8—32 раза превышают МПК. В высоких концентрациях in vitro может подавлять репликацию некоторых вирусов, что, возможно, связано с цитотоксическим действием этих концентраций.

170

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Резистентность

К фузидиевой кислоте может развиваться резистентность у клинических штаммов бактерий. Она возникает:

в результате изменения структуры фактора элонгации как следствие хромосомных мутаций гена, кодирующего фактор. Этот механизм описан для стафилококков и грамотрицательных бактерий;

как следствие снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (описано для стафилококков, в том числе для полирезистентных штаммов);

в результате ферментативной инактивации фузидиевой кислоты некоторыми типами хлорамфениколацетилтрансфераз или ферментом эстеразой. Нельзя исключить и феномен выброса.

Резистентность бактерий к фузидиевой кислоте развивается достаточно редко и медленно и, несмотря на длительное использование этого ЛС, не увеличивается и не имеет клинического значения. Среди чувствительных и устойчивых к метициллину стафилококков штаммы, резистентные к фузидиевой кислоте, регистрируются в различных странах в пределах 1—6%. В России, как правило, выделяются чувствительные штаммы. Высокая чувствительность полирезистентных штаммов стафилококков к фузидиевой кислоте является важным для клиники свойством. При лече- нии тяжелых инфекций и необходимости длительных курсов фузидиевой кислоты ее применение рекомендуется в комбинации с ЛС, также активными в отношении возбудителя инфекции (в частности, с бе- та-лактамами), что еще больше снижает риск возникновения резистентных штаммов к ЛС.

Фармакокинетика, показания, противопоказания, предостережения, особенности применения, взаимодействие, побочные эффекты — см. Раздел III.

Место в антимикробной терапии

Фузидиевую кислоту применяют для ле- чения гнойно-воспалительных процессов различной локализации, вызванных, в

первую очередь, грамположительной кокковой флорой. Эффективность лечения при системном применении стафилококковых инфекций составляет 90% и более, при стрептококковых — 75—85%. Наличие парентеральной и пероральной лекарственных форм позволяет проводить ступенча- тую терапию.

Важной областью применения фузидиевой кислоты является возможность лече- ния инфекций костей и суставов, а также использование при вторичном инфицировании протезов и средств остеосинтеза.

Получены положительные результаты применения фузидиевой кислоты в сочетании с антистафилококковыми пенициллинами при стафилококковых эндокардитах.

При тяжелых инфекциях, вызванных оксациллин/метициллинорезистентными стафилококками, фузидиевую кислоту рекомендуют комбинировать с рифампицином, ципрофлоксацином или ванкомицином. В этих случаях ее можно применять перорально.

Применение фузидиевой кислоты в комбинированной терапии инфекций у пациентов с муковисцидозом снижает частоту развития резистентных штаммов стафилококков и частоту рецидивов.

Высокая активность в отношении клостридий является показанием для использования фузидиевой кислоты при псевдомембранозном колите и C. difficile-ассоци- ированной диарее. Фузидиевую кислоту рассматривают как альтернативное ЛС, хотя, по данным литературы, при этих заболеваниях по клинической и бактериологической эффективности она сопоставима с метронидазолом или ванкомицином.

Местные лекарственные формы (мазевые формы фузидиевой кислоты с гормональными ЛС — гидрокортизоном или бетаметазоном валериатом) рекомендуются в дерматологической практике при различных формах дерматозов, осложненных вторичной бактериальной инфекцией: при атопическом дерматите, монетовидной и застойной экземах, контактном, аллерги- ческом или себорейном дерматитах, простом хроническом лишае, красной дискоидной волчанке. Эти лекарственные формы

171

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

не предназначены для лечения первичных бактериальных, микотических или вирусных поражений кожи.

Противопоказания

Для препаратов фузидиевой кислоты:

гиперчувствительность к фузидиевой кислоте и ко вспомогательным компонентам в лекарственной форме;

облитерирующие заболевания сосудов (для внутривенного введения).

Для лекарственных форм фузидиевой кислоты с гормональными ЛС:

первичные бактериальные, микотиче- ские или вирусные поражения кожи;

периоральный дерматит;

туберкулез кожи;

кожные проявления сифилиса;

розовые угри;

повышенная чувствительность к компонентам лекарственной формы.

триместре беременности из-за риска развития ядерной желтухи у новорожденных в связи с высокой степенью связывания этого ЛС с белками плазмы.

Кормление грудью

Фузидиевая кислота проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Данное ЛС интенсивно связывается белками плазмы. Следует учитывать риск развития ядерной желтухи у недоношенных новорожденных и детей первого месяца жизни. Для системного действия по показаниям необходимо назначать ЛС только при отсутствии альтернативы. Абсолютных противопоказаний к применению в период грудного вскармливания нет.

Педиатрия

Не применять у недоношенных, новорожденных и детей первого месяца жизни в связи с риском развития ядерной желтухи, а также у детей с желтухой и ацидозом.

Противопоказания

При облитерирующих заболеваниях сосудов внутривенное введение растворов фузидиевой кислоты противопоказано.

Противопоказано введение растворов фузидиевой кислоты внутримышечно и под кожу, т. к. при этом пути введения возможно развитие некрозов.

Предостережения и особенности применения

Аллергия

Перекрестная на все ЛС фузидиевой кислоты.

Нарушения функции печени

Не рекомендуется применять фузидиевую кислоту у пациентов с заболеваниями пе- чени (острый гепатит, хроническая/тяжелая печеночная недостаточность).

Беременность

ЛС не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Не следует назначать фузидиевую кислоту в третьем

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Антациды — замедление всасывания фузидиевой кислоты.

Холестирамин — снижение концентрации фузидиевой кислоты в крови.

Растворы для инфузий, содержащие фузидиевую кислоту, несовместимы с канамицином, гентамицином, ванкомицином, карбенициллином, с растворами аминокислот, кровезамещающих и кальцийсодержащих ЛС. При рН ниже 7,4 в инфузионных растворах возможно выпадение фузидиевой кислоты в осадок.

Взаимодействие ее с различными антибактериальными ЛС изучено недостаточ- но, и данные не однозначны. Фузидиевая кислота при комбинированной антимикробной терапии, как правило, хорошо со- четается с большинством антимикробных ЛС, в частности, с пенициллинами, устой- чивыми к бета-лактамазам, с цефалоспоринами, эритромицином, рифампицином, линкомицином (отмечено синергидное действие или аддитивный эффект).

172

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Вместе с тем в отношении ряда штаммов возможен антагонизм или отсутствие взаимодействия при сочетании с рифампицином и некоторыми бета-лактамами. Гликопептиды в большинстве наблюдений являются антагонистами фузидиевой кислоты. Антагонистический эффект отмечен при сочетании этого ЛС с фторхинолонами.

Из фармакологических препаратов холестирамин может связывать фузидиевую кислоту так же, как связывает желчные кислоты. При системном действии это снижает концентрацию фузидиевой кислоты и, соответственно, терапевтический эффект.

Антациды снижают всасывание фузидиевой кислоты при приеме внутрь, поэтому необходимо соблюдать двухчасовые интервалы между приемами фузидиевой кислоты и антацидных ЛС.

Побочные эффекты

Фузидиевая кислота, как правило, хорошо переносится. Частота побочных реакций при системном применении находится в пределах 10—20%. Реакции чаще всего наблюдаются со стороны ЖКТ, носят легкий или умеренный характер. Отмечен дозозависимый эффект в развитии побочных реакций. Тяжелые реакции, требующие отмены ЛС, редки.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

ÆÊÒ: тошнота, тяжесть в эпигастральной области, боль в животе, диарея, рвота.

Печень: повышение активности пече- ночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови, холестаз, желтуха; в ряде случаев отмечается транзиторная желтуха после внутривенного введения высоких доз фузидиевой кислоты. Реакции со стороны печени, как правило, носят транзиторный характер.

Аллергические реакции: кожные сыпи, эозинофилия. Местные аллергические реакции могут быть вызваны компонентами, которые входят в состав мазей или гелей, в том числе мазей и кремов с гормональными ЛС.

Очень редкие нежелательные реакции:

гранулоцитопения и тромбоцитопения (как правило, транзиторные, проходят после отмены ЛС); после внутривенного введения — спазм венозных сосудов, тромбофлебит, гемолиз. Для предупреждения развития этих осложнений вводить ЛС в/в только при условии предварительного разведения в буферном растворе с рН 7,5, который прилагается в комплекте с порошком; инфузия медленная в течение 2–4 ч в крупную вену с хорошим кровотоком.

При нарушении выделительной функции почек, когда противопоказано применение ряда антимикробных ЛС, возможно применение фузидиевой кислоты.

Передозировка

Симптомы: специфических нет, резко выраженные возможные нежелательные реакции, в том числе редкие.

Лечение: симптоматическое, реанимационные мероприятия, диализ неэффективен.

Литература

1.Белькова Ю.А. Фузидиевая кислота в современной клинической практике (обзор литературы). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2001; 3 (4): 324 –38.

2.Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Русское издание. М., Фармединфо, 1998. 427 с.

3.Фомина И.П. Фузидиевая кислота. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Стра- чунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. М., Боргес, 2002; 111—112.

4.Collignon P., Turnidge J. Fusidic acid in vitro activity. Int J Antimicrob Agents 1999; 12 (suppl. 2): 45—58.

5.Turnidge J. Fusidic acid pharmacology, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ibid., 23—4.

6.Turnidge J., Collignon P. Resistance to fusidic acid. Ibid., 35—64.

173

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фениколы

	Указатель описаний ЛС		К классу фениколов относятся соединения, содержа-
			щие в молекуле структуру фенила. В медицинской
	Тиамфеникола глиценат		практике применяются три препарата этого класса ан-
		тимикробных веществ:
	ацетилцистеинат*
				хлорамфеникол — природный антибиотик, выделен-
	Хлорамфеникол	921
				ный в 1947 г. из культуральной жидкости лучистого
				гриба Actinomyces venezuelae;
				синтомицин — рацемическая смесь (1:1) хлорамфе-
				никола и его правовращающего изомера;
				тиамфеникол — синтетический аналог хлорамфени-
				êîëà.
				Широкое использование хлорамфеникола систем-

ного действия ограничено серьзными токсическими реакциями (миелотоксичность, включая апластиче- скую анемию, "серый синдром" новорожденных).

Синтомицин, действующим началом которого является хлорамфеникол, исходя из технологии синтеза, экономически более доступен, содержит 50% хлорамфеникола, выпускается только в России в лекарственных формах для местного применения.

Тиамфеникол изучен в меньшей степени, имеет ограниченное применение в клинике, сопоставим с хлорамфениколом по антимикробной активности и механизму действия, но отличается особенностями биотранформации в организме (более стабилен), несколько лучше переносится.

Антимикробная активность

Фениколы обладают широким спектром антимикробного действия, включающим большинство грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, хламидий, спирохет и риккетсий (см. "Хлорамфеникол", Раздел Ш).

Механизм действия

Фениколы угнетают синтеза белка бактерий на уровне рибосомы 70S, связываясь с белком субъединицы 50S. Оказывают бактериостатическое действие на большинство чувствительных микроорганизмов .

Резистентность

К хлорамфениколу у микроорганизмов развивается устойчивость, чаще всего у энтеробактерий (20—60%), значительно реже у менингококков, нейссерий, грамположительных кокков (0,25—1%). Уровень резистентности находится в прямой зависимости от широты

174