Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 23. Чувствительность микроорганизмов к фторхиноло нам

Чувствительные (МПК ≤ 4 ìã/ë)			Устойчивые	Высокоустойчивые
			(ÌÏÊ > 4—32 ìã/ë)	(ÌÏÊ > 32 ìã/ë)
Грамотрицательные микроорганизмы
Acinetobacter spp.	Gardnerella spp.	Proteus spp.	Bacteroides spp.*
Bordetella spp.	H. ducreyi	Providencia spp.
Brucella spp.	H. influenzae	Pseudomonas spp.
Campylobacter spp.	Klebsiella spp.	Salmonella spp.
Citrobacter spp.	Legionella spp.	Serratia spp.
E. aerogenes	M. catarrhalis	Shigella spp
E. cloacae	N. gonorrhoeae	V. cholerae
E. coli	N. meningitidis	Yersinia spp.
Fusobacterium spp.*	P. aeruginosa
Грамположительные микроорганизмы
Clostridium spp.*	Mycobacterium spp.**	Streptococcus spp.*	C. difficile*
Enterococcus spp.	S. pneumoniae		Clostridium spp.*
Listeria spp.	Staphylococcus spp.
Другие
Chlamydia spp.	Mycoplasma spp.			Вирусы
				Грибы
				Простейшие
				Treponema spp.

*Анаэробные бактерии.

**Главным образом, группы avium-intracellularae.

Механизм действия

Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от действия других антимикробных ЛС. Независимо от наличия или отсутствия атома фтора, все химические соединения класса хинолонов обладают единым механизмом действия — ингибирование ключевого фермента бактерий — ДНК-гиразы (топоизомеразы II), — определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. На основании единого механизма антимикробного действия хинолоны и фторхинолоны получили обобщенное название "ингибиторы ДНК-гиразы". Некоторые фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV.

Фторхинолоны имеют достаточно выраженный постантибиотический эффект —

продолжение антимикробного действия после удаления ЛС из среды. Длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации.

Резистентность бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно:

одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам, возникают нечасто (10–11—10–9); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10–7. При отсутствии контакта ЛС с микробной клеткой спонтанные мутанты нередко вновь становятся чувствительными.

Фармакокинетика

Все фторхинолоны быстро всасываются в

ÆÊÒ (Òmax составляет 1—3 ч), при этом прием пищи несколько замедляет всасы-

вание препаратов, но не влияет на полноту всасывания. Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме людей (для большинства препаратов Т1/2 составляет 5—10 ч), что позволяет назна- чать их два раза в сутки. У некоторых фторхинолонов (спарфлоксацина, руфлоксацина, моксифлоксацина) Т1/2 в крови зна- чительно больше, в связи с чем возможно их применение один раз в сутки и реже. Все фторхинолоны метаболизируют в организме, ряд метаболитов обладает некоторой антимикробной активностью (òàáë. 24).

135

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 24. Антимикробная активность фторхинолонов

Микроорганизмы	ЛевофлокЛомеф-		Мокси-	Íîðô-	Офлок-	Пефлок-	Спарф-	Ципроф-
	сацин	локсацин	флоксацин	локсацин сацин		сацин	локсацин	локсацин
Грамотрицательные микрооганизмы
Acinetobacter spp.	—	++	—	++	+	++		++
C. freundii	+	++	+++	++	++	++		+++
C. jejuni	+	++		++	++	++		++
E. aerogenes		++	+++	++	++	++	++	+++
E. cloacae	++	++	+++	++	++	++		++
E. coli	++	++	+++	++	++	+++	++ +	++
H. influenzae	+++	+++	+++	++	+++	+++	+++	+++
K. pneumoniae	++	+++	++	++	++	++	++	+++
Legionella spp.	++	+++	+++	++	++	++	++	++
M. catarrhalis	+++	++	++	++	++	++	+++	+++
M. morganii	++	++	++	+++	++	++		+++
N. gonorrhoeae	+++	+++	+++	+++	+++	+++	+++	+++
N. meningitidis	+++	+++	+++	+++	+++	+++		+++
P. aeruginosa	+	+	+	++	+	+	+	++
P. mirabilis	++	++	++	++	++	++		++
P. rettgeri	+	++	++	++	++	++		++
Pseudomonas spp.		+		+	++	+	++	++
P. stuartii	+	++		++	++	+		++
P. vulgaris	+	++	++	+++	+++	++		+++
Salmonella spp.	+	++	++	++	++	++	+++	++
Shigella spp.	+++	++	+++	++	++	++	+++	++
S. marcescens	+	++	++	++	++	++	++	++
S. typhi		+++		++	++	++	+++	++
Y. enterocolitica	+++	+++	+++	++	+++	++		+++
Грамположительные микрооганизмы
S. aureus	++	++	++	++	++	++	++	++
Стрептококки групп А,С		+		+	++	—		++
S. pneumoniae	+	+	++	+	++	+	++	++
Aльфа- и негемолитиче-		—		+	+	—	++	+
ские стрептококки
Энтерококки	—	—	+	+	+	++	++	+
Микобактерии
M. tuberculosis	—	+	++	++	++	+	+++	++
M. avium—intracellularae	—	+	+	+	+	+	++	+
Анаэробы
B. fragilis	+	—	++	—	+	—	+	+
B. melaninogenicus		+		—	++	—		+
B. urealyticus		++		++	++	+++		+++
Clostridium spp.	+	—	++	—	+	—	++	+
Fusobacterium spp.	+	+	++	—	+	—	+	+
Peptococcus spp.		+		+	+	+		+
Peptostreptococcus spp.	+	+	++	+	++	+	++	+
Хламидии и микоплазмы
C. trachomatis	++	++	++		++		+++	++
C. pneumoniae	++	++	++		++		+++	+
M. pneumoniae	++	+	++		++		++	++
M. hominis		+	+++		++		+++	++
U. urealyticum		+	++		++		++	+

"+++"— высокочувствительные (МПК < 0,1 мг/л); "++" — чувствительные (МПК от 0,1 до 2 мг/л); "+" —слабочув- ствительные (МПК 2—8 мг/л); "–" — устойчивые (МПК > 8 мг/л).

136

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 25. Фармакокинетические параметры фторхинолонов

ËÑ	Äîçà,	Ñmax,	Òmax, ÷	Ò1/2, ÷	F, %	ÑÂ, %	Vd, ë/êã	ÂÌ, %	ÂÆ, %
	ìã	ìã/ë
Левофлоксацин	500	5,2 —6,2	1,2—1,3	7,0—7,4	100	30—40	1,3—1,6	70—76
Ломефлоксацин	400	3,0—5,2	0,5—2	6,5—7,8	95—100	21	1,5—2,1	70—80	9
Моксифлоксацин	400	2,5—4,9	0,9—2,0	9,3—15,6	86—89	40	3,1—3,3	13—23
Норфлоксацин	400	1,4—1,8	1—3	3,3—5,5	35—40	14		30—40	28
Офлоксацин	400	3,5—5,3	1,1—1,4	5—7	95—100	25	1,2—1,4	80—90	4
Пефлоксацин	400	3,8—4,1	1,5	6—14	90—100	20—30	1,1—1,7	60
Спарфлоксацин	400	1,2—1,6	2,7—6	18—20	60	44	1,6—1,9	10—15
Ципрофлоксацин	500	2,0—2,9	1—1,5	3—5	60—80	40	2,5—3,5	40—60	17—30

Фторхинолоны распределяются:

в ткани ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, легкие, почки, синовиальную жидкость (концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным);

в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну (концентрация фторхинолонов — 50—150% по отношению к сывороточным);

в СМЖ, жир и ткани глаза (концентрация — менее 50% по отношению к сывороточным);

в различные клетки: полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги (концентрации в 2—12 раз превышают внеклеточные концентрации, что имеет важное зна- чение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микроорганизмов).

Фторхинолоны выводятся почками, внепочечными механизмами (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.).

Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией, некоторые ЛС (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а другие (пефлоксацин, спарфлоксацин) подвергаются канальцевой реабсорбции. При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются высокие концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение длительного времени.

Место в антимикробной терапии

Показания

Инфекции мочевыводящих путей.

Инфекции, передаваемые половым путем.

Кишечные инфекции.

Инфекции дыхательных путей.

Хирургические инфекции.

Гинекологические инфекции.

септицемия, бактериемия.

Инфекции центральной нервной системы.

Инфекции у пациентов с нейтропенией.

Туберкулез и другие микобактериозы.

Профилактика других инфекций (эндокардит, лепра, офтальмологические инфекции и др.) .

Основное клиническое значение фторхинолонов определяется их эффективностью при инфекциях, вызванных в первую очередь грамотрицательными и некоторыми грамположительными микроорганизмами и бактериями с внутриклеточной локализацией.

Клиническая эффективность новых фторхинолонов (спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), которые сохраняют высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, превосходит эффективность ранних фторхинолонов при инфекциях, вызванных следующими микроорганизмами:

грамположительными микроорганизмами (включая S. pneumoniae), резистентными к другим ЛС (в связи с чем они в основном позиционируются как ЛС для лечения инфекций дыхательных путей, т. н. респираторные фторхинолоны);

137

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

атипичными микроорганизмами и анаэробами.

Большинство новых фторхинолонов имеет более длительный период полувыведения по сравнению с ранними фторхинолонами, в связи с чем они могут применяться один раз в сутки.

Важными преимуществами фторхинолонов являются:

широкий антимикробный спектр, который позволяет проводить эффективную эмпирическую терапию при тяжелых формах генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза;

высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять ЛС перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях.

Наряду с этим при особо тяжелых заболеваниях, инфекциях ЦНС, сепсисе и при невозможности применять ЛС внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). В настоящее время препараты, имеющие лекарственные формы для парентерального

при эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекаменной болезни;

при подготовке к литотрипсии.

Имеются данные о том, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной (в том числе раневой) инфекции у больных, перенесших урологические, колоректальные, билиарные и гинекологические оперативные вмешательства. ЛС используются для профилактики рецидивов инфекции (при муковисцидозе, хронической инфекции мочевыводящих путей, нейтропении и др.).

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Особенности применения

Беременность, кормление грудью

Фторхинолоны проникают через плаценту и выделяются с молоком, поэтому в период беременности и кормления грудью их применение не рекомендуется.

Возраст до 18 лет

èперорального применения, успешно Несмотря на ограничения применения

используют	äëÿ	последовательной		фторхинолонов у детей, их назначали по
(ступенчатой) терапии: после относитель-				жизненным показаниям (инфекции ниж-
но короткого курса в/в введения пере-				них дыхательных путей у детей с муко-
ходят на прием препаратов внутрь (пер-				висцидозом;		неэффективность пред-
оральные лекарственные формы обладают				шествующей терапии при тяжелых фор-
высокой биодоступностью). Ступенчатая				мах бактериальных инфекций; инфек-
терапия сопоставима по эффективности с				öèè,	вызванные полирезистентными
парентеральной, но более удобна для				штаммами микроорганизмов; септице-
пациентов	и медперсонала,		позволяет	ìèÿ;	гнойный	менингит; токсические
сократить сроки госпитализации и сущест-				формы шигеллеза и др.). Накопленный в
венно снизить стоимость лечения.				мире опыт применения фторхинолонов в
Êàê профилактическое средство ôòîð-				педиатрии (более 5000 детей) свидетель-
хинолоны применяются:				ствует об их высокой эффективности и
при различных оперативных вмеша-				хорошей переносимости (побочные ре-
тельствах	(преимущественно		урологи-	акции были такими же, как у взрослых,
ческих) с высоким риском развития ин-				и встречались с той же частотой). Арт-
фекций;				ралгии наблюдались у детей, полу-
при трансплантации костного мозга;				чавших фторхинолоны, в 0,4—1,3% слу-
при профилактике инфекций мочевы-				чаев. Тем не менее, фторхинолоны не
водящих путей;				следует широко применять в педиатрии

138

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

за исключением случаев тяжелых, угрожающих жизни инфекций при отсутствии альтернативных ЛС.

Гериатрия

Снижение функции почек и метаболиче- ской активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы фторхинолонов.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы фторхинолонов может потребоваться для ЛС, которые элиминируют главным образом путем почеч- ной экскреции (офлоксацин, ломефлоксацин), особенно при тяжелой почечной недостаточности. Для других фторхинолонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фармакокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное положение. При тяжелой почечной недостаточности гемодиализ и перитонеальный диализ или не влияют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фторхинолонов.

Нарушение функций печени

При циррозе печени отмечаются заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, а также увеличение периода полуэлиминации пефлоксацина. При болезнях печени отмечены изменения фармакокинетики различной степени выраженности некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина).

Муковисцидоз и другие заболевания

В сравнительных исследованиях показаны достаточно выраженные изменения ряда фармакокинетических параметров ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина у пациентов с муковисцидозом, по сравнению со здоровыми людьми.

Некоторые изменения фармакокинетики фторхинолонов выявлены при ряде других заболеваний (тяжелая травма, серьезные инфекции нижних дыхательных путей).

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Антациды.

Магнийсодержащие слабительные средства.

Аминофиллин.

Варфарин.

Железа сульфат.

Кофеин.

Теофиллин.

Антацидные ЛС, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из ЖКТ. Относительная биодоступность ципрофлоксацина при одновременном применении антацидных ЛС составила 9,5%, офлоксацина — 30%, эноксацина — 27%, флероксацин — 69%, ломефлоксацина — 80%. Если интервал между приемом антацидов и фторхинолонов — 4 ч, влияние на всасывание незна- чительно.

Фторхинолоны могут оказывать влияние на метаболизм метилксантинов (теофиллина и кофеина). Наиболее выраженное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45—75%, менее выраженное — ципрофлоксацин и пефлоксацин (снижение клиренса теофиллина на 18—32 и 18—31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин) не взаимодействуют с теофиллином. Некоторые фторхинолоны влияют на метаболизм другого метилксантина — кофеина, при этом ЛС, снижающие метаболизм теофиллина, тормозят и биотрансформацию кофеина.

Комбинация фторхинолонов с другими антимикробными ЛС не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект; реже — синергидный или антагонистический, который был отмечен с ЛС, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). Возможно применение комбинаций фторхинолонов и следующих ЛС:

139

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Аминогликозидов

Пенициллинов

Цефалоспоринов

Ванкомицина

Клиндамицина

Метронидазола

Эритромицина

Побочные эффекты

Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся пациентами как при приеме перорально, так и при парентеральном введении. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны ЖКТ (до 10%) и ЦНС (0,5—6%). Аллергические реакции, вызванные фторхинолонами, наблюдаются не более чем у 2% пациентов. Все фторхинолоны (в различной степени) в условиях избыточной инсоляции вызывают фототоксические реакции. Изменение печеночных тестов встречается не чаще, чем в 3% случаев. У некоторых новых фторхинолонов выявлен ряд тяжелых побочных реакций: фототоксичность, кардиотоксичность, гепатотоксичность, в связи с чем в предрегистрационных исследованиях новых ЛС особое внимание обращают на выявление этих эффектов.

Побочные эффекты, требующие внимания

ÖÍÑ (редко) — острый психоз, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, дрожание.

Реакции гиперчувствительности (редко) — кожная сыпь, зуд, покраснение, одышка, отечность лица или шеи, васкулит.

Интерстициальный нефрит (редко) — кровь в моче или мутная моча, повышенная температура, сыпь, отечность стоп или лодыжек.

Фотосенсибилизация (редко).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента

или продолжаются длительное время

ÖÍÑ (часто) — головокружение, головная боль, нервозность, сонливость, бессонница.

ÆÊÒ (часто) — боль или неприятные ощущения в животе, диарея, тошнота или рвота.

Литература

1.Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995; 220 с.

2.Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М., Логата, 1998; 352 с.

3.Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия в неинфекционной клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1992; 202 с.

4.Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов. Русский медицинский журнал, Антибактериальные препараты, 1997; 4 (21): 1405—1413.

5.Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов. Обзор. Клинич. фармакология и терапия, 1994; 3 (2): 53—58.

6.Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed. Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S. Washington, 1993.

7.The New Generation of Quinolones. Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M. Marcel Dekker, 1990; 422 pp.

8.The Quinolones. 2nd ed., Ed. Andriole V.T. Acad. Press., 1998; 441 pp.

9.The Quinolones. Ed. Andriole V.T. Acad. Press, 1988.

140

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Полимиксины

	Указатель описаний ЛС			В группу полимиксинов входят антибиотики, образуе-
				мые споровой палочкой Bacillus polymyxa.
	Полимиксин В	856
				Антимикробная активность
	Полимиксин М
		Полимиксины активны в отношении грамотрица-
				тельных микроорганизмов: P. aeruginosa, множест-
				венноустойчивых штаммов энтеробактерий (эше-
				рихий, клебсиелл, энтеробактеров, йерсиний, саль-
				монелл, шигелл), холерных вибрионов, H. influenzae,
				B. pertussis.
				Устойчивы к этой группе антибиотиков: новые (бен-
				гальские) штаммы V. cholerae, V. El Tor, N. meningi-
				tidis, N. gonorrhoeae, Brucella spp.
				Среди энтеробактерий проявляют резистентность
				Proteus spp, Serratia spp. Грамотрицательные не-
				спорообразующие анаэробы (Prevotella, Fusobacteri-
				um spp.) умеренно чувствительны к полимиксинам;
				B. fragilis — устойчивы (òàáë. 26).
				Механизм действия
				На микробную клетку полимиксины действуют бакте-
		рицидно. Подобно катионным детергентам они нару-
				шают осмотическую целостность клеточных мембран
				путем взаимодействия с липополисахаридами и фос-
		фолипидами наружной мембраны. Они конкурентно
				вытесняют двухвалентные катионы (кальций и маг-
		ний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нару-
				шение клеточных барьеров приводит к выведению
		внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.

Таблица 26. Антимикробная активность полимиксинов

Микроорганизмы	ÌÏÊ, ìã/ë	Антимикробная активность
E. aerogenes	0,4—4	++
E. coli	0,1—3	++
H. influenzae	0,1—0,5	++
K. pneumoniae	0,2—3	++
N. gonorrhoae	20—100 и более	-
N. meningitidis	5-10 и более	-
P. aeruginosa	0,1—1	++
Proteus spp.	100 и более	-
S. typhi	0,3—2	++
Salmonella spp.	0,1—2	++
Shigella spp.	0,1—3	++
Yersinia spp.	0,1—0,5	++

141

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Резистентность к полимиксинам развивается редко, в связи с чем они сохраняют активность в отношении полирезистентных штаммов P. àeruginosa è Enterobacteriaceae.

Фармакокинетика

Полимиксины не всасываются при приеме внутрь, назначаются в/в, в/м, местно, в виде растворов, мазей, кремов, аэрозолей и др.

Полимиксин М применяют только внутрь и местно на пораженные участки кожи (парентеральное введение не разрешено).

После однократного в/м введения 50 мг полимиксина В Т1/2 в крови этого ЛС составляет 6 ч; Cmax в крови достигается в течение двух часов, причем значения максимальных концентраций в крови подвержены индивидуальным колебаниям в пределах от 1—2 до 8 мг/л с медленным снижением концентраций в течение 8—12 ч.

Полимиксины плохо проникают в ткани и жидкости организма, что объясняется большой величиной их молекулы. Не обнаруживаются в плевральной, синовиальной жидкостях; не проникают через ГЭБ. Распределяются в ткани почек, легких, пече- ни. Диффундируют через плацентарный барьер и в концентрации 1 мг/кг обнаруживаются в тканях плода.

Полимиксины выводятся из организма почками путем клубочковой фильтрации. Выведение полимиксина В в начальной фазе замедлено (только 0,1% выделяется в течение первых 12 ч). Концентрации в моче колеблются от 20 до 100 мг/л. Всего с мо- чой выделяется около 67% полимиксина В, введенного в/м, и 75% — в/в.

При нарушении выделительной функции почек наблюдается кумуляция полимиксинов. В моче они обнаруживаются в течение 2—3 дней после окончания лече- ния.

Полимиксины не метаболизируются пе- ченью и не экскретируются желчью. Предполагается, что часть не выведенных с мо- чой полимиксинов инактивируется ферментами нормальных тканей путем гидролиза.

Место в антимикробной терапии

Показания

Тяжелые инфекции, вызываемые P. aeruginosa или грамотрицательными множественными устойчивыми возбудителями.

При непереносимости других антимикробных ЛС.

При отсутствии эффекта лечения другими, менее токсичными антимикробными ЛС у пациентов с нарушенным иммунитетом и агранулоцитозом.

Сепсис (ЛС второго ряда).

Âсвязи с внедрением в последние два десятилетия в медицину менее токсичных антибиотиков (цефалоспорины III поколения, современные аминогликозиды, фторхинолоны и др.) полимиксины при лечении тяжелых инфекций заняли место ЛС второго ряда. Они применяются при лечении сепсиса, пиелонефрита и других инфекций, вызываемых множественно устойчи- выми штаммами энтеробактерий и псевдомонад при отсутствии эффекта других антибиотиков, применяемых по этим показаниям.

Неудачи в лечении псевдомонадной инфекции полимиксинами чаще всего обусловлены неправильным бактериологиче- ским диагнозом, выделением устойчивых к их действию возбудителей: Stenotrophomonas, Burkholderia, Flavobacterium, Serratia, Enterococcus è äð.

Полимиксин В в высоких суточных дозах (400—800 мг) входит в состав схем для селективной деконтаминации при подготовке к операциям на толстой кишке, что обеспечивает быструю эрадикацию чувствительных к его действию аэробных возбудителей при сохранении анаэробных.

Полимиксин В применяется местно в комбинации с другими антибиотиками (бацитрацином, неомицином и др.) в виде мазей, кремов, растворов для орошения ран, аэрозолей, глазных капель и пр.

Преимущества местной лекарственной формы полимиксина В перед другими антимикробными ЛС обусловлены отсутствием развития устойчивости в процессе лечения и хорошей переносимостью даже

142

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

при длительном использовании и применении повторными курсами.

Полимиксин M широко применяется местно и внутрь. В лекарственных формах, аналогичных описанным для полимиксина В, назначается по тем же показаниям.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Почечная недостаточность.

Миастения — опасность блокады нейромышечной проводимости (при обработке растворами послеоперационных ран).

Кишечные инфекции.

У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.

Предостережения

Антимикробная активность полимиксинов пропорциональна токсичности, поэтому нельзя превышать дозы, рекомендуемые инструкцией.

При появлении признаков нефротоксич- ности следует контролировать состояние функции почек каждые 3 дня. Необходимо мониторировать содержание полимиксинов в крови (не выше 2 мг/л).

Пациентам, имевшим предшествующие заболевания почек, полимиксины назначают по модифицированным схемам при контроле лабораторных показателей, характеризующих выделительную функцию почек.

Даже в рекомендованных дозах, рассчи- танных на кг массы тела, возможна передозировка. Более точным является расчет доз полимиксинов по поверхности тела, что лучше коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и объемом циркулирующей крови.

Особенности применения

Беременность, кормление грудью

Полимиксин В проходит через плаценту и может оказывать токсическое действие на плод, в том числе при применении в форме

ушных капель; возможно также проявление его токсичности при кормлении грудью.

Педиатрия

У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.

Гериатрия

У пациентов пожилого возраста в связи с возрастным снижением выделительной функции почек может наблюдаться замедление выведения ЛС, а также возрастать риск развития нейро- и нефротоксических побочных эффектов.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек необходимо корректировать режим применения полимиксинов в связи с повышением риска развития побочных эффектов. При лечении следует контролировать экскреторную функцию (определение концентрации креатинина

âсыворотке, в моче и др. — каждые 3 дня).

Óпациентов с почечной недостаточностью в связи с кумуляцией ЛС схемы ле- чения модифицируются в зависимости от концентрации антибиотика в крови путем уменьшения доз или увеличения интервалов между введениями. Схемы лечения полимиксинами при почечной недостаточ- ности приводятся в таблице 27.

Óпациентов в состоянии анурии Т1/2 полимиксина В удлиняется до 2—3 дней и более, интервал между введениями увеличи- вается до 5—7 дней. В связи с диализуемостью ЛС рекомендуется вводить дополни-

Таблица 27. Режимы назначения полимиксина В при почечной недостаточности

Клиренс креати-	Режим назначения
íèíà (ÊÊ)
³ 80%	2,5—3 ìã/êã/ñóò
30% îò	2,5 ìã/êã/ñóò â 1-é äåíü, 1—1,5 ìã/êã
нормального	в последующие дни
< 30% îò	2,5	мг/кг/сут в 1-й день, затем 1—
нормального	1,5	мг/кг/сут каждые 2—3 дня
Анурия	2,5 мг/кг/сут в 1-й день, затем по
	1 мг/кг/сут каждые 5—7 дней

143

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

тельно 1—2 мг/кг полимиксина В после каждого сеанса перитонеального диализа, проводимого дважды в неделю.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Аминогликозиды.

Ванкомицин.

Амфотерицин В.

Миорелаксанты.

Анестетики.

Нейротропные ЛС.

При одновременном приеме с аминогликозидами, ванкомицином, амфотерицином В повышается риск нейротоксичности; с миорелаксантами, анестетиками, нейротропными препаратами — риск апноэ.

Полимиксины проявляют синергидное действие с рифампицином в отношении Serratia spp.; с хлорамфениколом или ко-три- моксазолом — в отношении P. aeruginosa.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания

Почки (часто): протеинурия, гематурия, появление в моче цилиндров и крови.

Преимущественным осложнением при лечении полимиксинами является нефротоксичность. Она наблюдается у 20% пациентов и более. Развивается в течение первых 4 дней лечения. Первыми признаками осложнения являются повышение уровней мочевины и креатинина в крови. В результате прогрессивно нарастающих изменений функций почек возможно развитие острого канальцевого некроза.

Полимиксин В может проявлять нефротоксичность при дозе 3 мг/кг/ сут; в более низких дозах — при уже существующем поражении почек.

Применение полимиксинов в дозах, превышающих рекомендуемые, потенциально опасно в связи с возможным развитием острой почечной недостаточности, обусловленной канальцевым некрозом.

ÖÍÑ:

Головокружения, расстройство чувствительности, парестезии (особенно выражен-

ные на лице); тошнота, рвота, мышечная слабость, периферические нейропатии.

Спутанность сознания, психозы, судороги, атаксия (чаще возникают при передозировке ЛС или нарушении функции почек).

Обратимая нейромышечная блокада (тяжесть зависит от дозы антибиотика).

Нейропатии возникают, как правило, в первые 4 дня лечения и исчезают после его прекращения. Нейротоксические реакции чаще развиваются при анемии в связи с большей чувствительностью пациентов с хроническими заболеваниями крови к действию токсических агентов.

Полимиксин B может всасываться с поврежденной поверхности слизистой оболочки, индуцируя осложнения в виде нарушения нейромышечной проводимости.

При применении ушных капель полимиксина В могут наблюдаться нейротоксические реакции, а также глухота (при длительном применении ушных капель, особенно у пациентов с перфорацией барабанной перепонки). Профилактика развития нейротоксичности в этом случае заключается в контроле сохранности барабанной перепонки и ограничении продолжительности лечения. Сыпи и лихорадка могут возникать и при интраназальном введении раствора полимиксина В.

Глухота

Реакции гиперчувствительности (при ингаляционной терапии): бронхоспазм, дист- ресс-синдром, аллергические высыпания, лихорадка.

Местные реакции: болезненность и инфильтраты на месте в/м введения, флебиты и перифлебиты при в/в инъекциях.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности нейротоксического или нефротоксического действия с симптомами парестезии, спутанности сознания, психических расстройств, острого канальцевого некроза.

Лечение: немедленная отмена ЛС, гемотрансфузия, возможен перитонеальный диализ; при симптомах нарастающей нейротоксичности — в/в введение раствора кальция хлорида, неостигмина, ИВЛ.

144