Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Аминогликозиды

	Указатель описаний ЛС		Аминогликозиды — одна из старейших групп ан-
			тибиотиков природного или полусинтетического
	Амикацин	708	происхождения. Их молекулы содержат аминоса-
			хара, соединенные гликозидной связью с аглико-
	Гентамицин	742
			новым фрагментом. В настоящее время группа
	Канамицин	775
			аминогликозидов насчитывает примерно 10 ЛС.
	Неомицин	831
	Нетилмицин	832	Аминогликозиды активны в отношении большинства
	Стрептомицин	883
	Тобрамицин		грамположительных, грамотрицательных микроорга-
			низмов и не действуют на анаэробы. Некоторые из них
			действуют на микобактерии туберкулеза и атипичные
			микобактерии, синегнойную палочку, ряд простейших
			(мономицин). Они обладают ото- и нефротоксическими
			свойствами, способны вызывать нейромышечную бло-
			каду, различные неврологические реакции. Однако по-
			бочные эффекты возникают в основном при неадек-
			ватном дозировании; частота их развития может зави-
			сеть от величины вводимой дозы, кратности введения,
			некорректированности схем лечения при почечной не-
			достаточности и пр.

Антимикробная активность

Аминогликозиды обладают широким спектром антимикробного действия. Особенно чувствительны к этим антибиотикам грамотрицательные бактерии, в меньшей степени — грамположительные (òàáë. 10). Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, канамицин) проявляют наибольшую активность против M. tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий; аминогликозиды II (гентамицин, тобрамицин) и III (амикацин, нетилмицин) поколений более действенны в отношении P.aeruginosa. К аминогликозидам устойчивы анаэробы (Clostridium spp., Bacteroides spp.); к ним умеренно чувствительны или устойчивы Streptococcus spp., большинство внутриклеточных микроорганизмов.

Механизм действия

Аминогликозиды относятся к ингибиторам синтеза белка на стадии связывания с 30S субъединицей бактериальной рибосомы. В процессе связывания нарушается порядок чередования аминокислот при считывании генетического кода на уровне "информационная РНК—белок". В дальнейшем "ошибочные" аминокислоты инкорпорируются в растущие пептидные цепи с образованием неполноценных белковых молекул, не выполняющих функций бактериальных протеинов (нарушение проницаемости клеточных мембран, неполная

95

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 10. Антимикробная активность аминогликозидов in vitro

Микроорганизмы	Гентамицин	Нетилмицин	Тобрамицин	Амикацин	Канамицин	Стрептомицин
Грамотрицательные аэробные бактерии
Acinetobacter spp.	+	+	+	++	+	+
Enterobacter spp.	++	++	++	++	+	++
E. coli	++	++	++	++	+	++
H. influenzae	+	++	+	++	++	++
K. pneumoniae	++	++	++	++	+	++
M. catarrhalis	++	++	++	++	+	+
M. morganii	+	++	++	++	++	+
N. gonorrhoeae	+	+	+	+	+	+
N. meningitidis	+	+	+	+	+	+
P. aeruginosa	++	+	++	++	-	+
P. mirabilis	++	++	++	++	++	++
P. rettgeri	++	++	++	++	++	++
P. stuartii	+	+	+	++	++	++
Salmonella spp.	++	++	++	++	++	++
Shigella spp.	++	++	++	++	++	++
Serratia marcescens	++	++	+	++	++	++
S.maltophilia	+	+	-	+	+	+
Грамположительные аэробные бактерии
S. aureus	++	++	++	++	++	+
S. epidermidis	++	++	++	++	+	+
S. pyogenes	-	-	-	-	-	-
S. pneumoniae	-	-	-	-	-	-
E. faecalis	-	-	-	-	-	-
Nocardia spp.	-	-	-	++	-	-
Микобактерии
M. tuberculosis	-		-	++	++	++
M. avium-intracellulare	+		+	++	-	+

Анаэробы, хламидии – устойчивы

++ — высокочувствительные; + — чувствительные; + — слабочувствительные; – — устойчивые

бактерицидность) и других функций клетки, поддерживающих ее жизнеспособность. Процесс связывания аминогликозидов с клеткой энергозависим и включает в себя связывание антибиотиков, а также формирование комплексов с мембранными структурами и респираторными хинонами, проникающими в клетку и обеспечивающими доставку мембраносвязанных аминогликозидов к рибосоме. Показано, что отсутствие в клетке респираторных хинонов коррелирует с устойчивостью к аминогликозидам (анаэробы — клостридии,

бактероиды). Предполагают, что связывание с мембранными структурами и проникновение препарата в клетку осуществляются за счет энергии аэробного метаболизма.

Резистентность

Развитие приобретенной устойчивости микроорганизмов к аминогликозидам относится к середине 70-х гг. ХХ столетия и обусловлено широким применением этих препаратов. Распространению аминогли-

96

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

козидорезистентности способствует рост числа штаммов грамотрицательных микроорганизмов с плазмидной детерминацией устойчивости к бета-лактамам (бе- та-лактамазы расширенного спектра), которые одновременно кодируют и устойчи- вость к аминогликозидам.

Основным механизмом возникновения устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная инактивация специфическими энзимами, модифицирующими эти антибиотики. Измененные таким образом аминогликозиды теряют способность связываться с рибосомами и нарушать синтез белка. Существует три класса энзимов, модифицирующих аминогликозиды: ацетилтрансферазы (ААС), адени-

лилтрансферазы (ANT) и фосфотрансферазы (APH).

Клинические штаммы энтеробактерий несут плазмиды расширенного спектра, которые могут быть ответственны за устойчивость к гентамицину, амикацину и др. Плазмиды, кодирующие устойчивость к аминогликозидам, бывают конъюгативными или неконъюгативными, локализованными в транспозонах, транслоцирующихся не только из одной плазмиды в другую, но и в бактериальную хромосому, в бактериофаг и т. д. Эта мобильность передачи может обусловливать быстрое и одновременное распространение устой- чивости к антибиотикам различных групп.

Аминогликозидомодифицирующих ферментов известно более 50. Каждый из них имеет уникальный субстратный профиль, что определяет возможность комбинаций устойчивости к различным аминогликозидам. Существует, по меньшей мере, 4 типа AAC, которые модифицируют аминогликозиды путем ацетилирования. Аденилирование вызывают не менее пяти групп ANT; фосфорилирующих энзимов (APH) насчитывается больше десяти. Действие большинства из них имеет видовую направленность.

Число аминогликозидмодифицирующих ферментов у грамположительных микроорганизмов существенно меньше. У S. aureus отмечена высокая мутационная ус-

тойчивость к аминогликозидам, возрастание которой вызвано хромосомными мутациями в процессе терапии этими антибиотиками. Высокая плазмидная или хромосомная резистентность к гентамицину описана у Streptococcus spp. Проблема устойчивости к гентамицину и другим аминогликозидам наиболее актуальна для энтерококков в связи с их исходной гентамицинрезистентностью (МПК 5— 125 мг/л).

Изменение мишени аминогликозидов (30S субъединица рибосом) интерферирует с возможностью их связывания с рибосомами и нарушения синтеза белка. Устой- чивость к стрептомицину наиболее высока, поскольку он связывается с единственным сайтом на 30S субъединице рибосом. Все другие аминогликозиды вступают во множественные связи с сайтами рибосом и высокая резистентность к препаратам наблюдается редко. Клиническое значение устойчивости данного типа незначительно.

Нарушение проницаемости клеток.

Проникновение аминогликозидов в клетки проходит в 3 стадии, включающие их ассоциации с наружной поверхностью цитоплазматической мембраны на электростатической основе. Нарушение транспортировки аминогликозидов в клетку на каждой из стадий приводит к нарушению их связывания с рибосомами и подавлению синтеза белка.

У некоторых штаммов P. aeruginosa и других грамотрицательных микроорганизмов устойчивость к аминогликозидам может быть связана с мутациями в системе цитохром респираторных хинонов или уменьшением синтеза компонентов элек- тронно-транспортной цепи.

Устойчивость к аминогликозидам формируется медленнее, чем к другим антибиотикам широкого спектра действия (например, к цефалоспоринам). Некоторые клинические штаммы микроорганизмов формируют неполную перекрестную устойчивость (стрептомицинустойчивые микобактерии туберкулеза сохраняют чувствительность к канамицину, а гентамицинустойчивые синегнойные палочки — к амикацину).

97

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакокинетика

Аминогликозиды практически не всасываются в ЖКТ. По особым показаниям (кишечные инфекции, селективная деконтаминация кишечника) внутрь назна- чают неомицин и канамицин. Время достижения пиковых концентраций в крови (Tmax) составляет 30 мин после окончания в/в инфузии и 1—1,5 ч после в/м введения. Фармакокинетика аминогликозидов среднепролонгированная, Т1/2 в крови после однократного введения составляет у взрослых 2—2,5 ч, у детей это время увеличивается (в связи с возрастной незрелостью механизмов экскреции) и может достигать у новорожденных первых дней жизни 15—18 ч, снижаясь на 21-й день после рождения до 6 ч. При традиционном введении (каждые 8 ч) терапевти- ческие концентрации аминогликозидов поддерживаются в крови в течение 8—10 ч (òàáë. 11).

Связывание белками сыворотки низкое (10—25%), увеличивается при снижении концентрации двухвалентных катионов (кальция и магния), а при их отсутствии может достигать 70%.

При рекомендуемом в последние годы однократном введении взрослым аминогликозидов II и III поколений в/м или в/в в полной суточной дозе (гентамицин, тобрамицин — 4—5 мг/кг, амикацин — 15 мг/ кг) происходит кратковременное повыше-

Таблица 11. Максимальные (Cmax) и минимальные (Сmin) концентрации

аминогликозидов в крови при повторном применении

ËÑ, äîçà, ìã	Cmax*,	Cmin,	Токсический
	ìã/ë	ìã/ë	уровень (мг/л)**
Гентамицин, 80	6—8	≤ 0,8—1,2	> 10
Тобрамицин, 80	6—8	≤ 0,8—1,2	> 10
Амикацин, 500	20—30	> 4—16	> 35
Нетилмицин, 80	6—8	≤ 0,8—1,2	> 10

*Через 0,5 ч после 30 мин инфузионного введения

**Пограничное значение Cmax в крови при стандартных схемах введения, превышение которого может сопровождаться токсическими реакциями

ние уровня препаратов в сыворотке крови и возрастает площадь под фармакокинетической кривой. Это обусловливает более продолжительное действие на возбудитель высоких концентраций препарата, большее отношение Сmax/МПК и увеличе- ние времени постантибиотического эффекта (ПАЭ), составляющее 5—7 ч и более при однократном введении (при введении 3 раза в сутки продолжительность ПАЭ составляет 1—2 ч). При однократном введении аминогликозиды меньше кумулируют в корковом слое почек, т.е. их токсичность снижается без уменьшения эффективности.

Основные фармакокинетические параметры аминогликозидов представлены в

таблице 12.

Таблица 12. Фармакокинетические параметры аминогликозидо в

ËÑ	Способ	Ñmax, Tmax, ÷		T1/2, ÷	Биодоступность (F),%	ÑÂ, %	ÂÌ, %
	применения,	ìã/ë
	äîçà, ìã
Амикацин	â/â 500	20—30	0,5	2	—	4—5	95
	â/ì 500		1—1,5
Гентамицин	â/â 80	10	0,5	2	—	≤ 10	60—100
Канамицин	â/ì 1000	15—20	1—1,5	3	Плохо всасывается при приеме внутрь	≤ 10	30
Нетилмицин	â/â 80	10—15	0,5	2	—	≤ 10	> 80
	â/ì 80		1—1,5
Стрептомицин	â/ì 500	40—45	1—1,5	2	—	≤ 35	> 90
Тобрамицин		10—12	0,5 — â/ì	2	—	≤ 10	> 90
			0,5 — â,â
			1—1,5 â/ì

98

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Проникновение аминогликозидов в ткани

В ткани печени, почек, скелетной мускулатуре создаются высокие концентрации антибиотиков; препараты накапливаются и длительно обнаруживаются после прекращения введения в корковом слое почек.

В плевральном, перикардиальном экссудате концентрация превышает 50% от содержания в сыворотке крови; концентрация в перитонеальном экссудате при перитоните, в асцитической жидкости при циррозе печени может составлять 90%, в бронхиальном секрете — 25—50%. Проникает через плаценту.

При отсутствии воспаления аминогликозиды плохо проникают через ГЭБ. При воспалении менингеальных оболочек проницаемость ГЭБ увеличивается, и концентрация в СМЖ может составлять 20—50% от содержания в сыворотке крови.

В полиморфноядерных лейкоцитах ан-

тибиотики обнаруживаются в концентрациях, составляющих ≤ 70% от внекле-

точных концентраций.

Выведение аминогликозидов

Аминогликозиды в организме не метаболизируются и не инактивируются, они выводятся почками путем клубочковой фильтрации. Скорость выведения зависит от возраста, функции почек, сопутствующей патологии. У лиц пожилого возраста, а также новорожденных, особенно у недоношенных, выведение замедляется. Почечный клиренс аминогликозидов составляет ≤ 60 мл/мин. В течение первых 1—2 дней с мочой выделяется около 40% введенной дозы. В последующие дни, по мере установления равновесия концентраций в сыворотке и тканях, экскреция с мочой возрастает и в конце ле- чения дневная доза экскретируется полностью. Концентрация аминогликозидов (кроме стрептомицина) в корковом слое почек превышает сывороточную в 100 и более раз. Их накопление в мозговом слое почек и в сосочках определяются в тканях почек в тече- ние 25 дней после окончания лечения. Высокие уровни аминогликозидов в тканях почек

благоприятны с точки зрения лечения пиелонефрита, но, с другой стороны, они являются причиной нефротоксичности.

Место в антимикробной терапии

Показания

Клиническое значение аминогликозидов определяется высокой активностью в отношении большинства аэробных грамотрицательных возбудителей. Их назначают эмпирически в виде монотерапии, но чаще в комбинации с бета-лактамами, антианаэробными препаратами в зависимости от локализации процесса и предполагаемых возбудителей при:

госпитальных инфекциях разной локализации;

сепсисе;

интраабдоминальной инфекции;

послеоперационных гнойных осложнениях;

подозрении на сепсис у больных с нейтропенией;

эндокардите;

тяжелых формах пиелонефрита;

инфицированных ожогах;

септическом артрите, вызыванном грамотрицательными микроорганизмами;

после операций на костях и суставах в комбинациях с бета-лактамными антибиотиками, антианаэробными препаратами по показаниям;

туберкулезе: стрептомицин, канамицин (при устойчивости к стрептомицину);

опасных инфекционных заболеваниях (чуме, туляремии);

инфекциях мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (P. aeruginosa, Klebsiella spp., Citrobacter spp, Enterobacter spp.) при неэффективности других, менее токсич- ных антибиотиков.

Сочетания аминогликозидов с бета-лак- тамами могут предупреждать развитие устойчивости микробов в процессе лечения благодаря бактерицидному синергизму. В стационаре при подозрении на гентамицинрезистентность грамотрицательных бактерий вместо гентамицина и тобрамицина в составе первоначальной эмпирической терапии

99

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

назначают амикацин; при подозрении на метициллинрезистентность коагулазонегативных S. epidermidis, S. aureus — ванкомицин.

При тяжелом сепсисе с бактериологически подтвержденным диагнозом (грамотрицательные бактерии) без нейтропении аминогликозиды применяют в сочетании с беталактамами (цефотаксимом, цефтриаксоном).

При инфекциях средней тяжести достаточно монотерапии аминогликозидами. Аминогликозиды не назначаются при факторах риска, способствующих проявлению токсичности этих антибиотиков.

При терапии смешанной инфекции малого таза, в зависимости от чувствительности возбудителей, аминогликозиды со- четают с антианаэробными препаратами (клиндамицином, метронидазолом)

При подтвержденной синегнойной инфекции различной локализации аминогликозиды показаны в сочетании с антисинегнойными пенициллинами (пиперациллином, пиперациллин/тазобактамом) либо цефалоспоринами III (цефтазидимом) или IV (цефепимом) поколения.

Профилактика инфекций

Аминогликозиды используют для:

профилактики инфекций у больных с нейтропенией;

профилактики и лечения микобактериоза, вызываемого M. avium intracellulare complex у больных с ВИЧ-инфекцией (липосомальная форма гентамицина).

Противопоказания и предостережения

Гиперчувствительность.

Поражения VIII пары черепных нервов, вестибулярные нарушения, расстройства слуха.

Нарушение выделительной функции по- чек.

Развитие тяжелых нейтропенических реакций — опасность передозировки.

Ступор, угнетение дыхания и др. — возможность развития комы.

Ботулизм, миастения, паркинсонизм — повышение риска развития нейромышеч- ной блокады.

Беременность — проявление ото- и нефротоксичности у плода.

Гериатрия — нефротоксичность и нейротоксичность при передозировке, а также вследствие возрастных слуховых и вестибулярных расстройств. Для предотвращения побочных реакций у пожилых следует применять аминогликозиды при постоянном контроле функций почек и регулярном аудиометриче- ском контроле.

Взаимодействия

Аминогликозиды нельзя вводить в одном шприце или инфузионной системе с другими лекарственными препаратами из-за возможной физико-химической несовместимости.

Одновременное или последовательное назначение аминогликозидов и других ЛС (всех аминогликозидов, ванкомицина и других гликопептидов, полимиксинов, амфотерицина В, фуросемида, этакриновой кислоты и др.), обладающих отоили нефротоксическими свойствами, может усиливать эти эффекты.

Одновременное назначение аминогликозидов со средствами для ингаляционного наркоза, сульфатом магния и др. может увеличивать частоту и выраженность симптомов нейро-мышечной блокады, в редких случаях наблюдаемых при лече- нии аминогликозидами.

Совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и аминогликозидов может замедлять выведение последних из организма с возникновением специфических побочных эффектов.

Побочные эффекты

Основные группы побочных эффектов:

токсичность;

нефротоксичность;

нейромышечная блокада.

Аллергические реакции и местно-раз- дражающее действие (при технически правильном введении препаратов) наблюдаются редко.

100

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Нефротоксичность — аминогликозиды избирательно концентрируются в клетках коркового слоя почек и могут вызывать структурные и функциональные изменения в проксимальных канальцах. При умеренных дозах препаратов наблюдается набухание эпителия канальцев, при высоких — острый канальцевый некроз. Электронно-микроско- пическое исследование в эксперименте показало, что эти изменения возникают уже после 2 дней лечения аминогликозидами. Энзимурия (аланинаминопептидазы) является ранним признаком нефротоксичности. Повышение уровня креатинина сыворотки служит предвестником поражения нефрона и нарушения его функции. Наблюдаются также гипокалиемия, глюкозурия, гипокальциемия, алкалоз, индуцируемые аминогликозидами. К факторам риска относятся длительное лечение высокими дозами, сочетание с другими нефротоксичными препаратами, пожилой возраст и др.

Для предупреждения нефротоксичности необходим постоянный контроль функции почек: анализы мочи (энзимурия, протеинурия), крови с определением концентрации креатинина, фармакокинети- ческий мониторинг концентраций аминогликозидов в крови. Выраженность симптомов нефротоксичности дозозависима, обычно они обратимы.

Ототоксичность — тяжелое проявление побочного действия аминогликозидов. При нормальной выделительной функции и соблюдении рекомендуемых доз, стандартной продолжительности лечения, лабораторном и инструментальном контроле развивается редко. Слуховые и вестибулярные расстройства, выражающиеся в нарушении координации движений, головокружении, атаксии, нарастающей глухоте, обусловлены проникновением аминогликозидов в перилимфу с поражением сенсорных клеток внутреннего уха и их деструктивными изменениями. Профилактику этих осложнений обеспечивают лабораторный и аудиометрический контроль, проводимый не реже 2 раз в неделю, мониторинг концентраций препаратов в крови. Аминогликозиды не следует назначать беременным, новорожденным (в связи с проникновением че-

рез плаценту и возрастной незрелостью механизмов выведения), если это не вызвано жизненными показаниями. Во время терапии аминогликозидами нельзя назначать другие ото- и нефротоксичные препараты.

Нейромышечная блокада возникает преимущественно у взрослых при введении обычных доз аминогликозидов. Проявляется дыхательной недостаточностью, вплоть до полной остановки дыхания, почечной недостаточностью, снижением уровня кальция в крови, резкой слабостью даже при коротких курсах терапии аминогликозидами. Этот эффект описан при передозировке ранних аминогликозидов (стрептомицин, канамицин), вводимых внутрибрюшинно. При лечении гентамицином синдром может развиваться на фоне недиагностированной миастении, маскируя это заболевание. Факторами риска являются одновременное применение миорелаксантов, паркинсонизм и пр.

При возникновении симптомов нейромышечной блокады показано в/в введение раствора кальция хлорида, антихолинэстеразных препаратов; при необходимости проводят реанимационные мероприятия.

Другие проявления реакций ЦНС — энцефалопатия, парестезии, общая слабость, головная боль и др.

Аллергические реакции — кожные сыпи, при парентеральном введении и местном применении (мази, аэрозоли, капли и др.) возникают редко.

Литература

1.Davis B.D. J Antimicrob Chemother. 1988;

22:1—12.

2.Nichols W.W. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 673—681; Taber H.W., Mueller J.P., Mieller P.F., et al. Microb Rev 1987;

51:431—452.

3.Anti-infective agents and their use in therapy. Seventh Edition, Edd J’Grady F., Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. Churchill. Livingstone USA 1997. Antibiotic and Chemotherapy. 1997, 987, 165—201.

4.Mc. Cormack J.P., Jevesson P.J. A critical re-evaluation the therapeutic range of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1992; 145: 320—328.

101

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Макролиды

	Указатель описаний ЛС			Антимикробные препараты группы макролидов широко
				используются в клинической практике более 50 лет и за
	Кетолиды			это время зарекомендовали себя как высокоэффектив-
				ные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с мини-
	Телитромицин*			мальным числом противопоказаний к назначению. Осно-
	Полусинтетические			ву химической структуры макролидов составляет макро-
	Азитромицин	703		циклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми уг-
	Азитрокс	701		леводородными цепями. По происхождению макролиды
	Зитролид	764		подразделяются на природные, полусинтетические, кето-
	Сумамед	891		лиды и пролекарства. В зависимости от числа атомов уг-
	Хемoмицин	918		лерода, составляющих кольцо, выделяют 14-членные
	Диритромицин*			(эритромицин, олеандомицин, телитромицин, роксит-
	Кларитромицин	783		ромицин, кларитромицин, пролекарства), 15-членные
	Биноклар	733		(азитромицин) и 16-членные (все остальные) макролиды.
	Клабакс	783		Первым из применяемых в клинической практике мак-
	Клацид	788		ролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 г. из
				почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшая
	Фромилид	909
				разработка макролидов шла путем изменения размеров
	Миокамицин*
				лактонного кольца и боковых цепей для получения но-
	Рокитамицин*
				вых ЛС с более высокой кислотоустойчивостью, биодос-
	Рокситромицин	869
				тупностью и минимальным мотилиноподобным дейст-
	Рулид	871
				вием. Данный процесс сопровождался и расширением
	Флуритромицин*
				спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков.
	Природные
		747		Наблюдаемый в течение последнего десятилетия
	Джозамицин			рост устойчивости ряда возбудителей (S. pneumoniae,
	Лейкомицин*
				S. pyogenes) к макролидам послужил импульсом для
	Мидекамицин	819
				поиска новых химических соединений, в результате
	Макропен	809
				чего на основе 14-членного макролактонного кольца
	Олеандомицин	843
				были синтезированы кетолиды (телитромицин).
	Спирамицин	880
	Ровамицин	868
	Эритромицин	964		Антимикробная активность
	Пролекарства			Макролиды имеют примерно одинаковый спектр ак-
	Ацeтилциcтeинат (соль эфиров			тивности in vitro, включающий грамположительные,
	эритромицина)*
				ряд грамотрицательных, а также внутриклеточные
	Ацистpaт (соль эфиров
				возбудители (òàáë. 13).
	эритромицина)*
				Однако существуют и различия, клиническое значение
	Пpoпиoнил (эфир эритромицина)*
				которых не всегда очевидно. Так, против метициллинчув-
	Пpoпиoнилмepкaп-тосyкцинат
	(соль эфиров эритромицина)*			ствительных штаммов S. aureus наиболее активны кларит-
	Стeapaт (соль эритромицина)*			ромицин и миокамицин, а в отношении эритромицинустой-
	Тpoлeaндoмицин (эфир			чивых штаммов S. aureus (МПК > 2 мг/мл) — джозамицин.
	олеандомицина)*			Ни один из макролидов не проявляет активности в отноше-
	Эcтoлaт (соль эфиров			нии метициллинрезистентных штаммов S. aureus. Âñå
	эритромицина)*			макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой
	Этилcyкцинат (эфир			активностью. Однако в отношении резистентных S. pneu-

эритромицина)*	moniae (MLSB-фенотип) с успехом применяются только
	кетолиды. Кларитромицин активнее, чем другие макро-
	лиды, в отношении C. pneumoniae, L. pneumophila, H. py-
	lori и атипичных микроорганизмов, азитромицин — в от-
	ношении M. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae.

102

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

	M. avium			M. tuberculosis
	M. chelonae
	M. intracellulare
Таблица 13. Чувствительность микроорганизмов к макролида м
Чувствительные			Устойчивые	Высокоустойчивые
высокочувствительные	чувствительные	слабочувствительные
Грамположительные
	C. diphtheriae	E. fecalis		MRSA1
	S. agalactiae			E. faecium
	S. aureus MS
	S. pneumoniae2	S. pneumoniae3
	S. pyogenes
	S. viridans
Грамотрицательные
C. pneumoniae	B. burgdorferi	B.antracis	M. hominis4	Aeromonas spp.
C. trachomatis	C. jejuni	Bacteroides spp.		E. coli5
Legionella spp.	G. vaginalis	C.perfringes		P. aeruginosa
M. catarrhalis	H. ducrei	H.influenzae		Salmonella spð.5
M. pneumoniae	H. pilory	Peptostreptococcus		Shigella spð.5
B. pertusis

N. gonorrhoeae

T. gondii

T. pallidum

U. urealyticum

Микобактерии6

M.leprae

1 Возможна активность кетолидов, что, однако, не имеет клинического значения в связи с необходимостью применения при MRSA-инфекции гликопептидов и линкозамидов;

2 Пенициллиночувствительный;

3Пенициллинорезистентный; чувствительность к макролидам вариабельна, наилучшая активность телитромицина;

4 Чувствительность к джозамицину in vitro;

5 В отношении E. coli активен азитромицин, однако это не имеет существенного клинического значения в связи с необходимостью применения других классов ЛС;

6 Кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, эритромицин

Новый класс антимикробных ЛС — кетолиды (телитромицин) — характеризуются высокой активностью против S. pneumoniae и других грамположительных аэробных кокков, устойчивых к эритромицину; их активность в отношении грамотрицательных бактерий сравнима с другими макролидами.

Небактериальная активность

Макролиды характеризуются не только антимикробным действием, но и небакте-

риальной активностью, дающей, прежде всего, противовоспалительный эффект. Данные особенности, наряду с активностью против C. pneumoniae è M. pneumoniaå, послужили основанием для изучения эффективности макролидов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Механизм действия

Структурно различающиеся макролиды, линкозамиды и стрептограмины объединяются в группу MLS-антибиотиков, имею-

103

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

щих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пепти- дил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы.

Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера микробной нагрузки, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, N. meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).

Антимикробный эффект в отношении H. influenzae è S. pneumoniae азитромицина, телитромицина и в некоторой степени кларитромицина зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации, а для остальных макролидов — от поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 40—50% временного интервала между приемом доз.

Резистентность

Широкое применение макролидов обусловливает рост устойчивости среди штаммов S. pneumoniae è S. pyogenes — основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП) и острого тонзилофарингита.

Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (> 90%) определяется двумя механизмами: модификацией мишени их действия

(это происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинрезистентности) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.

Под действием метилазы 14-, 15- и 16- членные макролиды, линкозамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSB-фенотип), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости ( > 32—64 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB-устойчивость. Дан-

ный механизм резистентности характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. è Bacteroides spp.

Другой распространенный механизм устойчивости к макролидам обусловлен активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки (М-фенотип). В результате формируется устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК=1-32 мг/л), чем в слу- чаях MLSB-фенотипа резистентности. Штаммы, обладающие М-фенотипом резистентности, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для

S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp.

Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.), распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000—2001 гг. варьировала в широких пределах — от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно).

Чтобы выяснить, как распространена резистентность клинических штаммов S. pneumoniae в России, в 2000—2001 гг. в различных регионах было проведено исследование ПеГАС-I. При этом штаммы были получены из мокроты (62%), ликвора (9%), содержимого синусов (8,7%), отделяемого среднего уха (6,7%), жидкости БАЛа (5,5%), крови (3,3%) и др. Согласно полу- ченным результатам, резистентность к макролидам в среднем составила 6% (эритромицин) и 5,5% (азитромицин, кларитромицин). Более настораживающие данные были получены в 1998—1999 гг. и 2000— 2001 гг. в ходе проспективного исследования резистентности пневмококков, выделенных при респираторных инфекциях у госпитализированных пациентов в нескольких стационарах Москвы, в частности, к эритромицину — 12,1 и 8,4%, к азитромицину — 14,3 и 7,9% соответственно. При этом преобладают механизмы устойчивости пневмококков к макролидам, обуслов-

104