Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций
Таблица 7. Побочные эффекты бета-лактамов
ËÑ	Проявления
Местные реакции
Пенициллины, цефалоспорины	Боль при в/м введении
Все бета-лактамы	Жжение и флебиты при в/в введении
Гиперчувствительность
В большей степени пенициллины	Реакции немедленного типа: анафилактический шок, ан-
	гионевротический отек, бронхоспазм.
	Отсроченные реакции: крапивница, зуд, эритема, артрит,
	эозинофилия, тромбоцитопения, васкулит
Желудочно-кишечные
Все бета-лактамы, особенно ампициллин, амокси-	Тошнота, рвота, диарея
циллин/клавуланат
Любые бета-лактамы (редко)	Диарея, вызванная C. difficile, псевдомембранозный колит
Печеночные
Все бета-лактамы	Повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы
Оксациллин, азтреонам	Гепатит
Цефтриаксон	Желтуха, холелитиаз
Интерстициальный нефрит
Оксациллин	Гематурия, протеинурия, лихорадка, эозинофилия
Гематологические
Карбоксипенициллины, некоторые цефалоспорины	Геморрагический синдром
(цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефмета-
çîë)
Неврологические
Все бета-лактамы	Головная боль, головокружение, тремор
Большие дозы пенициллинов	Судороги
Нарушение толерантности к алкоголю

Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоте- Дисульфирам-подобные реакции: тошнота, рвота, голов-

тан, цефоперазон, цефметазол)	ная боль, головокружение, жар, тахикардия
Суперинфекция
Все бета-лактамы	Вагинальный или оральный кандидоз

85

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Пенициллины

Указатель описаний ЛС			Основой химической структуры пенициллинов яв-
			ляется 6-аминопенициллановая кислота. Все ЛС
Природные			этой группы действуют бактерицидно. Пеницил-
			лины разделяют на природные и полусинтетиче-
Бензатин бензилпенициллин	730
			ñêèå.
Ретарпен	860
Бензилпенициллин	731
Прокаин пенициллин			Природные
G 3 ìåãà	857		пенициллины
Феноксиметилпенициллин	903		Все природные пенициллины имеют сходную анти-
Оспен	845
			микробную активность преимущественно в отношении
Полусинтетические			грамположительных микроорганизмов (стрептококки,
Азлоциллин	705		пневмококки,	энтерококки, стафилококки, Bacillus
Амоксициллин			spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopthi-
Оспамокс	844
			ae), а также грамотрицательных кокков (менингокок-
Хиконцил	919
			ки, гонококки), некоторых анаэробов (Clostridia spp.,
Амоксициллин/клавуланат	717		Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Prevotella
Амоксиклав	709		spp., Actinomyces israelii), спирохет (Treponema palli-
Аугментин	726		dum, Borrelia burgdorferi, Leptospira). Грамотрица-
Медоклав	813		тельные микроорганизмы обычно устойчивы, за иск-
Ампициллин	719		лючением Haemophilus ducreyi è Pasteurella multoc-
Ампициллин/оксациллин			ida.
Ампициллин/сульбактам	721		Основной механизм приобретенной резистентности
Диклоксациллин			к природным пенициллинам связан с продукцией бе-
Карбенициллин	776
			та-лактамаз. В настоящее время большинство штам-
Клоксациллин
			мов стафилококков устойчиво к пенициллину. В по-
Мезлоциллин**
			следние годы	увеличивается частота устойчивых
Оксациллин	840
			штаммов N. gonorrhoeae.
Пиперациллин	852
Пиперациллин/тазобактам	853		Бензилпенициллин нестоек в кислой среде желудка,
Тикарциллин*			поэтому применяется исключительно парентерально.
Тикарциллин/клавуланат	901		Феноксиметилпенициллин стабилен в кислой среде
			желудка, его применяют внутрь. Он сходен с бензил-
			пенициллином по спектру антимикробного действия,
			но менее активен.
			Бензилпенициллин имеет короткий период полувы-

ведения. Прокаин пенициллин и бензатин пенициллин являются пролонгированными формами бензилпенициллина, создают депо при внутримышечном введении и обеспечивают замедленное высвобождение действующего начала (пенициллина).

Полусинтетические

пенициллины

Полусинтетические пенициллины делятся на: изоксазолилпенициллины (пенициллиназостабильные), аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины, ингибиторозащищенные и комбинированные (ампициллин/оксациллин).

86

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Аминопенициллины имеют расширенный по сравнению с природными пенициллинами спектр антимикробной активности, действуют на некоторые микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (преимущественно внебольничные штаммы), гемофильную палочку, Helicobacter pylori, анаэробы (за исключением B. fragilis). Активность в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков не уступает таковой бензилпенициллина. Гидролизуются аминопенициллины бета-лактамазами. К аминопенициллинам относят ампициллин и амоксициллин.

Спектр и уровень активности ампициллина и амоксициллина сходны, хотя имеются некоторые различия in vitro: амоксициллин несколько более активен против пневмококков, ампициллин — против шигелл.

Наибольшие различия существуют в фармакокинетике ампициллина и амоксициллина. Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь, причем пища еще больше снижает его биодоступность. Амоксициллин обладает высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи. Он лучше проникает в некоторые ткани, в частности, в бронхолегочную систему, в связи с чем там создаются концентрации ЛС, почти в два раза выше, чем в крови. Амоксициллин имеет более высокий показатель периода полувыведения, поэтому он применяется с интервалом в 8 ч, в отли- чие от ампициллина, который назначают принимать каждые 6 ч.

Клиническое применение ампициллина и амоксициллина сходно, хотя амоксициллин назначают исключительно внутрь, а ампициллин — внутрь и парентерально. Парентеральное введение ампициллина при этом предпочтительнее.

Антипсевдомонадные пенициллины делятся на две группы : карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин). ЛС этих двух групп имеют широкий спектр антимикробной активности, более широкий, чем у аминопенициллинов. Они активны в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку, в связи с

чем объединены в группу "антипсевдомонадных пенициллинов".

Карбоксипенициллины по спектру активности сходны с аминопенициллинами (за исключением действия на P. aeruginosa), но активность против грамположительных кокков ниже. Карбоксипенициллины неактивны в отношении E. faecalis. В отношении анаэробных микроорганизмов тикарциллин проявляет хорошую активность, за исключением Bacteroides spp.

Уреидопенициллины проявляют существенно более высокую активность in vitro, чем карбоксипенициллины. По активности

âотношении грамположительных бактерий уреидопенициллины сходны с аминопенициллинами, а по действию на грамотрицательные бактерии значительно их превосходят.

Антипсевдомонадные пенициллины по активности против P. aeruginosa располагаются в порядке снижения активности так: азлоциллин = пиперациллин > тикарциллин > карбенициллин. Эти ЛС эффективно гидролизуются различными бе- та-лактамазами (хромосомными и плазмидными), что существенно ограничивает их клиническую эффективность. В настоящее время область клинического применения данных ЛС существенно ограничена исключительно синегнойной инфекцией с документированной чувствительностью. Гораздо большее клиническое значение имеют ингибиторзащищенные антипсевдомонадные пенициллины — тикарциллин/ клавуланат, пиперациллин/тазобактам.

Применение антипсевдомонадных карбокси- и уреидопенициллинов требует осторожности. Наиболее серьезными побоч- ными реакциями могут быть гипернатриемия, гипокалиемия (особенно при сердеч- ной или почечной недостаточности) и кровоточивость, связанная с развитием дисфункции мембран тромбоцитов.

Все инъекционные формы этих ЛС содержат натрий в следующих количествах,

âìýêâ/ã:

карбенициллин — 4,7;

тикарциллин — 5,2;

азлоциллин — 2,17;

пиперациллин — 1,98.

87

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Карбоксипенициллины (особенно карбе-	циллинов или антипсевдомонадных пени-
нициллин) применяются в больших суточ-	циллинов с ингибиторами бета-лактамаз,
ных дозах, чем уреидопенициллины, по-	которые не обладают существенной анти-
этому в организм поступает значительное	бактериальной активностью, но необрати-
количество натрия, что может быть опасно	мо связывают различные бета-лактамазы
для больных с сердечной или почечной не-	и таким образом защищают пенициллины
достаточностью. Риск развития гипокалие-	от разрушения такими ферментами. В ре-
мии имеется также при применении кар-	зультате резистентные к	пенициллинам
бенициллина, что следует учитывать на-	штаммы микроорганизмов становятся чув-
ряду с возможной гипернатриемией у	ствительными к комбинации данных ЛС с
больных с заболеваниями сердечно-сосу-	ингибиторами. Спектр природной актив-
дистой системы.	ности ингибиторзащищенных бета-лакта-
Наиболее выражен риск кровоточивости	мов соответствует содержащимся в их со-
при применении карбенициллина, в мень-	ставе пенициллинам; различается только
шей степени — тикарциллина и минима-	уровень приобретенной устойчивости.
лен при применении уреидопенициллинов.	Ингибиторзащищенные	пенициллины
Ê ингибиторзащищенным пеницилли-	широко применяются в клинической прак-
íàì относят: амоксициллин/клавуланат,	тике, причем амоксициллин/клавуланат и
ампициллин/сульбактам, пиперациллин/	ампициллин/сульбактам — преимущест-
тазобактам, тикарциллин/клавуланат.	венно при внебольничных инфекциях, а
Эти антибиотики представляют собой	тикарциллин/клавуланат	и пиперацил-
фиксированные комбинации аминопени-	лин/тазобактам — при госпитальных.

88

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Цефалоспорины

	Указатель описаний ЛС		Цефалоспориновые антибиотики используются в кли-
			нической практике с начала 60-х годов ХХ века. Син-
	I поколение		тезировано более 50 ЛС этой группы. В настоящее вре-
			мя цефалоспорины занимают ведущее место при лече-
	Цефадроксил	928
			нии различных инфекций в стационаре. В схемах на-
	Цефазолин	929
			чальной эмпирической терапии инфекций различной
	Цефалексин	932
			локализации в большинстве случаев отдается пред-
	Оспексин	845
			почтение ЛС цефалоспоринового ряда, поскольку они:
	Цефалотин	933
				имеют широкий спектр антимикробной активности,
	II поколение
				хорошие фармакокинетические характеристики, ни-
	Цефаклор	930
				зкую токсичность и хорошую переносимость (в том
	Цефамандол	934
				числе при применении в максимальных дозах);
	Цефметазол*
				хорошо сочетаются с другими антибактериальны-
	Цефокситин
	Цефотетан*			ìè ËÑ;
	Цефуроксим			удобны в применении и дозировании (для большин-
	Аксетин	707		ства ЛС возможно в/м или в/в болюсное введение с
	Кетоцеф	779		интервалом 8—12 ч).
	Цефуроксим аксетил			Применение цефалоспоринов ограничивает разви-
	III поколение		тие резистентности микроорганизмов в результате
			продукции ими бета-лактамаз, особенно в последние
	Цефиксим	936
			годы, когда неоправданно, а часто и бесконтрольно ис-
	Цефоперазон	938
	Медоцеф	814	пользуются цефалоспорины.
	Цефобид	937		В зависимости от спектра антимикробной активности
			цефалоспорины разделяют на поколения. Первые цефа-
	Цефотаксим	940
			лоспорины появились в клинике в начале 60-х годов ХХ
	Клафоран	785
			века — сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефа-
	Тиротакс	902
			золин и ряд пероральных ЛС (цефалексин, цефрадин,
	Цефподоксим проксетил
			цефадроксил, цефаклор). Они были высоко активны
	Цефтазидим	942
			преимущественно в отношении грамположительных
	Цефтибутен	943
	Цефтизоксим	944	микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пнев-
	Цефтриаксон	945	мококки). Их активность в отношении грамотрицатель-
	Лендацин	803	ных возбудителей была ограниченной (в основном E. co-
	Мегион	812	li, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis). Ýòè ËÑ
	Офрамакс	849	легко подвергались гидролизу бета-лактамазами.
	IV поколение			С середины 60-х годов ХХ века в клиниках Европы и
			Америки увеличилась частота госпитальных инфек-
	Цефепим	935
			ций, вызванных грамотрицательными микроорганиз-
	Максипим	810
			мами. В результате были созданы цефалоспориновые
	Цефпиром
			антибиотики с повышенной активностью в отношении
	Ингибиторозащищенные
			этих микроорганизмов. Позднее, в 70-е годы, в клини-
	Цефоперазон/сульбактам	939	ческой практике появились цефалоспорины II поколе-
	Сульперазон	885

ния, а в 80-е годы — ЛС III поколения. Цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефу-

роксим, цефокситин) имели повышенную по сравнению с цефалоспоринами I поколения активность в отношении грамотрицательных возбудителей, прежде всего H. influenzae, и большую устойчивость к действию бета-лактамаз. В то же время эти ЛС сохраняли высокую активность в отношении грамположительных

89

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

бактерий. Применение ЛС II поколения при госпитальных инфекциях ограничивали низкая активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов

(Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P. rettgeri, Klebsiella spp., P. vulgaris) и отсутствие природной чувствительности к названным ЛС у Pseudomonas spp. è Acinetobacter spp.

Появление цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон), высоко активных в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, позволило подобрать ключ к решению проблемы возрастающей резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий и давало определенные надежды на прогресс в лече- нии серьезных инфекций в стационаре. Действительно, в 80-е годы большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляло высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения.

В конце 80-х годов были созданы ЛС IV поколения, которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I—II поколений в отношении стафилококков и цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

На сегодняшний день ЛС IV поколения имеют наиболее широкий спектр антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к ЛС III поколения.

Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков, и немного снижается активность в отношении стафилококков от I к III поколению.

Цефалоспорины с выраженной антианаэробной активностью (цефамицины): öå-

фокситин, цефотетан, цефметазол.

Цефалоспорины с активностью в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов: цефтазидим,

цефоперазон, цефепим, цефоперазон/ сульбактам.

Таблица 8. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков

Поколе-	Активность в отноше-		Устойчивость
ния цении бактерий			к действию
фалос-			бета-лактамаз гра-
поринов грамполо-		грамотри- мотрицательных
	жительных	цательных	бактерий
I	++	+/–	—
II	++	+	+/–
III	+	++	+
IV	++	++	++

Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабоактивны против грамотрицательных анаэробов.

Природная активность и приобретенная резистентность микроорганизмов к цефалоспоринам представлены в таблице 8.

Цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частые нежелательные явления при их применении — аллергические реакции (2—3%), хотя они возникают существенно реже по сравнению с пенициллинами. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрестные реакции на цефалоспорины.

Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при в/м введении цефалоспоринов. Флебиты при в/в введении наблюдаются редко (менее 1%).

Реакции желудочно-кишечного тракта встречаются нечасто (около 2%), обычно при применении оральных ЛС. Парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), ча- ще вызывают диарею. Описано развитие псевдохолелитиаза при применении цефтриаксона. Следует помнить, что при применении цефалоспоринов, как и других антибиотиков, возможно развитие тяжелой антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile, и псевдомембранозного колита, хотя частота этого осложнения невысока (менее 1%).

При применении цефалоспоринов I поколения (цефалоридин) были описаны нефротоксические эффекты, особенно при

90

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

сочетании этих ЛС с аминогликозидами. Современные ЛС цефалоспоринов лишены нефротоксических свойств.

Некоторые цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольную группу в позиции 3 (цефамандол, цефметазол, цефоперазон, цефотетан), вызывают дисуль- фирам-подобные реакции при приеме алкоголя, а также геморрагический синдром в результате нарушения синтеза протромбина и всасывания витамина К в кишечнике.

Клиническое значение геморрагического синдрома, появившегося в результате применения этих цефалоспоринов, невелико (реже 1%), но риск возрастает у пожилых людей и больных с почечной или печеночной недостаточностью, поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Цефалоспориновые антибиотики не обладают тератогенными или эмбриотокси- ческими свойствами и при необходимости могут применяться при лечении беременных.

Цефалоспорины I поколения делятся на парентеральные (цефазолин, цефалотин) и пероральные (цефалексин, цефадроксил).

Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов. Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая.

Спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов одинаковый, хотя активность немного выше у парентеральных ЛС, среди которых наиболее активен цефазолин.

Цефалоспорины II поколения делятся на парентеральные (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол) и пероральные (цефуроксим аксетил, цефаклор).

Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспорина-

ми I поколения. Пероральные и парентеральные ЛС по уровню активности существенно не различаются.

Некоторые цефалоспорины II поколения, относящиеся к группе цефамицинов (цефокситин, цефотетан), активны в отношении анаэробных микроорганизмов, но по сравнению с цефуроксимом менее активны против аэробных бактерий.

Цефалоспорины III поколения делятся на парентеральные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон) и пероральные (цефиксим, цефтибутен, цефподоксим проксетил).

Цефалоспорины III поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и стрептококков/пневмококков. Антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны в отношении P. aeruginosa и некоторых других неферментирующих микроорганизмов.

Цефалоспорины IV поколения имеют наиболее широкий спектр активности среди цефалоспоринов, сходный со спектром цефалоспоринов III поколения, но с меньшей устойчивостью возбудителей (ЛС устойчиво к гидролизу хромосомными бе- та-лактамазами класса С). Цефепим, который является парентеральным ЛС, частич- но противостоит гидролизу плазмидными бета-лактамазами расширенного спектра, проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa (сравнимую с цефтазидимом) и других неферментирующих микроорганизмов.

К ингибиторозащищенным цефалоспоринам относят цефоперазон/сульбактам.

В отличие от пенициллов только один цефалоспорин применяется в сочетании с ингибитором бета-лактамаз. Это комбинированное ЛС состоит из цефалоспорина III поколения — цефоперазона и ингибитора — сульбактама. Спектр его активности более широкий из-за уменьшения частоты устой- чивости к нему грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и анаэробных.

91

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

		Указатель описаний ЛС		Карбапенемам	свойствен наиболее широкий
				спектр антимикробной активности среди всех бе-
	Имипенем			та-лактамных	антибиотиков. Это оптимальные
				ЛС для эмпирической монотерапии тяжелых гос-
	Меропенем		815
				питальных инфекций, в том числе вызванных
	Карбапенемы

Эртапенем

микроорганизмами, резистентными к цефалоспоринам и фторхинолонам. До настоящего времени в клинической практике применялись имипенем и меропенем, а с 2003 г. стал также доступен и эртапенем.

Имипенем, первый карбапенемовый антибиотик, применяется в клинике с 1985 г. Он разрушается в организме почечным ферментом дегидропепти- дазой-1, поэтому применяется в лекарственной форме с ингибитором дегидропептидазы — циластатином в соотношении 1:1. Меропенем устойчив к почеч- ной дегидропептидазе, поэтому применяется без ингибитора.

Антимикробная активность

Карбапенемы обладают широким спектром антимикробной активности, в том числе против аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также анаэробов (òàáë. 9).

Таблица 9. Спектр антимикробной активности карбапенемов

Активность

высокая	умеренная	низкая
(ÌÏÊ < 4 ìã/ë)	(ÌÏÊ 4—16 ìã/ë)	или отсутствует
		(ÌÏÊ > 16 ìã/ë)
Staphylococcus spp. MS	E. faecalis	S. aureus MR
Streptococcus spp.	Acinetobacter spp.*	S. epidermidis MR
S. pneumoniae PS è PR	P. aeruginosa*	E. faecium
L. monocytogenes	Pseudomonas spp.*	S. maltophilia
N. gonorrhoeae		B. cepacia**
H. influenzae
Enterobacteriaceae
B. fragilis
Bacteroides spp.
Clostridium spp.
Fusobacterium spp.
Peptostreptococcus spp.

*Эртапенем неактивен;

**Меропенем проявляет умеренную активность

92

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Меропенем in vitro немного активнее имипенема и эртапенема в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения, полусинтетическим пенициллинам и гентамицину. Наибольшее клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении P. aeruginosa — ÌÏÊ90 составляет 4 мг/л и ниже, а у имипенема — 8 мг/л и выше. В отношении P. aeruginosa меропенем in vitro проявляет наиболее высокую активность среди всех антибиотиков с антипсевдомонадной активностью. Эртапенем не обладает активностью против P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов (Acinetobacter spp., B. cepacia). В отношении Acinetobacter spp. имипенем и меропенем проявляют сходную активность, в отношении B. cepacia активен только меропенем.

Имипенем и эртапенем in vitro проявляют более высокую активность в отношении стафилококков, стрептококков и E. faecalis по сравнению с меропенемом. В отношении последнего микроорганизма значения МПК90 имипенема и эртапенема составляют 1—2 мг/л, а меропенема — 8 мг/л. Имипенем, эртапенем и меропенем проявляют высокую активность в отношении штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину (МПК90 равно соответственно 0,25; 0,5 и 1 мг/л). Оксациллинрезистентные штаммы стафилококков устойчивы к карбапенемам, как и к другим бета-лактамным антибиотикам. Карбапенемы, в отличие от цефалоспоринов, проявляют высокую активность в отношении L. monocytogenes — микроорганизма, имеющего значение в этиологии менингита у новорожденных.

Карбапенемы проявляют высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов. Чувствительность анаэробных бактерий к карбапенемам выше, чем к

другим антибиотикам с антианаэробным действием — цефокситину, линкомицину, а к карбапенемам и метронидазолу примерно одинакова, за исключением Peptostreptococcus spp. (более активны карбапенемы). В отношении анаэробных микроорганизмов имипенем, меропенем и эртапенем проявляют сходную активность.

Приобретенная устойчивость к карбапенемам возникает редко. Результаты длительного мониторирования показали, что резистентность бактерий к имипенему и меропенему существенно не возрастала в течение нескольких лет применения этих ЛС. В исследованиях, проведенных в России, было показано, что грамотрицательные бактерии, выделенные в отделениях интенсивной терапии наиболее чувствительны к карбапенемам среди всех антибактериальных ЛС.

Из механизмов приобретенной резистентности у некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Klebsiella) наибольшее зна- чение в настоящее время имеет продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Они ограничивают активность не только пенициллинов, но и цефалоспоринов III поколения и частично цефалоспоринов IV поколения. Единственными бета-лактамными антибиотиками, стабильно сохраняющими активность в отношении этих возбудителей, являются карбапенемы.

В то же время в отделениях интенсивной терапии на фоне применения карбапенемов в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лак- тамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся S. maltophilia

и некоторые виды Flavobacterium.

93

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Монобактамы

	Указатель описаний ЛС		Эта группа представлена единственным антибиоти-
			ком — азтреонамом, проявляющим активность только
	Азтреонам	706	в отношении грамотрицательных бактерий и имею-
			щим в настоящее время ограниченное применение в

клинике.

Описание азтреонама помещено в Разделе III.

94