Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Результатом взаимодействия линкозамидов с фагоцитами является активация хемотаксиса, фагоцитоза и киллинга.

Фармакокинетика

Для линкозамидов характерно быстрое всасывание в ЖКТ. Прием пищи значительно уменьшает всасывание линкомицина (с 30 до 5%), однако не влияет на биодоступность клиндамицина. Более короткий по сравнению с линкомицином период полувыведения клиндамицина требует более частого его применения. Тем не менее режимы дозирования по 600 мг 3 р/сут и 450 мг 4 р/сут являются биоэквивалентными и, следовательно, за счет повышения разовой дозы ЛС возможно сокращение кратности его применения.

Линкозамиды характеризуются высоким сродством к тканям и клеткам. По степени тканевого накопления линкомицин заметно уступает клиндамицину. Высокие концентрации последнего определяются в легких, слизистой бронхов, плевре, печени, трофических язвах, стекловидном теле и червеобразном отростке, а также в жидких средах (слюна, периодонтальный секрет, плевральная и синовиальная жидкости, секрет придаточных пазух, среднего уха и брюшины, полости абсцессов).

Кроме того, в желчи наблюдается высокая концентрация клиндамицина, в 2—10 раз превосходящая сывороточную. Накопление линкозамидов в костной ткани не столь интенсивное и составляет 60—80% от их сывороточной концентрации. С другой стороны, соотношение костная/сывороточ- ная концентрация для клиндамицина фосфата превышает единицу, что связано с выраженной связывающей способностью гидроксиаппатита.

В ткани интактного мозга линкозамиды практически не проникают. Для создания терапевтических концентраций в СМЖ необходимо интратекальное введение 1—2 мг клиндамицина (Сð ³ 6 мг/л). При приеме внутрь 300 мг концентрация ЛС в жидкости желудочков мозга достигает 0,14—0,46 мг/л, что соответствует сывороточной, но при этом наблюдается более длительный период полувыведения.

Благоприятные фармакокинетические характеристики обеспечивают линкозамидам преимущества при серьезных интраабдоминальных, легочных и кожных инфекциях.

Высокий коэффициент проникновения в клетки (внутриклеточная/сывороточная концентрация) наблюдается в полиморфноядерных лейкоцитах (1,8 и 11,1 для линкомицина и клиндамицина фосфата1 соответственно), альвеолярных макрофагах (2,9 и 23,5; у курильщиков — 3,2 и 47,9).

Важной особенностью накопления линкозамидов в фагоцитирующих клетках является устойчивое равновесие между вне- и внутриклеточной концентрациями. На практике это означает, что обратный эффлюкс ЛС увеличивается при снижении его концентрации вне клетки. При этом остаточная концентрация клиндамицина достаточна для подавления роста чувствительных возбудителей.

Метаболизм линкозамидов осуществляется в печени. После исходно высокой скорости гидролиза активность ферментов падает, что связано с накоплением неорганического фосфата (для клиндамицина). В результате через 4 ч в неизмененном виде остается 50% клиндамицина фосфата. Подобный механизм ингибирования предотвращает быстрый гидролиз ЛС в гное, где содержание фермента, высвобождаемого нейтрофилами, велико. Некоторые метаболиты линкозамидов (основание и диме- тил-клиндамицин) обладают антимикробной активностью.

Почечная экскреция клиндамицина составляет 5—20% в зависимости от способа применения. Менее 10% клиндамицина фосфата и 13% пальмитата (гидрохлорида) выделяется в неизмененном виде. Биоактивность ЛС в моче сохраняется в течение четырех суток после приема последней дозы, что отражает медленное выделение из тканей. В фекалиях определяется менее 5% принятой внутрь дозы. При пероральном применении линкомицина в моче определяется 3—13%. После внутривенного

1Клиндамицин гидрохлорид в фагоцитах не накапливается

115

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 17. Фармакокинетика линкозамидов

ËÑ	Лекарст-		Cmax,	Òmax, ÷	T1/2, ÷	F, %	ÑÂ, % Vd,	ÂÌ, %	ÂÆ, %	AUC,
	венная		ìã/ë				ë/êã			ìã·÷/ë
	форма,
	äîçà (ìã)
Линко-	капсулы		2—7	2—4	4—6	5—30	70—86	3—13*	80—96*
мицин	500								30—40*
	Раствор		8—18	0,5—2	4—6			10—47*
	â/ì 600
	Раствор		18—22		3,5—5			13— 72*
	â/â 600
	Раствор		8—16					13— 72*
	â/â 300
Клинда-							80—94 0,66—1,1	6—10*	90—94
мицин
фосфат	300	â/â	8,8—15	0,18	2,58				3,6*	21,7
	300	â/ì	4,6—6	2,5—4	2,96					30,8
	11 ìã/êã		≤ 40		6,3 ± 2,1
	5—7 ìã/êã		8—10		3,6
	100	ìã	0,016	8—24	1,5—2,6	2—8
	êðåì èíò-
	раваги-
	нально
пальми-	300		1,4—4,2	1	3,15	90				17,4
òàò	внутрь
гидро-	300		3,6—4,8	0,65—2	2—3,2	90				18,9
хлорид	внутрь
гидро-	600		3,4	0,85	2,3	75				13,1
хлорид	внутрь
						53
* В неизмененном виде

введения, в первые 4 ч с мочой выводится до 60% ЛС, с фекалиями — около 40; 5—15% выделяется в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетические параметры линкозамидов представлены в таблице 17.

Место в антимикробной терапии

Показания

Стафилококковые инфекции костей и суставов.

Деструктивная и аспирационная пневмония.

Эмпиема плевры.

Гинекологические инфекции.

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции кожи и мягких тканей.

Рецидивирующие:

— тонзиллофарингит;

—средний отит;

—синусит.

Токсоплазмоз.

Тропическая малярия.

Клиническое значение линкозамидов оп-

ределяется их активностью при инфекциях, вызванных:

смешанной анаэробно-аэробной флорой;

стафилококками, в том числе некоторыми штаммами MRSA;

анаэробами, продуцирующими беталактамазы.

Высокие концентрации в очагах воспаления и деструкции делают линкозамиды одним из оптимальных средств лечения хронических рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей, некротизирующей (деструктивной) пневмонии, легочного абсцесса и эмпиемы плевры, инфекций органов малого таза и брюшной по-

116

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

лости, костей и суставов, кожи и мягких тканей.

Клиндамицин с успехом применяют при терапии стафилококковых инфекций, включая вызванные метициллиноустойчи- выми штаммами, особенно инфекций костей и суставов. Линкозамиды также используются как альтернатива пенициллинам или другим бета-лактамам при их непереносимости. Однако применение линкозамидов при инфекциях дыхательных путей может оказаться неэффективным в связи с распространенностью H. influenzae è M. pneumoniae, устойчивых к действию этих ЛС. Имеются сообщения об эффективности линкозамидов в лечении дифтерии и санации носителей C. diphtheriae.

Линкозамиды применяют для профилактики и лечения анаэробной инфекции, прежде всего, вызванной B. fragilis: интраабдоминального сепсиса, инфекций урогенитального тракта у женщин, включая бактериальные вагинозы. Их также используют при аспирационных абсцессах легких. В тех случаях, когда характер и локализация инфекции предполагают высокую вероятность грамотрицательной флоры (хрониче- ский средний отит, абдоминальный сепсис, проникающие ранения в брюшную полость), линкозамиды следует комбинировать с азтреонамом или аминогликозидами.

В связи с высокой биодоступностью клиндамицин можно использовать при тяжелых инфекциях в режиме ступенчатой терапии. Особенности фармакодинамики клиндамицина определяют специальные показания к его применению, в комбинации с другими ЛС:

токсоплазменный энцефалит (T. gondii) у больных СПИДом — пириметамином;

инфекции, вызванные P. carinii, — примахином;

малярия, вызванная хлорохинустойчивыми штаммами P. falciparum, — хинином.

Профилактика инфекций

Линкозамиды применяют для предоперационной профилактики в абдоминальной хирургии. Можно также рассматривать возможность их профилактического использования при ранениях органов брюш-

ной полости, орофарингеальной зоны, пищевода, сопровождающихся высоким риском развития анаэробно-аэробной инфекции средостения.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания

Абсолютные:

гиперчувствительность немедленного типа.

Относительные:

неспецифический язвенный колит;

болезнь Крона;

энтероколит при применении антибиотиков.

Предостережения

Линкозамиды не рекомендуют применять при нейроинфекциях.

Особенности применения

Беременность и кормление грудью

Линкозамиды могут применяться в периоды беременности и грудного вскармливания.

Педиатрия

Разрешено применение у детей, в том числе недоношенных.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима введения линкозамидов.

Нарушение функций печени и почек

Коррекция доз линкозамидов при нарушении функции печени не требуется. Выраженная печеночная недостаточность ведет к двукратному увеличению показателя Т1/2 ЛС в крови. Удлинение элиминации также наблюдается при почечной недостаточности. Однако коррекция доз в связи с широким терапевтическим индексом линкозамидов необходима только в случае тяжелой инфекции при применении максимальных

117

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

доз. Гемодиализ не оказывает влияния на фармакокинетику ЛС.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания:

макролиды, хлорамфеникол;

ЛС для ингаляционного наркоза, миорелаксанты, опиоидные анальгетики;

каолин и аттапульгит, входящие в состав противодиарейных ЛС.

При сочетанном применении с макролидами è хлорамфениколом возможна конкуренция за связь с белками плазмы и ослабление эффектов линкозамидов. Подобная комбинация нерациональна и с точки зрения идентичного механизма действия ЛС.

Линкозамиды могут оказать влияние на метаболизм миорелаксантов, опиоидов и ЛС для ингаляционного наркоза, усиливая их действие, повышая риск нервно-мы- шечной блокады и остановки дыхания.

Противодиарейные ЛС, содержащие каолин и аттапульгит, существенно снижают биодоступность линкозамидов, поэтому интервал между их введением должен составлять не менее 4 ч.

Линкозамиды проявляют синергидный эффект при назначении в комбинации ñ:

цефтазидимом — в отношении различ- ных аэробов и анаэробов;

примахином — в отношении P. carinii;

хлорохином — в отношении P. falciparum;

пириметамином — в отношении T. gondii.

Показан аддитивный эффект комбинации клиндамицина с кетолидами при экспериментальном токсоплазменном энцефалите, причем эффективность клиндамицина зависит от степени обсемененности возбудителем.

Комбинированное применение линкозамидов возможно с:

азтреонамом;

бензилпенициллином1;

аминогликозидами;

1При подозрении на анаэробную инфекцию, вызванную устойчивыми к линкомицину штаммами. Тем не менее в этом случае показано применение альтернативных ЛС.

антисинегнойными цефалоспоринами;

рифампицином;

фторхинолонами;

телитромицином (T. gondii);

пириметамином;

примахином;

хлорохином.

Комбинацию с бета-лактамами, рифампицином и аминогликозидами можно применять при эмпирической терапии некротизирующей (деструктивной) пневмонии, легочного абсцесса, интраабдоминальной и гинекологической инфекции. Однако in vitro аминогликозиды снижают бактерицидный эффект клиндамицина в отношении энтеробактерий, S. aureus è S. mutans. Напротив, наблюдается синергизм в отношении зеленящих стрептококков, а спустя 24—48 ч инкубации и в отношении S. aureus.

При назначении комбинации линкозамидов с аминогликозидами возможно развитие энтерококковой и клостридиальной суперинфекции. Линкозамиды проявляют синергизм с цефтазидимом в отношении различ- ных аэробов и анаэробов, примахином —

P. carinii, хлорохином — P. falciparum, пириметамином — T. gondii. Показан аддитивный эффект комбинации кетолидов с клиндамицином при экспериментальном токсоплазменном энцефалите, причем эффективность последнего зависела от степени обсемененности возбудителем.

Побочные эффекты

Линкозамиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее частым побочным эффектом является диарея (до 30% при применении клиндамицина и около 10% линкомицина). Она чаще развивается у женщин и лиц старше 60 лет и не всегда связана с изменением биоценоза кишечника. В 40% случаев диарея прекращается спонтанно без отмены ЛС. С другой стороны, она может сохраняться в течение некоторого времени (обычно 1—2 недели) после окончания терапии. В редких случа- ях (1—2%) отмечается развитие псевдомембранозного колита, вызванного C. dificille и характеризующегося тяжелым, иногда фатальным течением.

118

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Риск развития желудочно-кишечных осложнений выше у лиц, имеющих в анамнезе указания на:

язвенный колит;

болезнь Крона;

антибиотикоассоциированный колит.

При интравагинальном введении частыми осложнениями являются цервицит, вагинит, вульвовагинит (35% — у беременных и 16% — у небеременных женщин).

При быстром внутривенном введении высоких доз линкомицина может наблюдаться падение артериального давления, сопровождающееся тошнотой, рвотой, аритмией и остановкой сердца. Подобное действие ЛС связывают с его структурным сходством с хинином.

Линкомицин может вызывать транзиторную нейромышечную блокаду и угнетение дыхания во время анестезии.

Нежелательные реакции, требующие внимания и отмены ЛС:

аллергические реакции: анафилаксия и отек Квинке (крайне редко);

псевдомембранозный колит, вызванный

C. difficile (1—2%);

цервицит, вагинит, вульвовагинит ± кандидоз;

токсический эпидермальный некролизис;

длительная нейромышечная блокада при передозировке (2,4 г в/в).

Нежелательные реакции, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время:

аллергические реакции (до 10% — крапивница, зуд кожи, лекарственная лихорадка, эозинофилия периферической крови);

тошнота, рвота, боль и неприятные ощущения в животе, диарея — 10—30%;

боль в месте введения раствора, тромбофлебит;

головокружение, головная боль;

гранулоцитопения, тромбоцитопения;

повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминаз.

Литература

1.Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Фармединфо; 2002.

2.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998.

3.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей — М.: Боргес; 2002.

4.Amsden G.W. Pneumococcal macrolide resistance ? myth or reality? J Antimicrob Chemother 1999; 44:1—6.

5.Asaka M., Satoh K., Sugano K., Sugiyama T., Takahashi S., Fukuda Y., Ota H., Murakami K., Kimura K., Shimoyama T. Guidelines in the management of Helicobacter pylori infection in Japan. Helicobacter 2001; 6:177—86.

6.Ñharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53:349—57.

7.Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H.T. A case-control teratological study of sppiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79(3):234—7.

8.Ferwerda A., Moll H.A., Hop W.C.J., Kouwenberg J.M., Tjon Pian Gi C.V., Robben S.G.F., de Groot R. Efficacy, safety and tolerability of 3 day azithromycin versus 10 day Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

9.Garau J., Lonks J.R., Gomez L. et al. Failure of macrolide therapy in patients with bacterremia due to macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae [abstract 7.09]. In: Program and abstracts of the 5th International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, and Ketolides (Barcelona, Spain). 1998.

10.Labro M.T., Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. J Chemother 2002; 13:3—8.

11.Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997; 53:973—04.

119

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

12.Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID 2002; 34: 482—92.

13.Lynch J.P. III, Martinez F.J. Clinical relevance of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae for community acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34(Suppl 1): 27—46.

14.Matsumoto K. New approaches to Pseudomonas aeruginosa lower respiratory tract infections. Verh K Acad Geneeskd Belg 1995; 57(2): 109—22.

15.Miyashita N., Fukano H., Niki Y., Matsushima T. In vitro activity of telithromycin, a new ketolide, against Chlamydia pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001; 48: 403—5.

16.Periti P., Mazzei T. Clarithromycin: pharmacokinetic and pharmacodinamic interrelationships and dosage regimen. J Chemother 1999; 11:11—27.

17.Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. antibiotics against Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans isolated from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(4): 1105—7.

18.Retsema J., Fu W. Macrolides: structures

and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl 1): 3—10.

19.Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: 71—76.

20.Saiman L., Chen Y., Gabriel P.S., Knirsch C. Synergistic activities of macrolide antibiotics against Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans isolated from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(4):1105—1107.

21.Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl): S17—23.

22.Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995; 13(2): 105?22.

23.Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443—98.

24.Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002; 62: 1771—804.

120

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Гликопептиды

	Указатель описаний ЛС		К гликопептидам относятся природные антибиотики
			ванкомицин è тейкопланин, обладающие активно-
	Ванкомицин	737	стью в отношении грамположительных микроорганиз-
			мов, в том числе устойчивых к антимикробным ЛС
	Эдицин	957
			других классов.
	Тейкопланин	896
			В настоящее время гликопептиды являются базовыми

ЛС при лечении госпитальных инфекций, вызванных мультирезистентными стафилококками и энтерококками.

Антимикробная активность

Гликопептиды проявляют активность только против аэробных и анаэробных грамположительных бактерий (òàáë. 18).

Таблица 18. Антимикробная активность in vitro (МПК90, мг/л) ванкомицина и тейкопланина в отношении грамположительных бактерий

Микроорганизмы	Ванкомицин	Тейкопланин
S. aureus MS	2	0,5
S. aureus MR	2	0,5
Staphylococcus spp. CN MS	4	2
Staphylococcus spp. CN MR	4	4
S. viridans	1	0,25
S. pyogenes	1	0,12
S. pneumoniae	0,5	0,12
S. agalactiae	0,5	0,12
E. faecalis	4	0,5
E. faecium	4	1
L. monocytogenes	0,5	0,25
Peptostreptococcus spp.	4	0,5
C. jeikeium	1	1
C. perfringens	0,5	0,5
C. difficile	0,5	0,25
Propionibacterium spp.	0,5	0,25

MS — метициллинчувствительные штаммы

MR — метициллинрезистентные штаммы

CN — коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis, S. haemolyticus, S. saprophyticus)

Критерии чувствительности к ванкомицину (МПК):

стафилококки и энтерококки:

—чувствительные — £ 4 мг/л;

—умеренно чувствительные — £ 8—16 ìã/ë;

—устойчивые — ³ 32 мг/л;

стрептококки и пневмококки: чувствительные — 1 мг/л.

121

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Критерии чувствительности к тейкопланину (МПК):

стафилококки и энтерококки:

—чувствительные — £ 8 мг/л;

—умеренно чувствительные — £16 мг/л;

—устойчивые — ³ 32 мг/л;

стрептококки и пневмококки (МПК):

—чувствительные — £ 8 мг/л.

Механизм действия

Гликопептиды нарушают:

второй этап синтеза клеточной стенки бактерий, блокируя образование пептидогликана (гликопептиды и бета-лакта- мы воздействуют на разные этапы синтеза пептидогликана);

структуру и функцию цитоплазматиче- ской мембраны;

синтез РНК на уровне рибосом.

На энтерококки, коагулазонегативные стафилококки, некоторые стрептококки группы viridans гликопептиды воздействуют бактериостатически, на другие микроорганизмы оказывают бактерицидное действие. Гликопептиды обладают незна- чительным постантибиотическим эффектом.

Вторичная резистентность микроорганизмов к гликопептидам развивается сверхмедленно (более 30 сут). Перекрестная резистентность между этими ЛС и другими антибиотиками отсутствует.

Фармакокинетика

Ванкомицин и тейкопланин практически не всасываются при приеме внутрь (òàáë. 19). Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%. Наибольшие различия в фармакокинетике двух ЛС наблюдаются в степени связывания с бел-

ками плазмы и скорости элиминации. Тейкопланин почти полностью (на 90—97%) связывается с белками плазмы, в то время как ванкомицин в среднем на 55%. Период полувыведения ванкомицина составляет 6—8 ч, тейкопланина — от 40 до 120 ч, в зависимости от метода его определения, в связи с чем кратность введения ванкомицина составляет 3—4 р/сут, а тейкопланина — 1 р/сут. ЛС проникают в ингибирующей концентрации в плевральную, перикардиальную, асцитическую, синовиальную жидкости, в мочу, в ткани ушка предсердия, но с трудом диффундируют (особенно тейкопланин) через нормальные мозговые оболочки в СМЖ (когда оболочки воспалены, проникновение ЛС в ликвор все же происходит).

ЛС не удаляются при гемодиализе. Гликопептиды мало метаболизируют в

организме, выводятся почками.

Место в антимикробной терапии

Показания

Инфекции любой локализации, вызванные:

—метициллинорезистентными стафилококками;

—метициллиночувствительными стафилококками (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам);

—штаммами E. faecium;

—штаммами E. faecalis, устойчивыми к ампициллину;

—штаммами S. viridans èëè S. bovis

(при аллергии к бета-лактамам), E. faecalis — в комбинации с гентамицином (инфекционный эндокардит);

—пенициллинорезистентными пневмококками (менингит).

Таблица 19. Фармакокинетические параметры гликопептидов

ËÑ	Äîçà	Cmaõ, ìã/ë	Ò1/2 в крови, ч	ÑÂ, %	Vd, ë/êã	ÂÌ, %	Метаболизм, %
Ванкомицин	1 ã	25—40	6—8	55	0,5—0,8	90—100	<1
Тейкопланин	0,4 ã	12*, 50**	40—120	95	40—120	80	<5

* После в/м введения 6 мг/кг; ** После в/в введения 6 мг/кг.

122

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Заболевания инфицированных шунтов, катетеров, клапанов и т.п. (эмпирическая терапия):

—инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или после протезирования (в сочетании с гентамицином);

—катетер-ассоциированный сепсис;

—посттравматический или послеоперационный гнойный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения);

—перитонит при перитонеальном диализе.

Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile, и стафилококковый энтероколит. В этом случае гликопептиды применяют внутрь.

Тейкопланин и ванкомицин зарегистрированы в России, но наиболее хорошо изу- ченным и широко применяемым является последний.

Ванкомицин используется только в виде медленной в/в инфузии (60 минут и более). Быстрое введение ЛС может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности, проявляющейся в покраснении лица и верхнего плечевого пояса, кожном зуде, болями за грудиной и тахикардией.

Противопоказания

Гиперчувствительность (документированная).

Особенности применения

Беременность, период кормления грудью

Гликопептиды не обладают эмбриотокси- ческим или тератогенным действием, однако риск токсического действия ЛС на плод или новорожденного исключить нельзя, т.к. эти антибиотики проходят через плаценту. Поэтому следует назначать гликопептиды беременным или кормящим женщинам только по жизненным показаниям.

Нарушение функции почек

Риск нефротоксического действия более выражен:

при хронических заболеваниях почек;

гиповолемии;

застойной сердечной недостаточности;

длительном применении ЛС;

у пациентов пожилого возраста.

Риск нефротоксичности также возможен при сочетании с:

аминогликозидами;

амфотерицином В;

полимиксином;

циклоспорином;

этакриновой кислотой;

фуросемидом.

При назначении гликопептидов следует рассчитывать режим дозирования с учетом клиренса креатинина, в процессе лечения — мониторировать диурез, концентрации креатинина в крови, по возможности, сывороточные концентрации ЛС.

Нарушение слуха и вестибулярные расстройства

Риск повышен у пациентов пожилого возраста, при хронической почечной недостаточности, сочетанном назначении с аминогликозидами, этакриновой кислотой. При длительном применении гликопептидов (более 10 дней) необходим периодиче- ский контроль слуха и вестибулярных нарушений. У детей младшего возраста эти осложнения развиваются реже, чем у детей старшего возраста и взрослых.

Гериатрия

У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозировки гликопептидов из-за риска развития побочных эффектов.

Синдром “красной шеи”

Возникает покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда — гипотензия, что связано с высвобождением гистамина из тучных клеток.

Возникает при быстром введении гликопептидов и/или при их совместном применении с местными анестетиками.

123

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

С целью профилактики возможно пред-	Аллергические реакции: сыпь, крапив-
варительное введение Н1-гистаминоблока-	ница, лихорадка, анафилактический шок
торов.	(редко).

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Амфотерицин В.

Дигоксин.

Местные анестетики.

Полимиксин В.

Этакриновая кислота.

При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. Гликопептиды могут снизить выраженность клинического эффекта дигоксина.

Комбинации гликопептидов

Гликопептиды хорошо сочетаются по противоинфекционному действию при одновременном введении с рифампицином или аминогликозидами. Однако их опасно вводить вместе в ото- и нефротоксичными ЛС (аминогликозидами, амфотерицином В, полимиксинами и т.п.), т.к. последние сами по себе вызывают названные осложнения.

Степень бактерицидного действия в отношении стрептококков и энтерококков существенно увеличивается при комбинации с гентамицином или стрептомицином.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие особого внимания

Снижение функции почек: анурия, повышение мочевины и креатинина в крови.

Нарушение слуха и вестибулярные расстройства: обратимое снижение слуха (реже — необратимая глухота), нарушения координации.

Реакции при в/в введении: покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда гипотензия; боль и флебиты в месте введения.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или долго продолжаются

ЦНС: головокружение, головная боль.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

Изменения лабораторных показателей: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы.

Рекомендации по безопасному применению гликопептидов

Расчет режима дозирования у каждого пациента с учетом клиренса эндогенного креатинина.

Внутривенная инфузия ванкомицина в течение не менее 1 ч.

Коррекция гиповолемии, сердечной недостаточности.

Регулярный контроль функции почек (диурез, креатинин), слуха и вестибулярной функции.

Исключение комбинированного назначе- ния с лекарствами, усиливающими токсические эффекты гликопептидов.

По возможности контроль сывороточ- ных концентраций в процессе применения.

Литература

1.Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: РЦ "Фармединфо", 2000; с. 52—54.

2.Parenti F, Schito GC, Courvalin P. Teicoplanin. Chemistry and microbiology. J Chemotherapy 2000; 12 (Suppl 5): 5—14.

3.Hiramatsu K, Hanaki H. Glycopeptide resistance in staphylococci. Curr Opin Infect Dis 1998; 11:653—658.

4.Harding I, Sorgel F. Comparative pharmacokinetics of teicoplanin and vancomycin. J Chemotherapy 2000; 12 (Suppl 5):15—20.

124