Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

использования и длительности применения ЛС в соответствующих регионах и стационарах; механизм передачи — плазмидный. Хлорамфеникол способствует селекции устойчивых штаммов, в том числе и полирезистентных.

Механизм развития резистентности: изменение чувствительности фермен- та-мишени, инактивация хлорамфеникола ацетилтрансферазой (ферментом, который продуцируют устойчивые клетки, в частности резистентные грамположительные кокки), нарушение транспортных систем клетки, феномен выброса.

Фармакокинетика, показания, противопоказания, предостережения, особенности применения, взаимодействие, побочные эффекты — см. Раздел III.

Место в антимикробной терапии

Хлорамфеникол для системного применения (внутрь или парентерально) в связи с токсическими свойствами рассматривается только как ЛС резерва. Возможно его назначение для лечения тяжелых инфекций, при которых менее токсичные антимикробные ЛС неэффективны или противопоказаны:

бактериального менингита у детей (в со- четании с ампициллином);

менингококковой инфекции (при аллергии к бета-лактамам);

кишечных инфекций (сальмонеллеза, шигеллеза);

риккетсиозов.

Синтомицин применяют наружно для лечения различных форм гнойной бактериальной инфекции.

Тиамфеникол в виде тиамфеникола глицинат ацетилцистеината входит в состав муколитического препарата с антимикробной активностью — флуимуцила.

Литература

1.Гаузе Г.Ф. Лекции по антибиотикам. М.: Медгиз, 1959; 145—163.

2.Жаркова Л.П. Хлорамфеникол. Практи- ческое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., М.; Боргес, 2002; 113—115.

3.Информация о лекарственных средствах. Вып. 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. Русское издание. М.: РЦ Фармединфо, 1998; 67—73.

4.Навашин С.М., Навашин П.С. Хлорамфеникол (левомицетин) в современной терапии бактериальных инфекций. Антимбиотики и химиотерапия. 1992; 37(4): 43—48.

5.Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М., 1982; 171—183.

6.Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985; 463.

7.Mariani L. Chloramfenicolo e tiamfenicolo. Clin ter 1978; 86 (3): 193—218 (èòàë.).

8.Shalit I., Marks M.I. Chloramphenicol in the 1980s. Medical Progress, 1985; June, 9—18.

175

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Рифамицины

	Указатель описаний ЛС		Рифамицины — антибиотики широкого спектра дейст-
			вия. Однако быстрое распространение устойчивости
	Рифабутин		ограничивает показания к их применению преимуще-
			ственно туберкулезом и атипичными микобактериоза-
	Рифампицин	865
			ми. Рифампицин также применяют при тяжелых фор-
			мах некоторых других инфекций, когда лечение аль-
			тернативными антибиотиками неэффективно.

Антимикробная активность

Обладают широким спектром антимикробного действия (òàáë. 33). Действуют бактерицидно.

Механизм действия

Рифамицины подавляют ДНК-зависимый синтез РНК-полимеразы с формированием стабильного комплекса ЛС—энзим. Клетки полимеразы млекопитающих менее чувствительны к действию антибиотиков.

Резистентность к рифамицинам развивается быстро, ее возникновение связано с мутационными изменениями в РНК-полимеразе.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры представлены в таблице 34 (см. также Раздел III).

Место в антимикробной терапии

Показания

Оба ЛС применяют для лечения туберкулеза и атипичных микобактериозов. Рифампицин также используют для санации носителей менингококка и H. influenzae типа В (профилактика менингита), при стафилококковых инфекциях, вызванных MRSA или коагулазонегативными стафилококками (обязательно в комбинации с другими антибиотиками), легионеллезе, лепре, бруцеллезе.

Противопоказания

Гиперчувствительность к рифамицинам.

Беременность (первый и конец третьего триместра).

Желтуха.

Недавно (менее 1 года) перенесенный инфекционный гепатит.

176

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 33. Антимикробная активность рифамицинов

Микроорганизмы	Рифампицин	Рифабутин*
Грамположительные микроорганизмы
E. faecalis	++	++
L. monocytogenes	+	+
S. aureus	+++	++
S. aureus MR	+	Нет данных
S. epidermidis	++	++
S. pneumoniae	++	++
S. pneumoniae PR	±	±
S. pyogenes	++	++
S. viridans	++	++
Corynebacterium spp.	+	+
Грамотрицательные бактерии
B. cepacia	-	-
B. fragilis	+	+
Brucella spp.	+	+
C. difficile	+	+
Chlamydia spp.	-	±
Clostridium spp. (кроме C. difficile)	+	+
E. coli	-	±
Enterobacter spp.	-	-
F. tularensis	+	+
H. influenzae	+	+
H. pylori	+	+
K. pneumoniae	-	-
Legionella spp.	++	++
M. avium/intracellulare	+	+
M. catarrhalis	+	+
M. fortuitum	-	+
M. tuberculosis	++	++
N. gonorrhoeae	++	+
N. meningitidis	++	+
P. aeruginosa	-	-
P. mirabilis	±	-
P. vulgaris	-	-
S. maltophilia	-	-
S. typhimurium	±	+

*Рифабутин превосходит рифампицин по степени активности in vitro в отношении M. tuberculosis;устойчивые к ри-

фампицину штаммы M. tuberculosis в 25—40% случаев чувствительны к рифабутину. При минимальной подавляющей концентрации рифампицина £ 2 мг/л выделенные штаммы микроорганизмов рассматриваются как чувствительные, при МПК 2—4 мг/л — умеренно чувствительные, МПК ³ 5 мг/л — устойчивые. По степени чувствительности к рифампицину и рифабутину in vitro грамположительные и грамотрицательные возбудители сравнимы.

Таблица 34. Фармакокинетические параметры рифамицинов

ËÑ	Äîçà	Cmax	Tmax, ÷ Ò1/2, ÷		F, %	ÑÂ, %	Vd, ë/êã	ÂÌ, %	ÂÆ, %
Рифабутин	300 ìã	375 íã/ìë	2—4	16—45	95—100	73—85	8—9	5	30
Рифампицин		16,3 ìã/ë	1,5	6,1	95	89	1,6	15	60—65

177

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Особенности применения

Беременность

Применение не рекомендуется в первом триместре беременности в связи с тератогенным эффектом, установленным у животных, в конце беременности — в связи с риском геморрагических осложнений у новорожденных.

Кормление грудью

Рифампицин в небольших количествах проникает в грудное молоко; данные о проникновении рифабутина в грудное молоко отсутствуют.

Педиатрия

Новорожденным и недоношенным назна- чают только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени. Данные о применении рифабутина у детей ограничены.

Гериатрия

Применять с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени.

Нарушения функции печени

Применять с осторожностью при указаниях на заболевания печени в анамнезе. Риск гепатотоксичности возрастает при тяжелых нарушениях функции печени.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Рифамицины (особенно рифампицин) являются индукторами ферментов системы цитохрома P-450 и ускоряют метаболизм многих ЛС (см. Раздел Ш).

Побочные эффекты

ÆÊÒ — боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

ÖÍÑ — головная боль, головокружение.

Зрительные расстройства.

Аллергические реакции — ñûïü, çóä.

Кроветворная система — тромбоцитопения.

Гриппоподобный синдром (чаще при нерегулярном приеме) — лихорадка, озноб, артралгия, миалгия, эозинофилия.

Печень — повышение активности трансаминаз, уровня желчных кислот и билирубина, холестатическая желтуха, гепатит.

178

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Хиноксалины

	Указатель описаний ЛС		Производные ди-N-окиси хиноксалина — синтетиче-
			ские антимикробные ЛС. В связи с токсичностью про-
	Диоксидин	750	изводные ди-N-окиси хиноксалина нашли преимуще-
			ственное применение в ветеринарии.

В России в конце 70-х годов ХХ века в медицинскую практику были введены два ЛС этого класса — диоксидин (для парентерального применения) и хиноксидин (для приемa внутрь). Последующее изучение их фармакокинетики показало, что действующим нача- лом хиноксидина является диоксидин. Таким образом, хиноксидин — пероральная лекарственная форма диоксидина.

Антимикробная активность

Диоксидин обладает широким антимикробным спектром и высокой бактерицидной активностью. Антимикробная активность диоксидина представлена в

таблице 35.

Таблица 35. Антимикробная активность in vitro диоксидина

Микроорганизмы	ÌÏÊ, ìã/ë
Аэробы
Actinomyces spp.	2,0
B. fragilis	0,06—2,0
B. melaninogenicus	0,5—2,0
Bifidobacterium spp.	2,0—4,0
Clostridium spp.	0,5—0,3
E. coli	3,9—250,0
K. pneumoniae	1,95—31,2
Lactobacillus spp.	16,0—32,0
M. tuberculosis	7,8—15,6
N. meningitidis	0,4—9,4
P. acne	8—32,0
P. aeruginosa	125—1000
P. multocida	250,0
P. vulgaris	3,9—125,0
Peptostreptococcus spp.	0,5—2,0
S. aureus	62,5—1000
S. enteritidis	7,8—31,2
S. typhi	3,9—7,8
Shigella spp.	1,95—7,8
Veillonella spp.	0,3—2,0
НАГ-вибрионы	1,0—62,0
Неидентифицированные грамотрица-	0,06—2,0
тельные микроорганизмы

179

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 36. Антимикробная активность in vitro диоксидина в аэробных и анаэробных условиях

Микроорганизмы	МПК, мг/л, в условиях
	аэробных	анаэробных
E. coli	8,0—250,0	0,5—4,0
Klebsiella spp.	4,0—128,0	1,0—32,0
P. aeruginosa	31,2—1000,0	1,0—128,0
Proteus spp.	16,0—250,0	0,1—16,0
Serratia spp.	16,0—512,0	1,0—64,0
Staphylococcus spp.	65,2—1000,0	8,0—128,0
Streptococcus spp.	64,0—1000,0	4,0—256,0

Антимикробная активность диоксидина существенно повышается в анаэробных условиях (òàáë. 36).

Механизм действия

Механизм действия ди-N-окисей хиноксалина принципиально отличается от механизма действия других антимикробных ЛС. Их биологическая активность связана с наличием в молекуле двух N→O групп, характеризующихся высокой реакционной способностью и свойством активировать в организме в условиях анаэробиоза свободнорадикальные процессы.

Бактерицидное действие ЛС обусловлено повреждением биосинтеза ДНК микробной клетки, нарушением процесса ее деления и развитием необратимых структурных изменений в нуклеоиде и цитоплазме.

Активность производных ди-N-окиси хиноксалина повышается в анаэробных условиях, что объясняет их высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов.

Активация свободнорадикальных процессов в анаэробных условиях, в том числе у макроорганизма, по-видимому, определяет и ряд токсикологических свойств ЛС, а именно: мутагенное действие не только у бактерий, но и у человека и, возможно, повреждающее действие на клетки коркового слоя надпочечников.

Резистентность

К диоксидину может развиваться резистентность микробов in vitro. В клинике

возможно развитие резистентности к ЛС условно-патогенных возбудителей гнойных инфекций. Однако, несмотря на почти 30-летний опыт применения в медицинской практике, она пока не имеет клиниче- ского значения.

Фармакокинетика, показания, противопоказания, предостережения, особенности применения диоксидина у разных категорий пациентов, лекарственные взаимодействия и побочные эффекты — см. Раздел Ш.

Место в антимикробной терапии

Показания

Диоксидин для системного применения используют только у взрослых пациентов â

качестве резервного ЛС (при неэффективности и непереносимости менее токсичных антибиотиков, а также невозможности их применения по каким-либо другим причи- нам) при тяжелых формах инфекций:

нижних отделов дыхательных путей (гнойный плеврит, эмпиема, абсцесс легкого);

интраабдоминальных;

кожи и мягких тканей (флегмоны, гнойные посттравматические, послеоперационные и ожоговые раны);

раневой и ожоговой инфекций (местно).

Клиническое значение диоксидина для системного применения обусловлено его активностью в отношении штаммов бактерий, устойчивых к ЛС других антибактериальных групп, и эффективностью при различных гнойных инфекциях, вызванных устойчивыми, в том числе полирезистентными, штаммами бактерий.

180

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Многие годы существует устойчивое за-		2. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л.
блуждение врачей о диоксидине как высо-			Перитонит. М., Медицина, 1992. 332 с.
коэффективном ЛС для системного приме-		3. Гуськова Т.А., Зеленецкая В.С., Панков
нения при тяжелых инфекциях. Однако			Ю.А. и др. Влияние диоксидина на кор-
антимикробная активность диоксидина in			тикостероидную функцию надпочечни-
vitro в отношении большинства грамполо-			ков. Хим.-фармац. журн., 1983; 10:
жительных и грамотрицательных микро-			1174—77.
организмов существенно уступает актив-		4.	Дурнев А.Д., Дубовская О.Ю., Нигорова
ности цефалоспоринов III—IV поколений,			Э.А. и др. Роль свободных радикалов кис-
карбапенемов, фторхинолонов. Кроме того,			лорода в механизме мутагенного дейст-
эффективность диоксидина не доказана в			вия диоксидина. Там же, 1989; 23 (11):
контролируемых клинических исследова-			1289—2391.
ниях. Системное использование диоксидина		5.	Лукомский Г.И., Овчинникова А.А., Жи-
следует ограничить также по причине вы-			галкин Г.В., Липницкий Е.М. Опыт при-
сокой токсичности (мутагенные свойства).			менения диоксидина в хирургической
Учитывая высокую бактерицидную ак-			практике. Антибактериальная тера-
тивность и хорошую местную переноси-			пия. Сб. Трудов ВНИХФИ. Ред. Падей-
мость водных растворов диоксидина, их			ñêàÿ Å.Í. Ì., 1984; 58—66.
применяют для введения в полости и дли-		6.	Падейская	Å.Í.	Антибактериальный
тельного орошения ран. Разработаны ма-			препарат диоксидин: итоги и перспек-
зевые и азрозольные лекарственные фор-			тивы применения в клинической прак-
мы для лечения тяжелых форм раневой и			тике. Новые лекарственные препара-
ожоговой инфекций.			ты. Экспресс-информация, 1989, вып. 7:
Отмечался хороший эффект в результате			1—18.
применения хиноксидина при инфекциях		7.	Падейская	Å.Í.	Антибактериальный
мочевыводящих путей, в первую очередь, у			препарат диоксидин: особенности био-
пациентов с повреждением спинного мозга.			логического действия и значение в тера-
Но в связи с внедрением в практику новых			пии различных форм гнойной инфекции.
высокоэффективных пероральных анти-			Инфекции и антимикробная терапия,
бактериальных ЛС, отличающихся суще-			2001; 3 (5): 150—5.
ственно лучшей переносимостью, данное		8. Холодов Л.Е., Панова И.К., Тагиров Р.Ф. и
ЛС практически потеряло клиническое			др. Исследование клинической фармако-
значение.			кинетики антибактериального препа-
			рата диоксидин с применением диффе-
Литература			ренцированной импульсной полярогра-
			фии. Методы индивидуализации и оп-
1. Большаков Л.В. Динамика чувствитель-			тимизации	применения лекарств на
ности клинических штаммов бактерий к			основе изучения их фармакокинетики.
диоксидину с 1984 по 1988 г. Антибиоти-			Всесоюзн. конф., Тбилиси, 1982, ч. 2-я,
ки и химиотерапия , 1990; 35 (9): 17—8.			99—103.

181

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Другие антибактериальные ЛС

Указатель описаний ЛС

Аминитрозол
Гентамицин/дексаметазон
Диоксидин/метилурацил
Мупироцин	825
Неомицин/полимиксин В/
дексаметазон
Спектиномицин	879
Кирин	782
Тетрациклин/хлорамфеникол/
колистиметат натрий
Фосфомицин
Фузафунжин	910
Биопарокс	734
Хлорамфеникол/метилурацил	927
Хлорамфеникол/
сульфадиметоксин/
метилурацил/тримекаин	928

Другие антибактериальные ЛС (и их комбинации) используются, в основном, в виде форм для местного применения при широком круге заболеваний:

Инфекционные заболевания глаз

Блефарит

Хирургические инфекции

Раневая инфекция

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Наружный диффузный отит

Перихондрит ушной раковины

Рожистое воспаление наружного уха

Острый синусит

Инфекционные заболевания глаз

Блефарит

Конъюктивиты хламидийные

Хирургические инфекции

Гидраденит

Лимфагиит

Мастит

Панариций

Раневая инфекция

Флегмона

Фурункулы, карбункулы

Эризипелоид Системно эти ЛС применяются при следующих за-

болеваниях:

Инфекции, передаваемые половым путем

Сифилис

Урогенитальные инфекции

Уретрит

Хронический пиелонефрит

Цистит

Хирургические инфекции

Раневая инфекция

Инфекционный артрит

182

Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза

Глава 4. Лекарственные средства для лечения туберкулеза

Указатель описаний ЛС		Активностью в отношении M. tuberculosis обладает целый
		ряд ЛС из различных фармакологических групп. По-
Комбинированные		скольку применение нескольких ЛС с различным меха-
		низмом действия обеспечивает нарушение разных звень-
противотуберкулезные ЛС
		ев жизненного цикла микобактерий и позволяет достичь
Изониазид/пиразинамид
		быстрого бактерицидного эффекта, комплексность явля-
Изониазид/рифампицин/
пиразинамид		ется одним из главных принципов лечения туберкулеза.
Римкур	862	Кроме того, комбинированная терапия замедляет разви-
Изониазид/рифампицин/		тие лекарственной устойчивости возбудителя.
пиразинамид/этамбутол		С клинической точки зрения ЛС, применяемые при
Римстар	863	туберкулезе, подразделяют на:

	Изониазид/Рифампицин/	ЛС первого ряда (основные)
	Этамбутол
		Изониазид
	Изониазид/Этамбутол
		Пиразинамид

Производные ГИНК
Изониазид	767
Протионамид	858
Этионамид
ЛС разных групп
Аминосалициловая кислота	712
ÏÀÑÊ
Капреомицин
Пиразинамид	855
Тиоацетазон
Циклосерин	949
Этамбутол
Рифамицины
Рифабутин
Рифампицин	865
Хинолоны и фторхинолоны
Ломефлоксацин	807
Моксифлоксацин	824
Авелокс	700
Офлоксацин	846
Заноцин	760
Офлоксин	848

Рифампицин

Стрептомицин

Этамбутол

ЛС второго ряда (резервные)

Амикацин

Канамицин

Капреомицин

Ломефлоксацин

Моксифлоксацин

Офлоксацин

Протионамид

Рифабутин

Циклосерин

Этионамид

Антимикробная активность

Ряд ЛС (производные ГИНК, аминосалициловая кислота, этамбутол, тиоацетазон) действуют преимущественно на микобактерии туберкулеза; некоторые из них (производные гидразида изоникотиновой кислоты) действуют также на микобактерии лепры. Другие ЛС (аминогликозиды, рифамицины, фторхинолоны), применяемые для лечения туберкулеза, обладают широким антимикробным спектром, включающим различные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, и широко используются для лечения разных инфекций, не вызываемых микобактериями. Активность капреомицина и циклосерина в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения, так как показания к их применению ограничены туберкулезом.

183

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Самой высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) обладают изониазид и рифампицин.

тойчивости значительно замедляется как к самой аминосалициловой кислоте, так и к другим противотуберкулезным ЛС.

Резистентность

Развитие резистентности МБТ к противотуберкулезным ЛС зависит от продолжительности их применения, режима лече- ния, дозы; правильный подбор комбинаций ЛС с учетом их синергизма и фармакокинетики замедляет развитие устойчивости.

Первичная устойчивость МБТ к изониазиду встречается у 32% впервые выявленных больных туберкулезом. Резистентность МБТ к изониазиду может быть слабой (до 1 мг/л), средней (до 10 мг/л) и высокой (до 25 мг/л).

Устойчивость МБТ к пиразинамиду при комплексной терапии практически не наблюдается.

Резистентность к этамбутолу развивается медленно. Встречается у 0,5—1,5% впервые выявленных пациентов с туберкулезом и у 2,5—4% длительно лечившихся пациентов.

Первичная устойчивость к протионамиду встречается в 1,4-7,8% случаев. Перекрестная устойчивость отмечается только с тиацетазоном. В условиях монотерапии устой- чивость микобактерий туберкулеза к протионамиду достигает через 2 месяца 32%, а через 4 месяца — 82%. При комбинированной химиотерапии, особенно в сочетании со стрептомицином, развитие устойчивости МБТ к протионамиду значительно уменьшается (до 15% через 5 месяцев).

Первичная лекарственная устойчивость к циклосерину наблюдается в 10% случаев. При комплексной терапии случаев лекарственной устойчивости к этому ЛС отмече- но не было.

Первичная устойчивость к аминосалициловой кислоте встречается редко и составляет 1,2—2,3%. При лечении в течение 2— 3 месяцев устойчивость МБТ к аминосалициловой кислоте наблюдается в 15,4% слу- чаев, через 6 месяцев — в 30%, через 1 год

– в 70%. При сочетании аминосалициловой кислоты с изониазидом, стрептомицином, канамицином и другими ЛС развитие ус-

Фармакокинетика

Большинство противотуберкулезных ЛС хорошо всасываются в ЖКТ. Исключение составляют аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин) и капреомицин, которые не всасываются при приеме внутрь и применяются только парентерально.

Многие ЛС хорошо распределяются в организме, проникая в большинство тканей и биологических жидкостей. Особенно высокой проникающей способностью обладают производные ГИНК. Изониазид создает терапевтические концентрации в спинномозговой, плевральной, асцитиче- ской жидкостях, что обусловливает его применение при туберкулезе любой локализации. Хорошей способностью проникать в полости и инкапсулированные образования обладают этионамид, протионамид и пиразинамид. Последние три ЛС не утрачивают активности в кислой среде казеозных масс. Высокий объем распределения характерен для этамбутола, рифамицинов, фторхинолонов, аминогликозидов.

Изониазид создает наиболее высокие внутриклеточные концентрации (в 50 раз превышают внеклеточные). Концентрации этамбутола внутри клеток превышают внеклеточные в 2 раза.

Метаболизм противотуберкулезных ЛС происходит преимущественно в печени. Скорость ацетилирования изониазида является генетически детерминированной. Выделяют три типа ацетиляторов изониазида: быстрые ацетиляторы (I тип), медленные ацетиляторы (II тип) и медленные ацетиляторы с ускоренной экскрецией препарата (III тип). Рифамицины (особенно рифампицин) являются индукторами микросомальных ферментов системы цитохрома P-450 и способны ускорять метаболизм других ЛС.

Противотуберкулезные ЛС выводятся преимущественно с мочой.

184