Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Оксазолидиноны

	Указатель описаний ЛС		Оксазолидиноны — новый класс синтетических
			антимикробных ЛС, проявляющих активность в
	Линезолид	805	отношении грамположительных микроорганиз-
			мов. В настоящее время в нашей стране и за рубе-
	Зивокс	761
			жом зарегистрирован только один из этих препа-
	Эперезолид*
			ратов — линезолид, подробное описание которого
	AZD256*
			приведено в Разделе III. Он стал первым в мире ан-
			тибиотиком, зарегистрированным специально для
			лечения инфекций, вызванных метициллиноре-
			зистентным S. aureus (MRSA), и вторым (после хи-
			нупристин/далфопристина*) — для лечения ин-
			фекций, вызванных ванкомицинорезистентными
			энтерококками (VRE).

Антимикробная активность

Линезолид проявляет высокую активность в отношении преимущественно грамположительных микроорганизмов — стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стрептококков (групп А, В, С, а также viridans), анаэробных кокков, клостридий и некоторых других микробов. Грамотрицательные аэробные микроорганизмы природно устойчивы к линезолиду, за исключением M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, N. gonorrhoeae, Legionella spp., в отношении которых отмечается умеренная активность этого ЛС (МПК90 îò 4 ìã/ë è âûøå).

Критерии чувствительности грамположительных бактерий к линезолиду (МПК):

энтерококки — чувствительные, промежуточные и устойчивые (соответственно £ 2, 4 и ³ 8 мг/л);

стафилококки — чувствительные (£ 4 мг/л);

пневмококки — чувствительные (£ 2 мг/л);

золотистый и коагулазонегативные стафилококки — чувствительные (1—2 мг/л).

Антимикробная активность линезолида представлена в таблице 20.

Практически важно, что линезолид сохраняет ак-

тивность в отношении метициллинорезистентных стафилококков, причем МПК не различаются в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов. В отношении S. aureus и коагулазонегативных стафилококков линезолид проявляет бактериостатическое действие.

Линезолид оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении S. pneumoniae, причем штаммов как чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к

125

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 20. Антимикробная активность линезолида in vitro (мг/л)

Микроорганизмы	ÌÏÊ50	ÌÏÊ90
Грамположительные аэробные
E. faecalis VR	2	4
E. faecalis VS	1	2
E. faecium VR — VanA	2	2
E. faecium VR — VanB	2	4
E. faecium VS	2	2
E. gallinarum	0,5	1
Enterococcus spp.	0,5	1
S. aureus MR	2	2
S. aureus MS	2	2
S. epidermidis MR	1	2
S. epidermidis MS	1	1
S. haemolyticus MR	1	1
S. haemolyticus MS	1	1
S. pneumoniae ER	0,5	1
S. pneumoniae PR	0,5	1
S. pneumoniae PS	0,5	1
S. pyogenes	1	2
S. pyogenes ER	1	2
Staphylococci CN	1	1
Streptococcus spp.	1	2
Грамположительные анаэробные
C. difficile	1	2
C. perfringens	2	2
Clostridium spp.	1	2
P. acnes	0,25	0,5
Peptostreptococcus spp.	1	2
Грамотрицательные анаэробные
B. fragilis	4	4
F. nucleatum	0,5	0,5
Fusobacterium spp.	0,5	4
Prevotella spp.	2	2

линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу.

Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E. faecalis, E. faecium и других энтерококков со значениями МПК90 от 1 до 4 мг/л. Важным свойством линезолида является сохранение активности в отношении штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину и тейкопла-

нину, причем ЛС проявляет активность при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам (Van A и Van B). В отношении энтерококков линезолид действует бактериостатически.

Линезолид обладает сходной с ванкомицином активностью в отношении грамположительных анаэробов — C. perfringens, C. difficile и пептострептококков. В отли- чие от ванкомицина, линезолид действует также на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности B. fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp. В отношении анаэробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект.

Линезолид высокоактивен в отношении

Bacillus spp. (ÌÏÊ 0,5—1 ìã/ë), Corynebacterium spp. (ÌÏÊ 0,25—0,5 ìã/ë), L. monocytogenes (ÌÏÊ 0,5—2 ìã/ë), M. tuberculosis (ÌÏÊ 0,5—2 мг/л) и умеренную в отношении Nocardia spp. (ÌÏÊ50 2—4 ìã/ë).

Линезолид проявляет слабый постантибиотический эффект (ПАЭ) in vitro. При концентрациях, равных 1 МПК и 4 МПК, ПАЭ линезолида в отношении MRSA, MSSA и ванкомицинорезистентного E. faecium составляет 0,5, 0,3, 0,8 и 0,6, 1,1, 1,4 ч соответственно. Более длительный ПАЭ линезолида отмечен in vivo: при дозе 20 и 80 мг/кг он составил 3,6 и 3,8 ч в отношении пенициллиночувствительных S. pneumoniae и 3,9 и 3,7 ч в отношении MSSA.

Механизм действия

Механизм действия оксазолидинонов связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, они действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S и 50S субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

126

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Резистентность к линезолиду in vitro

развивается крайне медленно. Спонтанные мутации S. aureus и развитие резистентности не отмечены при экспозиции линезолида в концентрациях 2, 4 и 8 МПК. Частота спонтанных мутаций метициллинорезистентных и метициллиночувствительных

S. aureus (MRSA è MSSA) è S. epidermidis

составила <1 х 10-9.

Очень низкая устойчивость клиниче- ских штаммов грамположительных микроорганизмов к линезолиду отмечена в различных многоцентровых исследованиях. В международном исследовании SENTRY (2000 г.) не отмечено резистентных к линезолиду штаммов энтерококков, в то время как к ампициллину и ванкомицину устойчивость проявили соответственно 24 и 17% штаммов. В многоцентровом исследовании в Европе (2001 г.) также не выделено резистентных к линезолиду штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков; 90% штаммов стрептококков подавлялись линезолидом в концентрациях 0,25—1 мг/л, а стафилококков и энтерококков — 1—2 мг/л. При исследовании 9000 свежевыделенных штаммов грамположительных бактерий линезолид оказался наиболее активным (чувствительны 99,7% штаммов) по сравнению с ванкомицином, левофлоксацином и моксифлоксацином.

Однако, начиная с 2001 г. стали появляться регулярные сообщения о выделении устойчивых к линезолиду штаммов грамположительных бактерий, прежде всего среди E. faecium, хотя их частота существенно меньше, чем для ванкомицина или тейкопланина.

Фармакокинетику, показания, противопоказания, предостережения, особенности применения у разных категорий пациентов, лекарственные взаимодействия и побочные эффекты см. в Разделе III.

Место в антимикробной терапии

Показания

Пневмония (внебольничная или госпитальная), осложненные инфекции кожи

и мягких тканей, вызванные чувствительными к линезолиду возбудителями (в основном S. aureus).

Инфекции, вызванные метициллинорезистентными стафилококками.

Инфекции, вызванные E. faecium (в т. ч. устойчивым к ванкомицину).

Опасные для жизни инфекции, вызванные устойчивыми к ампициллину штаммами E. faecalis.

Катетер-ассоциированный сепсис. Эффективность линезолида в контр-

олируемых исследованиях установлена при инфекциях различной локализации (пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, эндокардит, сепсис), вызванных грамположительными микроорганизмами.

Основная область применения линезолида — инфекции, вызванные мультирезистентными грамположительными бактериями, прежде всего, стафилококками и энтерококками. В сравнительных исследованиях отмечена одинаковая клиниче- ская эффективность линезолида и ванкомицина, но переносимость первого — лучше.

Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при их наличии к лечению следует присоединить цефалоспорины III—IV поколения или фторхинолоны.

Литература

1.Яковлев С.В. Линезолид — первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов: перспективы лечения грамположительных инфекций. Инфекции и антимикробная терапия 2001; 3 (6): 169—74.

2.Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000; 59 (4): 815—27.

3.Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinones. A review. Drugs 2000; 49 (1): 7—16.

4.Norrby R. Linezolid — a review of the first oxazolidinone. Exp Opin Pharmacother 2001; 2 (2): 293—302.

127

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Тетрациклины

Указатель описаний ЛС

Диметилхлортетрациклин
Доксициклин	754
Метациклин*
Миноциклин**
Окситетрациклин
Тетрациклин	898

Тетрациклины — большая группа природных и полусинтетических антибиотиков, близких по химической структуре и биологическим свойствам, основу которых составляет полифункциональное 4-членное гидронафтаценовое соединение.

Классификация тетрациклинов:

природные: диметилхлортетрациклин, окситетрациклин и тетрациклин;

полусинтетические: доксициклин.

Антимикробная активность

Тетрациклины обладают широким спектром антимикробного действия, охватывающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, некоторые простейшие (òàáë. 21). Критерии чувствительности микробов к тетрациклинам (МПК): чувствительные — 0,25—1 мг/л, устойчивые — ³ 2—3 мг/л.

В результате многолетнего применения тетрациклинов у многих микроорганизмов, особенно госпитальных штаммов (стафилококков и грамотрицательных бактерий), сформировалась устойчивость к данным ЛС.

Грамположительные бактерии

К тетрациклинам чувствительны:

S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, S. pyogenes — группа A;

S. pneumoniae, S. viridans;

анаэробные кокки;

спорообразующие анаэробы — B. anthracis, C. perfringens, C. tetani; A. israelii; L. monocytogenes;

другие микроорганизмы.

Доксициклин характеризуется несколько более высокой антистафилококковой активностью. К его действию чувствительны некоторые устойчивые к природным тетрациклинам штаммы этих микроорганизмов.

Грамотрицательные бактерии

Среди энтеробактерий чувствительны к тетрациклинам многие штаммы: E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Yersinia spp., включая Y. pestis, C. jejuni, C. fetus è H. pylori.

H. influenzae, H. ducreyi, M. catarrhalis, бета-лакта- мазообразующие штаммы N. gonorrhoeae умеренно чувствительны к тетрациклинам.

128

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 21. Антимикробная активность тетрациклина и доксициклина

Микроорганизмы Тетрациклин Доксициклин

Грамположительные аэробные микроорганизмы

A. israelii	++	++
C. jeikeium	-	-
Enterococcus spp.	-	-
L. monocytogenes	-	+
S. aureus (MRSA)	-	-
S. aureus (MSSA)	+	+
S. epidermidis	+	+
S. pneumoniae	+++	+++
S. viridans	++	++
Грамотрицательные аэробные бактерии
Aeromonas spp.	±	±
B. cepacia	+	+
Chlamydia spp.	+	+
E. coli	+	+
H. influenzae	+	+
Klebsiella spp.	±	±
Legionella spp.	+	+
M. catarrhalis	++	++
M. pneumoniae	+	+
N. gonorrhoeae	++	+++
N. meningitidis	++	+++
P. aeruginosa	-	-
S. maltophilia	+	+
Salmonella spp.	+	+
Shigella spp.	+	+
Y. enterocolitica	+	+
Анаэробные микроорганизмы
B. fragilis	+	+
C. difficile	++	++
Clostridium spp.	++	++
P. melaninogenica	++	++
Peptostreptococcus spp.	+	++

+ — слабочувствительные; ++ — чувствительные; +++ — высокочувствительные.

B. pseudomallei, S. maltophilia, Acinetobacter spp. чувствительны только к полусинтетическим тетрациклинам (доксициклину); природные ЛС на них не действуют.

К доксициклину чувствительны Bartonella (Rochalimea) spp. Для представителей группы B. fragilis характерна гетерогенная чувствительность к тетрациклинам.

Среди них выделяются штаммы, на которые терапевтические концентрации комбинации гентамицина с доксициклином действуют синергидно. К тетрациклинам также чувствительны другие бактероиды — Prevotella spp., P. aknes, Fusobacterium spp.

Другие микроорганизмы

Многие внутриклеточно расположенные возбудители (хламидии, уреаплазма) также чувствительны к тетрациклинам. В отношении хламидий тетрациклин превосходит по активности доксициклин: МПК составляют соответственно 0,008 и 0,01—0,06 мг/л. M. pneumoniae, M. hominis обычно чувствительны к тетрациклинам, однако в последние годы появились данные о выделении штаммов M. hominis, устойчивых к этой группе антибиотиков.

Значение МПК тетрациклинов для трепонем составляет 0,2 мг/л, т.е. находится в пределах терапевтических концентраций антибиотика. К тетрациклинам чувствительны также Leptospirae spp., B. burgdorferi.

Практическое значение представляет активность тетрациклинов в отношении

Rickettsia è Coxiella spp. — возбудителей тяжело протекающих инфекций: эпидеми- ческий тиф (R. prowazekii), пятнистая лихорадка Скалистых гор (R. rickettsii), лихорадка с клиникой тяжелой пневмонии и эндокардита у пациентов с иммунодефицитом (C. burnetti).

Тетрациклины проявляют высокую активность в отношении возбудителей особо опасных инфекций (F. tularensis, Y. pestis

è äð.).

Активность тетрациклинов в отношении M. tuberculosis низкая и не имеет клиниче- ского значения. В то же время они проявляют активность в отношении атипичных микобактерий (M. fortuitum — МПК доксициклина ≤ 0,1 мг/л). При лечении нетуберкулезных микобактериозов описано развитие устойчивости микобактерий к тетрациклинам.

Имеются данные об активности тетрациклинов в отношении малярийного плазмодия, T. gondii, T. vaginalis, E. histolytica

129

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

(в отношении двух последних доксициклин в силу большей липофильности и лучшего проникновения в клетку паразитов более активен, чем природные тетрациклины).

В настоящее время в клиническую медицину внедряются новые полусинтетиче- ские тетрациклины, производные миноциклина — глицилциклины. Они активны в отношении большинства устойчивых к другим тетрациклинам штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Обладают высокой активностью в отношении MRSA, тетрациклиноустойчивых и устойчивых к бензилпенициллину штаммов — S. pneumoniae, энтерококков, энтеробактерий, бактероидов и др.

Резистентность

В больницах частота выделения устойчи- вых стафилококков превышает 40%, при- чем она сохраняется даже при снижении потребления тетрациклинов. Среди устой- чивых стафилококков преобладают мультирезистентные штаммы, устойчивые одновременно к трем и более антибиотикам. При внебольничных инфекциях процент выделения устойчивых к тетрациклинам Staphylococcus spp. обычно не превышает 8—10%.

Процент тетрациклиноустойчивых штаммов среди S. pyogenes (группа А) составляет 35% и более (но снижается при уменьшении потребления антибиотиков ~ 10%), среди бета-гемолитических стрептококков группы В — 60—75%, а среди групп C, G, F — 70% и более.

Устойчивые к тетрациклинам пневмококки обнаруживаются более чем в 13% случаев. Выделены пневмококки с устой- чивостью к двум (тетрациклину и хлорамфениколу, бензилпенициллину и тетрациклинам) и более антибиотикам.

Распространение тетрациклиноустойчи- вости коснулось и грамположительных анаэробных бактерий (C. perfringens — äî 40%, C. tetani — 100%).

Среди грамположительных анаэробных кокков, Propionibacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus spp. также выделены

штаммы, устойчивые к тетрациклинам. Чувствительность Peptococcus è Peptostreptococcus к доксициклину сохраняется.

Резистентность к тетрациклинам широко распространена среди грамотрицательных бактерий. Часто наблюдается множественная резистентность к нескольким антибиотикам. Она является трансферабельной и переносится плазмидами или транспозонами.

В больницах тетрациклиноустойчивые штаммы энтеробактерий обнаруживаются среди E. ñoli, Klebsiella, Enterobacter spp. с частотой 60%; среди Proteus è Serratia spp. — 90—97%. Частота выделения (из фекалий) штаммов E. coli с высоким уровнем устойчивости меньше в случаях лече- ния доксициклином, чем тетрациклином.

Устойчивость шигелл к тетрациклинам составляет до 25%. Она носит множественный характер и включает от двух до шести маркеров резистентности в одном штамме с возрастанием частоты обнаружения устойчивых штаммов S. dysenteriae, S. flexneri, S. boydii до 69%. Аналогичные показатели характерны для сальмонелл и холерных вибрионов.

Устойчивые к тетрациклинам штаммы выявлены и среди других микробных видов: N. meningitidis, N. gonorrhoeae è äð.

Частота выделения тетрациклиноустой- чивых штаммов H. influenzae колеблется от 2—6 до 50% и более. Резистентность передается плазмидами и является, как правило, множественной. С меньшей частотой обнаруживаются тетрациклиноустойчи- вые штаммы среди M. catarrhalis (устойчи- вость является нетрансферабельной).

Механизм действия

Тетрациклины обладают бактериостати- ческим действием, подавляют синтез белка в бактериальной клетке на уровне 30S рибосомы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь биодоступность доксициклина выше, чем тетрациклина. Тетрациклины хорошо распределяются в тканях

130

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 22. Фармакокинетика тетрациклинов

ËÑ	Äîçà, ìã	Cmax, ìã/ë	Tmax, ÷	T1/2, ÷	F, %	ÑÂ, %	Vd, ìë/êã	ÂÌ, %
Доксициклин
внутрь	200	3,0	2—3	14—18	93	90		42
â/â	200	5—10					50
Тетрациклин	500	3,5	1—3	5—8	70	24—65	108	60

и жидкостях организма (доксициклин, обладающий более высокой липофильностью, превосходит по этому показателю тетрациклин). Выделяются из организма с мочой и фекалиями.

Основные фармакокинетические параметры тетрациклинов представлены в таблице 22.

Место в антимикробной терапии

Показания

Чума (неосложненная бубонная форма).

Туляремия.

Бруцеллез.

Сибирская язва.

Холера.

Риккетcиозы (сыпной, возвратный тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор и др.).

Коксиеллез (Q-лихорадка).

Хламидиозы (трахома; цервицит, уретрит).

Лептоспироз.

Боррелиоз.

Гинекологические инфекции (аднексит, сальпингоофорит) — только доксициклин.

Инфекции, передаваемые половым путем (сифилис, гонорея; венерическая лимфогранулема, урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз).

Флегмоны, абсцессы, мастит, угревая сыпь, фурункулез, трофические язвы (местно).

Инфекции после укуса животных.

Геликобактериоз (в схемах комплексной терапии) — только тетрациклин.

Актиномикоз.

Кишечные инфекции (обусловленные C. jejuni; C. fetus).

Диарея путешественников.

Микобактериозы (вызываемые M. avium/intracellulare complex è M. fortuitum).

Конъюнктивит, блефарит, язвы роговицы и другие заболевания глаз (местно).

Профилактика малярии.

Внебольничные инфекции дыхательных путей (пневмония, бронхит) — только доксициклин как альтернативное ЛС (при аллергии к бета-лактамам).

Âпоследние годы тетрациклины значи- тельно утратили свою роль в качестве ЛС выбора в связи с распространением устой- чивых возбудителей (перекрестной для всей группы), узким терапевтическим индексом и созданием новых антимикробных ЛС, превосходящих их по эффективности и безопасности (бета-лактамы, макролиды, фторхинолоны и др.). Как ЛС выбора их используют при инфекциях, передаваемых половым путем, некоторых формах инфекций верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях моче- выводящих путей, особо опасных инфекциях, у пациентов с гиперчувствительностью к бета-лактамам и ЛС других групп.

Противопоказания

Гиперчувствительность (перекрестная).

Беременность.

Кормление грудью.

Применение у детей (до восьми лет).

Печеночно-почечная недостаточность (за исключением доксициклина).

Взаимодействия

Снижают всасывание тетрациклинов:

одновременный прием с пищей;

катионы магния, алюминия, кальция, железа.

131

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Тетрациклины усиливают:

антикоагулянтный эффект варфарина, периферических миорелаксантов;

гипогликемическое действие противодиабетических ЛС, производных сульфонилмочевины;

Тетрациклины ослабляют действие оральных контрацептивов.

Карбамазепин, барбитураты, фенитоин

усиливают метаболизм доксициклина в пе- чени, снижают его концентрацию в крови.

Метоксифурановые анестетики могут способствовать проявлениям нефротоксичности тетрациклинов;

При одновременном назначении с витамином А возможно развитие синдрома псевдоопухоли мозга;

Одновременное применение тетрациклинов с диуретиками:

повышает уровень мочевины в крови;

усиливает проявления токсического действия циклоспорина и др.

Побочные эффекты

В большинстве случаев переносимость тетрациклинов хорошая. Развитие осложнений, частота их возникновения и тяжесть проявлений часто зависят от:

нарушения режимов применения;

величины назначаемых доз тетрациклинов;

длительности лечения;

использования ЛС с истекшим сроком годности;

назначения больным с факторами риска.

Расстройства со стороны ЖКТ:

снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в подложечной области, редко — диарея (обусловлена прямым раздражающим действием тетрациклинов на слизистую кишечника или изменениями нормальной кишечной микрофлоры, колонизация Proteus spp., P. aeruginosa при назначении для деконтаминации кишеч- ника);

колит (чаще стафилококковый или вызванный C. difficile);

раздражение слизистой оболочки рта (язвенный или везикулярный стоматит с

болезненностью и образованием пузырьков на слизистой щек; отечностью, гипертрофией сосочков языка, его потемнением, отечностью глотки).

Частота возникновения реакций со стороны ЖКТ при лечении доксициклином ниже, чем при назначении тетрациклина. Одновременный прием пищи уменьшает частоту этих расстройств, но существенно снижает всасывание тетрациклинов.

Суперинфекция грибами Candida носоглотки; фунгиемия Candida у ослабленных больных.

Накопление тетрациклинов в костях скелета плода, у детей до восьми лет, проявляющееся в замедлении линейного роста костей, отложении тетрациклинов в дентине и эмали зубов, в гипоплазии зубной эмали, изменении цвета, возрастании частоты кариеса.

Нарушение белкового метаболизма

(возрастание азотемии у больных с почеч- ной недостаточностью).

Реакции гиперчувствительности (перекрестные ко всем тетрациклинам): кожные высыпания, дерматит, гипереги- ческое воспаление слизистых оболочек; отек Квинке, крапивница; в очень редких случаях — анафилактический шок. Аллергические реакции наблюдаются в 0— 4% случаях применения тетрациклинов, с меньшей частотой при лечении доксициклином.

Фотосенсибилизация (отек кожи, сыпь, дерматит при действии солнечных лучей) может сочетаться с поражением ногтей. В период лечения нельзя подвергаться воздействию солнечных лучей.

Реакции со стороны ЦНС:

головная боль;

головокружение;

повышение внутричерепного давления (рвота, раздражительность, у грудных детей — напряжение и выпячивание родничка, у взрослых — головная боль, расплывчатое очертание предметов).

Аноректальный или гениторектальный синдром с явлениями проктита, вульвовагинита, с болезненной дефекацией и тенезмами.

132

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Гепатотоксичность и нефротоксич- ность. Для предупреждения витаминной недостаточности, обусловленной дисбиоти- ческими изменениями нормальной микрофлоры, одновременно с тетрациклином назначают витамины группы B, фунгицидные ЛС.

Литература

1.Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., "Боргес", 2002.

2.Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. Справоч- ное руководство для врачей; Ð-âðà÷ ñå-

рия "Нозология". М., "Ремедиум", 2001.

3.Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. Изд. 2-е, переработанное. М., "Ньюдиамед", 1997.

4.Amendola M.A., Spera T.D. Doxycylineinduced esophagitis. JAMA, 1985; 253: 1009—12.

5.Bennett W.M. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults. 3rd ed, USA, 1994.

6.Center for Disease Control. 1993, Sexually transmitted diseases treatment guidelines. 1993, M. M. W. R. 42 (RR-14), 1—102.

7.Medical Letter. The choice antibacterial drugs. Bacterial resistance to tetracycline. Med Lett Drugs therapy, 1996; 38: 25—38.

133

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Хинолоны и фторхинолоны

	Указатель описаний ЛС		Антимикробные ЛС группы хинолонов содержат боль-
			шое число веществ, являющихся производными наф-
	Фторхинолоны (новые)		тиридина и хинолина (в том числе налидиксовую кис-
			лоту, оксолиновую кислоту, пипемидовую кислоту, ци-
	Алатрофлоксацин*
			ноксацин). Их фармакокинетика отличается низкими
	Гатифлоксацин*
			концентрациями ЛС в сыворотке крови, плохим проник-
	Гемифлоксацин*
			новением в органы, ткани и клетки макроорганизма (вы-
	Грепафлоксацин*
	Клинафлоксацин*		сокие концентрации ЛС обнаружены только в моче и со-
	Левофлоксацин	802	держимом кишечника). Отмечается быстрое развитие
	Таваник	894	резистентности микроорганизмов к хинолонам. С учетом
	Моксифлоксацин	824	этих свойств хинолоны нашли достаточно ограниченное
	Авелокс	700	применение, в основном при лечении инфекций мочевы-
	Ситафлоксацин*		водящих путей и некоторых кишечных инфекций.
	Спарфлоксацин*			Фторхинолоны, синтезированные путем введения в
	Спарфло	876	молекулу хинолона нафтиридина одного, двух или трех
	Тровафлоксацин*		атомов фтора, по своим свойствам принципиально отли-
	Циноксацин**		чаются от не фторированных соединений. Благодаря
	Фторхинолоны (ранние)		широкому антимикробному спектру действия, высокой
	Ломефлоксацин	807	биодоступности при приеме внутрь, хорошим фармако-
	Норфлоксацин	839	кинетическим свойствам и относительно низкой токсич-
	Норбактин	838	ности, фторхинолоны широко применяются при лечении
	Офлоксацин	846	бактериальных инфекций различной локализации.
	Заноцин	760		В последние годы появилась новая группа фторхино-
	Офлоксин	848	лонов (грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлокса-
	Пефлоксацин	850	цин, тровафлоксацин и др.), отличительная особенность
	Абактал	699	которых, наряду с высокой активностью в отношении
	Руфлоксацин*		многих грамотрицательных бактерий, является повы-
	Темафлоксацин*		шенная активность в отношении грамположительных
	Тосуфлоксацин*		микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов.
	Флероксацин*			В связи с побочными эффектами, выявившимися пос-
	Ципрофлоксацин	952	ле успешного проведения широких межнациональных,
	Ципробай	951
			многоцентровых (в большинстве случаев контролируе-
	Ципролет	954
			мых) испытаний, некоторые ЛС (темафлоксацин, кли-
	Цифран	956	нафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин) были
	Эноксацин		отозваны фирмами-производителями с фармацевтиче-
	Хинолоны		ского рынка или получили существенные ограничения
	Налидиксовая кислота	827	на применение.
	Оксолиновая кислота	842
	Пипемидовая кислота	851
			Антимикробная активность

Преимущественная активность фторхинолонов проявляется в отношении грамотрицательных бактерий (òàáë. 23). Активность большинства фторхинолонов (кроме новых препаратов) в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Большинство анаэробов (Clostridium spp., Bacteroides spp., за исключением B. urealyticus) резистентны или умеренно чувствительны к фторхинолонам, за исключением моксифлоксацина (òàáë. 23).

134