Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 4. Характеристика природной активности бета-лакта мов и уровень приобретенной резистентности основных клинически значи мых микроорганизмов

Микроорганизмы

Природные

пенициллины

Пенициллиназостабильные

пенициллины

Аминопенициллины

Карбоксипенициллины

Уреидопенициллины

Защищенные

пенициллины

Цефалоспорины I

Цефалоспорины II

Цефалоспорины III

Цефалоспорины IV

Монобактамы

Карбапенемы

Грамположительные микроорганизмы

Стрептококки

S. pyogenes

++

+

++

+

++

++

+

++

++

++

0

++

S. pneumoniae

++/r

+/r

++/r

+/r

++/r

++/r

+/r

++/r

++/r

++

0

++

S. agalactiae

++/r

+/r

++/r

+/r

++/r

++/r

+/r

++/r

++/r

++

0

++

S. группы viridans

++/r

+

++/r

+

+

++/r

+/r

++/r

++/r

++

0

++

Энтерококки

E. faecalis

+/r

0

+/r

0

+/r

+/r

0

0

0

+/–/r

0

+/r

E. faecium

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Стафилококки

Staphylococci MS

++/R

++

++/R

+/R

+/R

++

++/r

++

+

++

0

++

Staphylococci MR

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Грамотрицательные микроорганизмы

Грамотрицательные кокки

Neisseria spp.

++/r–R

0

++/r–R

+/r–R

+/r–R

++

+

++

++

++

++

++

M. catarrhalis

++/R

0

++/R

+/R

+/R

++

+

++

++

++

++

++

Грамотрицательные палочки

Haemophilus spp.

+/–/r–R

0

+/r–R

+/r–R

+/r–R

+

0

+

++

++

++

++

E. coli, Shigella spp.,

0

0

+/R

+/R

++/R

+/r

+/R

+/

++/r

++

++/r

++

Salmonella spp., P. mi-

r–R

rabilis

Klebsiella spp., P. vul-

0

0

0

+/–/R

+/R

+/r

+/–/

+/R

++/

++/

++/

++

garis, C. diversus

R

r–R

r–R

r–R

Enterobacter spp., C.

0

0

0

+/R

+/R

+/r

0

+/–/

++/

++/r

++/

++/r

freundii, Serratia spp.,

R

r–R

r–R

M. morganii, P. stuartii,

P. rettgeri

Неферментирующие микроорганизмы

Pseudomonas spp.

0

0

0

+/-/R

+/R

+/R *

0

0

++/r **

++/r

+/r

++/r

Анаэробы

Bacteroides fragilis

0

0

0

0

+/R

++

0

+/r *** 0

0

0

++

* Только ингибиторзащищенные антипсевдомонадные пенициллины; ** Реальной антипсевдомонадной активностью обладают цефтазидим и цефоперазон;

*** Реальной антианаэробной активностью обладают цефамицины (цефокситин, цефотетан, цефметазол)

++— высокая активность; + — умеренная активность; +/– — слабая активность; о — отсутствие активности; r — частота приобретенной резистентности в пределах 10%; R — частота приобретенной резистентности от 10 до 50%; r–R

— частота приобретенной резистентности между отдельными видами в группе существенно варьирует

75

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Не обнаружено ни одного штамма S. pyogenes, устойчивого к пенициллину и, соответственно, к другим бета-лактамам. Резистентность других стрептококков часто подвержена значительным колебаниям. Во всех случаях она связана с модификацией пенициллинсвязывающих белков (ПСБ); продукции бета-лактамаз у стрептококков не выявлено.

Наибольшее практическое значение имеют пенициллинрезистентные пневмококки. В отдельных регионах Испании, Франции, Венгрии частота устойчивости достигает 60%. В нашей стране распространение устойчивости пневмококков к пенициллину невелико (около 10%). Кроме того, умеренная устойчивость пневмококков к пенициллину не сопровождается клиническим неуспехом при лечении бе- та-лактамами.

Отмечается тенденция к повышению частоты устойчивости к пенициллину среди стрептококков групп В и viridans, но такие штаммы остаются весьма редкими.

Предсказать чувствительность или устойчивость пенициллинрезистентных пневмококков к другим бета-лактамам достаточно сложно: часто активность сохраняют цефалоспорины III поколения, практиче- ски всегда активны цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. Полусинтетиче- ские пенициллины и цефалоспорины I—II поколения чаще всего неактивны. Поскольку резистентность у стрептококков/ пневмококков не связана с продукцией бе- та-лактамаз, ингибиторзащищенные бе- та-лактамы не имеют преимуществ. Наиболее полно перекрестная резистентность к бета-лактамам изучена у пневмококков. При обнаружении штамма пневмококка, устойчивого к пенициллину, определяют его чувствительность к другим бета-лакта- мам методом серийных разведений.

Enterococcus spp. значительно менее чувствительны к бета-лактамам, чем другие грамположительные микроорганизмы, что связано с пониженной аффинностью ПСБ к этим антибиотикам. Энтерококкам свойственны выраженные межвидовые различия в чувствительности к бета-лак- тамам, наибольшую чувствительность

имеет E. faecalis. Природно устойчивы к бета-лактамам E. faecium и другие виды энтерококков — они синтезируют большое количество ПСБ пятого типа с низкой аффинностью к этим антибиотикам.

Из всех бета-лактамов клинически зна- чимой антиэнтерококковой активностью (в отношении E. faecalis) обладают природные пенициллины, амино-, уреидопенициллины и карбапенемы. Цефалоспорины реальной активностью не обладают. ЛС выбора для лечения энтерококковых (E. faecalis) инфекций являются аминопенициллины. У бета-лактамов отмечается бактериостатическая активность лишь в отношении E. faecalis, а бактерицидное действие проявляется только при комбинации с аминогликозидами.

Staphylococcus spp. (S. aureus и коагулазонегативные стафилококки) от природы высоко чувствительны к бета-лактамам, наименьшие значения МПК имеют природные пенициллины и аминопенициллины. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению наблюдается некоторое снижение активности, хотя реального клинического значения это не имеет. Исключением являются пероральные цефалоспорины III поколения — цефиксим и цефтибутен, — практически лишенные антистафилококковой активности.

Стафилококки оказались первыми микроорганизмами, чья приобретенная резистентность привела к резкому снижению эффективности терапии. Менее чем через 10 лет после внедрения в клиническую практику бензилпенициллина частота резистентности к этому антибиотику в отдельных стационарах достигала 50%, а в настоящее время практически повсеместно, в том числе и в России, устойчивость даже внебольничных штаммов превышает 80%.

Устойчивость связана с продукцией плазмидных бета-лактамаз. Ее удалось сравнительно легко преодолеть путем создания полусинтетических изоксозолинпенициллинов (метициллина и оксациллина), а также цефалоспориновых антибиотиков, устойчивых к ферментативному гидролизу. Амино-, карбокси- и уреидопенициллины разрушаются этими фермен-

76

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

тами так же эффективно, как и природные пенициллины; иногда наблюдается частич- ный гидролиз цефалоспоринов I поколения. Стафилококковые бета-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов.

Однако в 1961 г. появились первые сообщения о выделении метициллинрезистентных стафилококков (МРС). Резистентность оказалась связанной с появлением нового ПСБ (ПСБ2 и ПСБ2а), отсутствующего у чувствительных штаммов и обладающего пониженной аффинностью ко всем бе- та-лактамам. Поскольку для установления метициллинрезистентности обычно используют оксациллин (он более стабилен при хранении), появился равнозначный термин "оксациллинрезистентность".

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы иногда проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибирования роста такие штаммы следует считать чувствительными. Тем не менее клинические исследования показали, что при метициллинрезистентности эффективность всех бета-лактамов существенно снижается независимо от их активности in vitro.

Следовательно, при определении устой- чивости к оксациллину у стафилококков ни один бета-лактамный антибиотик (независимо от активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.

Оценка чувствительности к оксациллину остается ключевой в планировании терапии стафилококковых инфекций.

При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину, оксациллин является ЛС выбора. Практиче- ски равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины (цефалоспорины I—II и IV поколений несколько более высокую эффективность, чем ЛС III поколения) и карбапенемы. При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение любых бета-лактамов должно быть исключено.

Грамотрицательные

микроорганизмы

Грамотрицательные кокки

Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis имеют высокую природную чувствительность к бета-лактамам. Их внешняя мембрана проницаема не только для цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов, но и для природных пенициллинов (по этому признаку указанные микроорганизмы отличаются от других грамотрицательных). Традиционно ЛC выбора при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, считаются природные пенициллины, но цефалоспорины (прежде всего III поколения) не уступают им по активности. Достаточно активны полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина.

Распространение приобретенной резистентности грамотрицательных кокков, связанной с продукцией плазмидных бета-лак- тамаз класса А, имеет выраженные разли- чия. Чаще всего продукцию плазмидных бе- та-лактамаз широкого спектра выявляют у M. catarrhalis (60—80% штаммов). Эти ферменты гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Остальные бета-лактамы сохраняют высокую активность.

Нарастает частота продукции бета-лакта- маз с аналогичными свойствами у N. gonorrhoeae, что снижает роль пенициллина как ЛС выбора при лечении гонореи и выдвигает на первое место цефалоспорины II—III поколения и защищенные пенициллины.

В отличие от вышеназванных микроорганизмов, у N. meningitidis продукцию бе- та-лактамаз выявляют крайне редко; описаны штаммы со сниженной чувствительностью к пенициллину, обусловленной модификацией ПСБ и снижением проницаемости наружной мембраны. Значение пенициллина как ЛС выбора при лечении менингококковой инфекции сохраняется.

Грамотрицательные палочки

Грамотрицательные микроорганизмы имеют некоторые особенности. Прежде всего, их наружная мембрана малопроницаема

77

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

для природных пенициллинов, и в лечении соответствующих инфекций эти пенициллины значения не имеют. Другим принципиально важным свойством грамотрицательных микроорганизмов являются гены, кодирующие бета-лактамазы класса А или С.

Способностью к синтезу хромосомных бета-лактамаз и его характером (конститутивным или индуцибельным) определяется природная чувствительность грамотрицательных микроорганизмов к бе- та-лактамам. В зависимости от типа экспрессии хромосомных бета-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.

Первая группа: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. У этих микроорганизмов продукция хромосомных бета-лактамаз класса С не определяется или минимальна (конститутивно низкий уровень продукции). Они обладают природной чувствительностью ко всем бета-лактамам, кроме природных и пенициллиназостабильных пенициллинов; чувствительность к цефалоспоринам I поколения варьирует. Haemophilus spp. к цефалоспоринам I поколения не чувствительны.

Тем не менее реальная активность аминопенициллинов, карбокси- и уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением приобретенной резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз широкого спектра. На территории России частота выявления бета-лактамаз у E. coli, P. mirabilis в некоторых случаях (особенно у госпитальных штаммов) достигает 50%. Бета-лактамазы расширенного спектра у этих микроорганизмов встречаются редко. Однако в последние годы у госпитальных штаммов E. coli частота продукции бета-лактамаз увеличилась и в некоторых стационарах может достигать 30%.

В нашей стране частота продукции бе- та-лактамаз широкого спектра у Haemophilus spp. (по данным ограниченных исследований) не превышает 10%.

Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная

или внебольничная) ЛС выбора для эмпирической терапии инфекций, вызванных этой группой микроорганизмов, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II—III поколений.

При шигеллезе и кишечном сальмонеллезе реальное клиническое значение из бе- та-лактамов имеют только аминопенициллины, но их роль в связи с распространением бета-лактамаз широкого спектра снижается, и альтернативой являются фторхинолоны. ЛС выбора для лечения генерализованного сальмонеллеза следует считать цефалоспорины III поколения, так как бета-лактазы расширенного спектра, гидролизующие эти цефалоспорины, у сальмонелл до сих пор встречаются крайне редко.

Вторая группа: Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus. Они также конститутивно продуцируют незначительное количе- ство хромосомных бета-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. Бета-лактамазы P. vulgaris тоже эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, наибольшая природная чувствительность у перечисленных микроорганизмов отмеча- ется к цефалоспоринам III—IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.

Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов II— IV поколений. В общем при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения высокоэффективны; прогнозирование их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований затруднительно.

Защищенные пенициллины не всегда эффективны в отношении инфекций, вызываемых штаммами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра.

78

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

В отношении некоторых штаммов, продуцирующих эти бета-лактамазы, in vitro проявляет активность цефепим, но данные о его клинической эффективности противоречивы. Наиболее надежными бета-лак- тамами в отношении этой группы энтеробактерий являются карбапенемы.

Третья группа: Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii è P. rettgeri. Это типичные госпитальные патогены, представляющие одну из наиболее сложных групп возбудителей в плане воздействия бета-лактамами. У данных микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных бета-лактамаз класса С. Поскольку большинство бета-лактамов разрушается указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, поэтому вышеназванные микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные бета-лактамазы класса С, и их активность близка к промежуточной. Цефалоспорины III—IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незна- чительной степени индуцируют синтез хромосомных бета-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Несмотря на то, что карбапенемы относятся к сильным индукторам, они не разрушаются этими ферментами, следствием чего является высокая природная активность данной группы ЛС.

Из механизмов приобретенной резистентности в обсуждаемой группе имеет зна- чение также гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Она связана с мутациями в регуляторных областях генома, приводящими к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчи- вости состоит в том, что он достаточно часто формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными инфекциями, вызываемых Enterobacter spp., Serratia spp. (селекция мутантов-гиперпродуцентов на

фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). Активность в отношении штаммов гиперпродуцентов сохраняют только цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.

Неферментирующие микроорганизмы

Природной устойчивостью ко многим бе- та-лактамам обладают Pseudomonas spp. (прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter spp. и некоторые другие неферментирующие бактерии (Burkholderia cepacia), что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С.

Активность в отношении P. aeruginosa отмечается у карбокси- и уреидопенициллинов, некоторых цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон), цефалоспоринов IV поколения, монобактамов и карбапенемов (кроме эртапенема). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных бета-лактамаз, гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз, снижением проницаемости клеточной стенки. Часто наблюдается сочетание перечисленных механизмов.

Накапливаются данные об устойчивости ко многим бета-лактамам, связанной с их активным выведением из микробной клетки (efflux). На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем бета-лактамам.

Acinetobacter spp. проявляют высокую природную чувствительность к бета-лак- тамам, но в госпитальных условиях происходит очень быстрая селекция штаммов с приобретенной устойчивостью, механизмы которой не всегда известны. Ацинетобактерии одни из немногих обладают природной чувствительностью к ингибитору бе- та-лактамаз — сульбактаму, что объясняет высокую эффективность ампициллин/ сульбактама и цефоперазон/сульбактама при этих инфекциях.

В определенных условиях (чаще в отделениях реанимации и интенсивной терапии) на фоне применения карбапенемов с максимально широким среди бета-лакта-

79

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

мов спектром действия в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotrophomonas maltophilia, некоторые виды Flavobacterium.

Анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к бета-лактамам. Большинство других анаэробов высоко- чувствительны к бета-лактамам, в том числе и к природным пенициллинам.

Устойчивость B. fragilis в основном определяется продукцией этими микроорганизмами хромосомных бета-лактамаз класса А. Благодаря устойчивости к гидролизу цефамицины (цефокситин, цефотетан, цефметазол) обладают клинически значимой антианаэробной активностью. Высокоактивны также защищенные бе- та-лактамы и карбапенемы, а случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.

Механизм действия и резистентность

Антимикробная активность бета-лакта- мов связана с бета-лактамным кольцом в их химической структуре.

Мишенью действия бета-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются траспептидазы и карбоксипептидазы — ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов — пептидогликана. Благодаря способности связываться с пенициллинами и другими бета-лактамами эти ферменты получили второе название — пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки. Они осуществляют образование поперечных сшивок.

Связывание бета-лактамных антибиоти-

ков с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, активность конкретных бета-лактамных антибиотиков в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.

Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотик должен проникнуть через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии бета-лактамов. Практически непреодолим для диффузии бета-лактамов липополисахаридный слой в наружной мембране грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии бета-лактамов служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы и становятся основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки. Чем больше молекула антибиотика, тем медленнее его диффузия через пориновые каналы.

Доступ бета-лактамных антибиотиков к мишени ограничивают также ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы широко распространены у различных микроорганизмов, в том числе патогенных.

У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, между наружной и внутренней мембранами, а у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду.

К практически важным свойствам бе- та-лактамаз относятся:

субстратный профиль — способность к преимущественному гидролизу тех или иных бета-лактамов, например, пенициллинов или цефалоспоринов или карбапенемов, либо тех и других в равной степени;

80

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

локализация кодирующих генов, плазмидная или хромосомная. Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона;

тип экспрессии — конститутивный или индуцибельный. При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бе- та-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукция);

чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам бета-лактамаз относятся вещества бета-лактамной природы с минимальной собственной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование).

Âрезультате при одновременном применении бета-лактамов и ингибиторов бе- та-лактамаз последние защищают антибиотик от гидролиза. Лекарственные формы,

âкоторых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название

ингибиторзащищенных бета-лактамов.

Âклиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. К сожалению, далеко не все известные бета-лактамазы чувствительны к ним.

Можно выделить несколько групп бе- та-лактамаз, имеющих наибольшее практическое значение (òàáë. 5).

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных бета-лактамов определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

Поскольку пептидогликан (мишень действия бета-лактамных антибиотиков) является обязательным компонентом микробной клетки (кроме микоплазм), все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная актив-

Таблица 5. Характеристика основных бета-лактамаз

Класс Характеристика

Стафилококковые плазмидные бета-лактамазы

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, кроме метициллина

и оксациллина. Чувствительны к ингибиторам

Плазмидные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий широкого спектра

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I поколения.

Чувствительны к ингибиторам

Плазмидные бета-лактамазы расширенного спектра грамотрицательных бактерий

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I— IV поколений.

Чувствительны к ингибиторам

Хромосомные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий

ÀГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I—II поколений.

Чувствительны к ингибиторам

ÑГидролизуют природные и полусинтети- ческие пенициллины, цефалоспорины I— III поколений.

Нечувствительны к ингибиторам

ÂЭффективно гидролизуют практически все бета-лактамы, включая карбапенемы. Нечувствительны к ингибиторам

ность бета-лактамов ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при практи- чески достижимых концентрациях антибиотиков, то говорят о природной устойчи- вости микроорганизма. Истинной природной резистентностью к бета-лактамам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан.

Кроме природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность бета-лактамов определяет приобретенная устойчивость. Она формируется при изменении одного из параметров, определяющих природную чувствительность микроорганизма. Механизмами приобретенной устойчивости могут быть:

снижение аффинности ПСБ к антибиотикам;

81

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

снижение проницаемости внешних Клиническое применение структур микроорганизма;

появление новых бета-лактамаз или изменение экспрессии имеющихся.

Все эти эффекты становятся результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретения новых.

Фармакокинетика

Всасывание бета-лактамов различно. Некоторые пенициллины (бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины) нестабильны в кислой среде, поэтому практиче- ски не всасываются при приеме внутрь и применяются только парентерально. Среди цефалоспориновых антибиотиков выделяют ЛС для парентерального (низкое всасывание при приеме внутрь) и перорального применения, причем биодоступность последних существенно различается, в том числе в зависимости от приема пищи. Карбапенемы и монобактамы также имеют крайне низкую биодоступность при приеме внутрь. Показатели биодоступности бе- та-лактамов, а также другие параметры фармакокинетики приведены в таблице 6.

В крови бета-лактамы в различной степени связываются с белками плазмы, преимущественно альбуминами. Объем распределения бета-лактамов в среднем составляет около 20 л, что свидетельствует о проникновении ЛС в ткани. Концентрации бета-лактамов в большинстве тканей организма равны 30—70% сывороточных концентраций. Бета-лактамы не проникают внутрь клеток макроорганизма. Период полувыведения большинства бета-лакта- мов составляет около 2 ч, но имеются исключения: он больше у некоторых цефалоспоринов (цефтриаксон, цефотетан, цефиксим).

Большинство бета-лактамов выводится с мочой в неизмененном виде, некоторые ЛС частично метаболизируются в печени (изоксозолинпенициллины, уреидопенициллины, цефалотин, цефотаксим, цефтриаксон, азтреонам). Цефоперазон в зна- чительных количествах выводится с желчью.

Бета-лактамы назначают как в амбулаторной практике, так и в стационаре. В схемах антибактериальной терапии и профилактики при большинстве инфекционных заболеваний (как внебольничных, так и госпитальных) бета-лактамы приводятся как ЛС выбора. Место бета-лактамов в антибактериальной терапии указано при описании отдельных групп ЛС.

Противопоказания и предостережения

Аллергические реакции

Противопоказаны бета-лактамы только в случае документированной гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5—10%), реже — цефалоспоринов (2%), карбапенемов и монобактамов (менее 1%). При гиперчувствительности к пенициллину

âанамнезе существует риск перекрестной реакции с другими бета-лактамами: частота аллергических реакций на цефалоспорины увеличивается до 10% у пациентов с гипер- чувствительностью к пенициллину. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (анафилактический шок, ангионевротиче- ский отек, бронхоспазм) применение других бета-лактам не допускается. При указании

âанамнезе на умеренные реакции к пенициллину (крапивница, ринит, эозинофилия и др.) в случае крайней необходимости допускается применение цефалоспоринов или карбапенемов. В этом случае, ввиду возможной перекрестной реакции на другие бета-лактамы, первое введение антибиотика возможно только в условиях, гарантирующих оказание неотложной помощи.

Беременность

Все бета-лактамы относятся к категории В: исследования на животных не выявили токси- ческого действия на плод и новорожденного, однако наблюдения на людях не проводились. При необходимости бета-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных.

82

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 6. Фармакокинетические параметры бета-лактамов

ËÑ	Äîçà (ìã),	F, %	Cmax, Ò1/2, ÷		AUC,	ÑÂ, %	ÂÌ, %	Влияние	Áèî-
	способ		ìã/ë		ìã·÷/ë			ïèùè íà	транс-
	примене-							всасывание форма-
	íèÿ								öèÿ, %
Пенициллины
Азлоциллин	2000, â/â		352	1		20—40	60—70		8—50
Амоксициллин	500, внутрь	80	16	1	29,2	17	50	Íåò	10—20
Ампициллин	500, â/ì		9	0,8	51,9	20	50		10—50
	500, внутрь	40	5,1	0,8	12,1	20	50	Снижение	10—50
Бензилпенициллин	500, â/ì	—	4,5	0,6	13,7	65	48		20—50
Карбенициллин	1000, â/ì		29,8	1,5	94,3	50—60	80		10—30
Клоксациллин	500, внутрь	50	7,3	0,8	14,3	95	39	Снижение	40—50
Оксациллин	500, â/ì		6,5	0,8	8,8	90	42		40—50
	500, внутрь	30	2	0,6	3,6	90	20	Снижение	40—50
Пиперациллин	1000, â/â		70,7	1	36	20—40	70—80
Тикарциллин	750, â/ì		24,1	1,2	71,9	45	69,5		5
Феноксиметилпенициллин	500, внутрь	35	3—3,6	0,74	5,3	80	50	Снижение	50—70
Цефалоспорины I поколения
Цефадроксил	500, внутрь	90	15,4	1,4	49,4	20	79—84	Íåò	1
Цефазолин	500, â/ì		47,1	1,8	18,6	73—87	66—74		1
Цефалексин	500, внутрь	90	16,9	0,8	20,9	20	84	Íåò	2
Цефалоспорины II поколения
Цефаклор	500, внутрь	50—95	5,3	0,8	7	25	70	Снижение	5—15
Цефамандол	1000, â/ì		20,1	0,85	58	56—78	65—80		2
Цефокситин	1000, â/â		125	0,5—0,8	56,3	65—79	80—90		5
Цефуроксим	500, â/ì		27,4	1,2—1,5	54,5	33—50	> 90		5
Цефуроксим аксетил	250, внутрь	52	6,3	1,2	18,9	50	50	Увеличение
Цефалоспорины III поколения
Цефиксим	400, внутрь	50	3,6	3,1	25,7	65	22—27	Íåò
Цефоперазон	1000, â/â		125,8	1,9—2,7	409	82—93	14—27		75
Цефотаксим	500, â/ì		15,4	1,1	31,4	30—51	55—65		30—50
Цефподоксим проксетил	100, внутрь	30—50	1,34	1,9	7,8	40	44	Увеличение
Цефтазидим	1000, â/â		77,4	1,9	147,3	< 10	89		5
Цефтибутен	200, внутрь	80	9,3	1,8—2	43,7	65—77	78	Снижение
Цефтриаксон	1000, â/â		161,2	6—8	1005	85—95	54		35—40
Цефалоспорины IV поколения
Цефепим	1000, â/â		74,9	2	153,7	20	75—90
Карбапенемы
Имипенем	1000, â/â		54,6	1	90,8	20	76
Меропенем	1000, â/â		61,6	1	90,8	2	75
Эртапенем	1000, â/â		160	4		60	> 80
Монобактамы
Азтреонам	1000, â/â		93,5	1,8	222	55—60	70—80		30

83

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Нарушение функции почек

Большинство бета-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности, у пациентов с заболеваниями почек. Ухудшение функции почек отмечено при применении первых цефалоспориновых антибиотиков (цефалоридин). Последующие ЛС были лишены прямого нефротоксического действия, за исключением цефалотина, применение которого в сочетании с аминогликозидами может сопровождаться определенной нефротоксичностью. При использовании метициллина описано развитие интерстициального нефрита, с лихорадкой, кожной сыпью, эозинофилией, протеинурией, гематурией. Риск развития этого осложнения существенно ниже при применении других пенициллиназостабильных пенициллинов (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин).

Гепатотоксичность

Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых бета-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены ЛС. Описано развитие гепатита при использовании оксациллина и азтреонама. Развитие холелитиаза возможно при приеме цефтриаксона. Цефтриаксон не следует назначать недоношенным новорожденным, так как у него есть способность вытеснять билирубин из связи с белками плазмы и вызывать желтуху.

Реакции желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех бета-лактамов, чаще при пероральном применении ампициллина. В редких случаях возможно развитие антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile.

Гематологические реакции

Такие реакции (лейкопения, тромбоцитопения) мало характерны для бета-лакта- мов.

Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол), обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли. Таким пациентам следует с осторожностью назначать указанные ЛС перед операциями.

Развитие геморрагического синдрома на фоне применения карбенициллина или тикарциллина связано с нарушением функции мембран тромбоцитов. Данные ЛС следует также с осторожностью назначать перед операциями и контролировать время кровотечения.

Нарушение толерантности к алкоголю

Дисульфирам-подобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты бе- та-лактамов приведены в таблице 7.

84