Рациональная фармакотерапия. Том 02. Антимикробная терапия. Яковлев В.П

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

ленные активным выведением антибиотиков из бактериальных клеток (около 75%). Резистентность, вызванная изменением мишени действия макролидов, т.е. метилированием рибосом, встречалась в 25%.

Однако, несмотря на многочисленные свидетельства едва ли не повсеместного роста резистентности пневмококка к макролидам, доказательств клинического значения этого микробиологического феномена немного.

Это объясняется следующими причинами:

в большинстве случаев макролиды применяются в лечении больных в амбулаторных условиях, что существенно ограничивает возможности мониторинга резистентности;

инфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, нередко протекают в легкой/среднетяжелой форме и характеризуются тенденцией к спонтанному излечению;

у ряда больных макролиды используются в рамках комбинированной терапии (например, вместе с бета-лактамами);

при проведении контролируемых исследований по оценке эффективности макролидов пациенты с факторами риска резистентности, как правило, исключаются и т.д.

Резистентность S. pyogenes к макролидам неоднородна в пределах страны: от 0% в южном регионе до 25% в Сибири. При этом в 89,4% случаев она была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях — активным выведением антибиотика из клетки.

Уровень резистентности H. pylori к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей младше 5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов H. pylori.

Фармакокинетика

Для макролидов характерно быстрое всасывание в ЖКТ. Исключение составляет

эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Пища оказывает разное влияние на всасывание макролидов из ЖКТ: биодоступность телитромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина ацетата (миокамицина) никак от нее не зависит, мидекамицина — снижается незначительно, а эритромицина основания и спирамицина — существенно.

Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от уровня рН-среды, при снижении которого увеличивается ионизация и препараты превращаются в неактивные формы; оптимальным уровнем pH для эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина является >7,5 (òàáë. 14).

Проникновение в ткани

Макролиды хорошо проникают в различ- ные ткани. Максимальное накопление наблюдаются в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой ЖКТ, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

В отличие от многих других антибиотиков, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, создавая высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значения для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, их концентрация в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфонуклеарах в десятки (а для азитромицина — в сотни) раз превышает сывороточную.

Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов, и обратный активный захват "неутилизированного" микроорганизмами препарата.

105

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 14. Фармакокинетика макролидов

ЛС, форма,	Cmax, ìã/ë	Òmax, ÷	T1/2	F, %	ÑÂ, %	Vd, ë/êã	ÂÌ, %	ÂÆ, %	AUC,
äîçà									ìã×÷/ë
Азитромицин
Форма и доза					7—50			50	3,39—6,7
Капсулы	0,38—0,41/	2,7—3,2	48—96*	37		31	4,5
500/250 ìã	0,24—0,26
Раствор 500 мг	1,1—3,6	1—2		100		33	11—14
У пожилых		3,8—4,4
Джозамицин
Таблетки	0,05—0,71	0,33—2	1,2		15		<20		0,03—0,95
2×500 ìã	(3,8)								(7,9)
Растворимые	1,64±0,67	0,39±0,08			15				1,51± 0,69
òàáë.	(3,8)								(7,9)
Кларитромицин
Форма и доза				55	65—75	243—266
						(3—5)
Таблетки 500 мг	2—3	2	5—7				30		19
Таблетки 250 мг	0,6—1	2	3—4				20	4	4—6
Сусп. у детей по	3—7						40
7,5 ìã/êã 2 ð/ñóò
Сусп. у детей по	6—15
15 ìã/êã 2 ð/ñóò
Миокамицин
Таблетки 600 мг	1,3—3	1—2	0,6—1,5				<5	95
Рокситромицин
Таблетки по	5,34—10	1,5—2	8—14		92—96	31,2	7—10	70—80	53—132
0,15 ã 2 ð/ñóò
У детей суспен-	8,7—10,1		20
çèÿ ïî 2,5 ìã/êã
2 ð/ñóò
Спирамицин
Форма и доза				33—39	10—25	383—660	4—14	80	8,5
Таблетки 1,0/2,0 г	1/1,6—3,1	3—4	5,5—8	10—69
Инфузия 500 мг	2,3—3		4,5—6,2
у пожилых			9,8—13,5
Телитромицин
800 мг, многодо-	1,8—3,6	0,75—2	9,8—14,3	57	66—89		11,8	20,2
зовый режим
Эритромицин
Форма и доза			1,2—3	45—60	74—90	0,6—0,9	2,5—4,5 0,2—1,5** 5,8—18
							15
Стеарат 250 мг	0,2—0,8	2—3	1,6—3
Стеарат 500 мг	2,4	2—4	1,9—3

* При однократном приеме — 11—14

**Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов после приема, причем часть ЛС, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстола та, связаны как с его улучшенным всасыванием в желудочно-кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся порции ЛС и той его части, которая была экскретирована с желчь ю

106

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Продолжительность периода полуэлиминации отличается у различных макролидов: наибольшее Т½ в крови у азитромицина (до 96 ч), а наименьшее у эритромицина и джозамицина (1,5 ч).

Элиминация

Элиминация макролидов осуществляется печенью, почками и кишечной стенкой.

Метаболизм макролидов происходит в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства с ферментами все макролиды могут быть разделены на три группы: наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин и рокситромицин — слабым, а у азитромицина, диритромицина и спирамицина взаимодействия с ферментами печени не происходит.

Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицина, миокамицина, спирамицина) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина — 14-гидроксик- ларитромицин — характеризуется большей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин.

Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции.

Ввиду минимальной почечной экскреции (5—10%) у больных с почечной недостаточ- ностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется и соответствующей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина <30 мл/мин замедляется и требует двукратного уменьшения доз или увеличения интервала между приемами ЛС.

При циррозе печени может значительно возрастать Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.

Место в антимикробной терапии

Показания

Внебольничная пневмония.

Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких.

Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (язва, гастрит).

Инфекции, передаваемые половым путем.

Инфекции органов малого таза.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафилококками или стрептококками.

Токсоплазмоз беременных и новорожденных.

Атипичные микобактериозы у ВИЧ-ин- фицированных.

Офтальмологические инфекции, трахома.

Острый стрептококковый тонзилофарингит.

Острый средний отит (не связанный с

H. influenzae-инфекцией).

Острый синусит.

Коклюш.

Дифтерия.

Периодонтальные инфекции.

Лепра.

Муковисцидоз.

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случа- ях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori-ассоциированной патологии (хронический гастрит — пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

В настоящее время непредсказуемая биодоступность и плохая переносимость оральной формы эритромицина ограничи- вают его применение случаями лечения урогенитальных инфекций, вызванных C. trachomatis, конъюнктивита у новорож-

107

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

денных, дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы, назначают его беременным и кормящим женщинам. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с другими препаратами (бета-лактамами) — в рамках эмпири- ческой терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Однако и в этих случаях оче- видны преимущества новых макролидов (кларитромицина, азитромицина). Последние, наряду с аминопенициллинами и доксициклином, рассматриваются в качестве ЛС выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H. influenzae, достигает 53—71%) и стрептококкового тонзиллофарингита. В последнем случае они имеют эффективность, схожую с амоксициллином. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числе S. aureus è S. pyogenes, вызванный увеличением потребления макролидов, требует ограничения их применения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H. pylori-ассоциирован- ной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)-диссемини- рованных инфекций у ВИЧ-инфицирован- ных.

Макролиды, наряду с фторхинолонами, нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis è U. urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, является средством выбора при лече- нии токсоплазмоза (T. gondii) беременных и новорожденных. Изучается возможность применения макролидов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Профилактика инфекций

Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы); санация носителей C. diphtheriae. Рокситромицин применяется с целью профилактики бактериального эндокардита в группах риска при непереносимости пенициллинов. Азитромицин применяется для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), малярии P. falciparum, P. vivax в эндемиче- ских очагах, а также с целью санации носителей N. meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азитромицина доказана в рамках длительной профилактики MAC-инфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+-лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза. Спирамицин применяют для профилактики инфицирования плода T. gondii, а также назначают лицам, контактирующим с больным менингококковым менингитом.

Противопоказания

Абсолютные (риск/эффект): гиперчувствительность немедленного типа; беременность (кларитромицин).

Относительные (риск/эффект): беременность (мидекамицин, рокситромицин, азитромицин); грудное вскармливание (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин); тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин).

108

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Особенности применения

Беременность и кормление грудью

ЛС, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джозамицин. В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью влияния ряда ЛС на новорожденных.

Возраст до 18 лет

Макролиды с успехом могут применяться у детей до 16-летнего возраста. Исключе- ния: до сих пор не исследованы безопасность и эффективность для детей до 6 мес кларитромицина и суспензии азитромицина, для лиц до 16 лет — таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитромицина.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима дозирования макролидов, несмотря на увеличение Т1/2.

Сопутствующая патология

Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почечной недостаточности — клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин. Макролиды следует с осторожностью применять при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

Взаимодействия

Нежелательные сочетания

Астемизол, терфенадин.

Линкозамиды, хлорамфеникол. Повышение сывороточной концентра-

ции, возможность токсического эффекта (кроме 16-членных макролидов):

ксантины (исключая диффилин);

карбамазепин;

циклоспорин;

вальпроевая кислота;

непрямые антикоагулянты.

Основной причиной ограничения приме-

нения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энтероцитах.

Лекарственные взаимодействия макролидов с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующихся с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфенадин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий.

Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушениях метаболизма и выведения ЛС (тяжелая печеноч- ная и почечная недостаточность).

Влияние на степень всасывания азитромицина оказывают магний или алюминий, содержащиеся в антацидах.

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация бета-лактамов, рифампицина с бактерицидными дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для действия на атипичные возбудители, в отношении которых неэффективны бе- та-лактамы.

Ввиду идентичности механизма антимикробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкозамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (менингит, сепсис). Рифампицин, включаемый совместно с кларитромицином в схемы терапии инфекций, вызванных Mycobacterium spp. è Legionella spp., ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.

109

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Комбинированное применение макролидов возможно с:

бета-лактамами;

фторхинолонами;

аминогликозидами;

рифампицином.

Побочные эффекты

Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются со стороны ЖКТ. В случае применения азитромицина и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при применении эритромицина основания. При применении джозамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (³4 мг/сут) возможно развитие острого холестатического гепатита. При проведении высокодозной терапии эритромицином в сроки от 1,5 до 8 суток возможно также обратимое снижения слуха. Высокие дозы эритромицина, телитромицина и спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии типа "torsades de pointes". Наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам. Их характерной чертой (при применении азитромицина) является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует наблюдения в течение 3—4 недель.

Макролиды могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии ассоциированного псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile, диареи, вагинального или орального кандидоза.

Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их длительном применении или назначении в высоких дозах. Однако и в этом случае необходимость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев.

Побочные эффекты, требующие внимания и отмены препарата

Аллергические реакции — анафилаксия и отек Квинке (крайне редко).

Острый холестатический гепатит.

Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии).

Псевдомембранозный колит.

Острый интерстициальный нефрит.

Снижение слуха (обратимое).

Побочные эффекты, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся

Аллергические реакции (крапивница, зуд кожи).

Боль в месте введения раствора.

Тошнота, рвота, изменение вкуса (кларитромицин), боль и неприятные ощущения в животе, диарея.

Головокружение и головная боль (крайне редко).

Литература

1.Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Стра- чунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Москва: Фармединфо; 2002.

2.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998.

3.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. Москва: Боргес; 2002.

4.Ñharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53: 349-357.

5.Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID 2002; 34: 482-492.

6.Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

7.Retsema J., Fu W. Macrolides: structures and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl 1): 3?10.

8.Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: S71—76.

9.Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Anttonen O., Juvonen J., Melin J., VuorinenMarkkola H., Nieminen M.S., for the Clari-

110

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

thromycin in Acute Coronary Syndrome Patients in Finland (CLARIFY) Study Group. Effect of 3 months of antimicrobial treatment with clarithromycin in acute non–Q-wave coronary syndrome. Circulation 2002; 105: 1555.

10.Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl): S17—23.

11.Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical

significance. Drug Saf 1995; 13(2): 105— 122.

12.Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443—498.

13.Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002; 62: 1771—1804.

111

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Линкозамиды

Указатель описаний ЛС

Линкомицин	805
Клиндамицин	789

Первым из применяемых в клинической практике линкозамидов был линкомицин, выделенный в 1963 г. из Streptomyces lincolnensis. Поскольку это ЛС вызывает значительное число нежелательных реакций, его в настоящее время вытесняет клиндамицин. Отличи- тельной чертой последнего являются лучшая переносимость, большая антимикробная активность и высокое сродство к тканям.

Антимикробная активность

Спектр действия линкозамидов включает грамположительные, ряд грамотрицательных и внутриклеточ- ных микроорганизмов, а также некоторые микоплазмы и простейшие (òàáë. 15, 16). Характерная черта данных ЛС — активность в отношении анаэробов, кроме C. difficile. Основные различия между этими ЛС касаются чувствительности грамположительных кокков, в отношении которых клиндамицин в восемь раз активнее линкомицина, а также простейших (T. gondii, P. falciparum, в т.ч. резистентных штаммов) и грибов (P. carinii), на которые линкомицин не действует.

Грамположительные аэробы

Линкозамиды высоко активны в отношении стафилококков (в т.ч. продуцирующих пенициллиназу), стрептококков и бацилл. Активность в отношении пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae, S. pyogenes вариабельна и нередко снижена. Некоторые штаммы метициллинорезистентных S. aureus (MRSA) сохраняют чувствительность к клиндамицину. Однако высокая распространенность S. aureus, устойчивых к клиндамицину, делает применение данного ЛС не перспективным. Это же касается коагулазонегативных стафилококков (S. epidermidis). Клиндамицин оказывает умеренно выраженное действие на B. cereus, B. anthracis è L. monocytogenes, хотя клиническое значение этого не установлено. Энтерококки, коринебактерии (кроме C. diphtheriae) è N. asteroids резистентны к линкозамидам.

Грамотрицательные аэробы

Умеренная активность линкозамидов in vitro, имеющая неопределенное клиническое значение, определяется в отношении M. catarrhalis, H. influenzae, N. meningitidis è N. gonorrhoeae, а также Campylobacter spp. è H. pylori. Высоко чувствительна к клиндамицину M. hominis. На пограничном уровне находится чувствительность M. pneumoniae è Ñ. trachomatis in vitro, õîòÿ

112

Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций

Таблица 15. Чувствительность микроорганизмов к линкозамид ам

Чувствительные			Устойчивые	Высокоустойчивые
высокочувствительные	чувствительные	слабочувствительные
Аэробы грамположительные
S. agalactiae	C. diphtheriae	L. monocytogenes	E. faecalis	E. faecium
S. pneumoniae	S. aureus MS	N. asteroides	S. haemolyticus	S. aureus MR
S. pyogenes	S. capitis		S. hominis
	S. pneumoniae		S. viridans MR
	S. saprophyticus
	S. simulans
	S. viridans MS
	S. warneri
Аэробы грамотрицательные
	C. fetus	B. anthracis	Enterobacteriaceae	P. aeruginosa
	C. jejuni	H. pylori	H. influenzae
	C. trachomatis	M. catarrhalis	Legionella spp.
	G. vaginalis	U. urealyticum	M. pneumoniae
	H. ducrei		N. gonorrhoeae
	M. hominis		N. meningitidis
	T. gondii		Y. enterocolitica
Анаэробы грамположительные
A. israelii	Actinomyces spp.	C. botulinum		C. difficile
Lactobacillus spp.	C. perfringes
P. acnes	Eubacterium spp.
Peptostreptococcus spp.
Анаэробы грамотрицательные
B. fragilis	Bacteroides spp.
B. melaninogenicus

Fusobacterium spp.

Mobiluncus spp.

Veillonella spp.

внутриклеточное накопление ЛС может предопределять его клиническую эффективность. Непостоянный эффект оказывает клиндамицин на U. urealyticum: часть штаммов теряет жизнеспособность в присутствии низких концентраций этого ЛС, однако относительно большая популяция микроорганизма устойчива к данному ЛС.

ces spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Propionobacterium spp. è Clostridium spp. Клостридии, в отли- чие от других анаэробов, менее чувствительны к линкозамидам. Наибольшая вариабельность характерна для Ñ. difficile, ÌÏÊ90 ЛС в отношении которой находится в пределах от 4 до > 256 мг/л.

Грамположительные анаэробы

Наряду с высокой антиаэробной активностью, линкозамиды характеризуются хорошей эффективностью в отношении большинства клинических штаммов Actinomy-

Грамотрицательные анаэробы

Наиболее важным с клинической точки зрения свойством линкозамидов является высокая активность в отношении представителей группы Bacteroides fragilis, а также B. melaninogenicus, Veillonella spp. è Fu-

113

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТ ВЕННЫХ СРЕДСТВ

Таблица 16. Антимикробная активность линкозамидов in vitro (МПК90, мг/л)

Микроорганизмы	Линкомицин	Клиндамицин
Аэробы
C. diphtheriae	0,25—0,5	0,1—0,25
Enterococcus spp.	³ 8	³4
L. monocytogenes	1	1
S. agalactiae	0,5	0,06—0,5
S. aureus MS	0,5—2	0,12—1
S. aureus MR	> 16	> 8
S. epidermidis	0,5	0,1—0,5
S. pneumoniae	0,1—1	0,03—0,25; 0,06
S. pyogenes	0,1—1	0,1—0,25
S. viridans	0,5—1	0,06—1,6
C. f etus	1—2	1—1.6
C. jejuni	0,5—8	0,39—8
C. trachomatis	³ 1	0,5—16
G. vaginalis	0,5	0,03—0,39
H. influenzae	4—16	0,5—16
H. pylori	4	2—3,1
M. catarrhalis	2	1—2
M. hominis	0,4—1,6	0,25—0,8
M. pneumoniae	³ 4	4
N. meningitidis	> 32	4
N. gonorrhoeae	8—64	0,5—4
T. gondii	0,001	0,001
U. urealyticum	4	1
Анаэробы
Actinomyces spp.	0,1—2	0,1—1
B. ragilis	2—4	0,06—4
B. melaninogenicus	0,03—1	£ 0,03—0,5
C. botulinum	4	4
C. difficile	8—256	4—256
C. perfringes	0,5—8	0,25—8
Fusobacterium spp.	0,1—2	0,06—2
Lactobacillus spp.	0,5—2	0,5—1
Mobiluncus spp.	0,12	0,06—0,12
Propionibacterium spp.	0,2	0,1—0,2
Peptostreptococcus spp.	< 4	0,25—2
Veillonella spp	< 2	0,06—0,25

sobacterium spp. Устойчивость бактероидов к ЛС невелика и составляет не более 5%.

Устойчивость к линкозамидам определяется тремя механизмами, характерными также для макролидов. В России преобла-

дают активное выведение антибиотика из микробной клетки и индуцибельный MLSB фенотип резистентности. Из тестированных клинических штаммов S. pneumoniae è S. pyogenes устойчивость к клиндамицину выявлена менее чем у 1,9% и 0,7% соответственно. Наибольшее количество устой- чивых штаммов S. pyogenes выделено в Уральском регионе (6,5%).

Механизм действия

Механизм действия линкозамидов заключа- ется в обратимом связывании с пепти- дил-трансферазным центром 50S (23S) субъединицы рибосом и в ингибировании сборки белковой молекулы. В отношении большинства микроорганизмов линкозамиды обладают бактериостатическим действием, однако в зависимости от концентрации могут оказывать бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки и анаэробы.

ЛС, угнетающие синтез белков микробной клетки, обладают клинически значимым постантибиотическим эффектом (ПАЭ) в отношении чувствительных микроорганизмов, что, по-видимому, связано с их фиксацией в течение определенного времени в местах связывания на рибосомах.

Клиническое значение ПАЭ заключается во влиянии на режим дозирования, а суб-МПК эффект линкозамидов — в увеличении хемотаксического индекса микроорганизмов посредством подавления синтеза факторов вирулентности (токсинов, гликокаликса, факторов адгезии, протеинов А и М, противодействующих опсонизации и активации комплемента).

Суб-МПК эффект клиндамицина проявляется как в отношении чувствительных микроорганизмов, так и природно-устой- чивых грамотрицательных бактерий, например, P. aeruginosa, K. pneumoniae.

Фармакодинамический эффект линкозамидов описывается как зависимый от времени поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 40—50% временного интервала между последовательным приемом доз. Этот эффект также зависит от суб-МПК эффекта и от положительного влияния на иммунную систему.

114