Фармакология

ния (ПД) по афферентным нервным волокнам. В более высоких концентрациях анестезирующие вещества могут вызывать также паралич эфферентных соматических нервов.

Хотя молекулярные и клеточные механизмы действия всех местноанестезирующих веществ одинаковы, анестетики существенно отличаются друг от друга фармакокинетическими свойствами, что заставляет применять их при разных видах местной анестезии.

Анестезирующие вещества группы сложных эфиров, например новокаин, легко гидролизуются под влиянием тканевых эстераз. Поэтому продолжительность их действия при инфильтрационной и проводниковой анестезии невелика (20-40 мин). Это делает новокаин малопригодным для производства спинномозговой анестезии (из-за трудности пролонгирования анестезии путем повторных введений). Действие новокаина при инфильтрационной и проводниковой анестезии можно пролонгировать, добавляя к раствору анестетика раствор адреналина гидрохлорида. Наиболее продолжительным действием (90-240 мин) обладают устойчивые к воздействию эстераз анилиды кислот.

Тримекаин и новокаин плохо проникают в толщу кожи и слизистых оболочек. Они могут вызывать поверхностную анестезию лишь в нецелесообразно высоких концентрациях(5-10 %). Более липофильные дикаин и лидокаин, легко проникающие в толщу слизистых оболочек, конъюнктивы и роговицы глаза, вызывают поверхностную анестезию при аппликации 0,5- 2 %-ых растворов и широко используются для терминальной анестезии. Плохо растворимый в воде анестезин используется только для поверхностной анестезии (в мазях, свечах, таблетках).

При инфильтрационной и проводниковой анестезии имеются наиболее благоприятные условия для всасывания анестезирующего вещества и его резорбтивного, в частности токсического, действия. Из числа вышеназванных анестетиков наименьшей токсичностью обладает новокаин. Если его токсичность (при подкожном введении 1 %-го раствора) принять за единицу, то токсичность дикаина в 10, кокаина в 5, лидокаина в 1,5, а тримекаина в 1,3 раза выше токсичности новокаина. Это исключает возможность применения дикаина для производства инфильтрационной и субарахноидальной анестезии. Применение кокаина ограничено ввиду развития к нему пристрастия.

Резорбтивное действие нетоксических доз местноанестезирующих веществ проявляется по-разному. Резорбтивное действие кокаина направлено преимущественно на ЦНС и симпатическую нервную систему. На ЦНС кокаин оказывает возбуждающее действие, которое проявляется утратой чувства голода и жажды, повышением работоспособности, сопровождается хорошим настроением и субъективным положительным переживанием окружающего (эйфория). Эйфоризирующее действие кокаина побуждает некоторых лиц к повторному его применению, что ведет к психической зависимости от этого яда и служит основой развития хронического отравления кокаином (кокаинизм). В больших дозах кокаин вызывает беспокойство, психомоторное возбуждение, галлюцинации (часто осязательные). Влияние на ЦНС объясняется способностью кокаина повышать концентрацию норад-

40

реналина в норадренергических синапсах мозга. Ингибируя транслоказу норадреналина и увеличивая концентрацию медиатора в образованных симпатическими нервами синапсах, кокаин усиливает их влияние на органы, вызывая тахикардию, расширение зрачка, повышая САД.

Новокаин, тримекаин и лидокаин, напротив, угнетают центральную нервную и сердечно-сосудистую системы. Они устраняют возбуждение ЦНС и судороги, вызываемые судорожными ядами, расширяют сосуды и понижают САД, понижают возбудимость и угнетают автоматизм сердечной мышцы, что позволяет использовать их (особенно лидокаин) в качестве противоаритмических средств.

Показания к применению

Местноанестезирующие средства используют для поверхностной анестезии кожи (анестезин), слизистых оболочек глаза (дикаин), гортани, бронхов (дикаин, лидокаин), желудка и кишечника (анестезин); для инфильтрационной и проводниковой анестезии (новокаин, тримекаин, лидокаин), для перидуральной (дикаин, тримекаин) и субархноидальной анестезии (лидокаин, тримекаин). Их используют для производства вагосимпатической и паранефральной блокады (новокаин, тримекаин), как сосудорасширяющие средства, улучшающие микроциркуляцию (новокаин) и в качестве противоаритмических средств (лидокаин).

Средства и препараты

*Anaesthesinum. Кристалл. порошок, плохо растворимый в воде. Выпускается в таблетках (0,3) и в форме 5 % мази или присыпки для поверхностной анестезии. Используются комбинации анестезина с экстрактом красавки (Tabulettae “Bellasthesinum”), с папаверина гидрохлоридом (Tab. “Pavesthesinum”), применяемые при спастических болях в желудке, кишечнике; входит в состав препарата “Альмагель - А”, (уменьшает кислотность желудочного сока)

*Novocainum (Procaini hydrochloridum) - кристалл. порошок, легко растворимый в воде. Выпускается в амп. по 2; 5 и 10 мл 1 % и 2 % раствора ( для проводниковой анестезии); в амп. по 2; 5 или 10 мл или во флаконах по 200 и 400 мл 0,25 % и 0,5 % раствора ( для инфильтрационной анестезии). Растворы (0,25 % и 0,5 %) используют для производства вагосимпатической (10-30мл), паранефральной (50-80мл) и паравертебральной блокады. Внутривенно вводят от 2 до 15 мл 0,5 % раствора.

*Lidocaini hydrochloridum (Xycainum) в амп. по 2 мл 10 % раствора, по 2 и 10 мл 2 % раствора, по 10 и 20 мл 1 % раствора. Используется для поверхностной анестезии слизистых оболочек (трахеи, бронхов, гайморовой полости) в виде 1-2 % раствора, для проводниковой - 1-2 % растворы (до 50 мл), для инфильтрационной - 0,25 %-0,5 % растворы до 1000 и 500 мл, соответственно. В качестве антиаритмического средства вводят внутривенно струйно в дозах 50-100 мг, а затем в/м 200-400мг (2-4 мл 10 % раствора) каждые 3-4 часа.

Dicainum (Tetracaini hydrochloridum)- растворимый в воде кристалли- ческий порошок. Применяют для поверхностной анестезии в глазной практике в виде 0,5-2 % растворов, в практике ЛОР и анестезиологии - 1 % растворов (до 3 мл), для перидуральной - 0,3 % раствор (до 20 мл).

41

4.ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА.

К вяжущим отно сятся минеральные (квасцы, висмута нитрат основной), растительные (танин, кора дуба, листья шалфея) и синтетические (дерматол, ксероформ) средства. Их общим свойством является способность коагулировать белки, образуя плотные альбуминаты. При нанесении на кожу, слизистые оболочки или раневую поверхность эти ЛВ вызывают частичное свертывание белков слизи, раневого экссудата, поверхности клеток, образуя альбуминатную пленку, которая защищает чувствительные нервные окончания подлежащих тканей от раздражения, способствует местному сужению сосудов, уменьшению проницаемости капилляров и экссудации. Это сопровождается уменьшением отека, гиперемии и болевых ощущений. Алюмо-калиевые квасцы (Alumen) и настой листьев шалфея (Folia Salviae) применяют для полоскания горла, например при катаральной ангине, дерматол – при воспалительных поражениях кожи. Из обволакивающих средств обычно используют слизь крахмала (Mucilago Amyli). Принятая внутрь в количестве 30-50 мл слизь тонким слоем покрывает слизистую оболочку желудка и уменьшает раздражение чувствительных нервных окончаний в ней.

Средства и препараты

Tanninum - галлод убильная кислота, получаемая из наро стов малоазиатского дуба. Используют для полоскания рта, зева, гортани в виде 1-2% растворов.

*Alumen- алюмо-калиевые квасцы, применяемые как и танин в 0,5-1% растворах.

Bismuthi subnitrasосновной нитрат висмута – порошок, принимаемый внутрь по 0,25-0,5 и наружно в виде присыпки (5%) или мази (5-10%).

*Dermatolumосновная висмутовая соль галловой кислоты. Применяют в форме присыпок, мазей, паст (10%) при воспалительных заболеваниях кожи.

42

Глава 3

ФАРМАКОЛОГИЯ ЭФФЕРЕНТНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Морфологические и функциональные основы действия

Эфферентная нервная система представлена соматическими (анимальными) и вегетативными симпатическими и парасимпатическими нервами. Соматические нервы образованы аксонами, отходящими от нейронов головного мозга и идущих в составе девяти (кроме I, II и VIII пары) черепномозговых нервов, а также аксонами мотонейронов спинного мозга, выходящих в составе передних корешков тридцати одной пары спинномозговых нервов. Аксоны этих нейронов образуют синапсы (синаптические бляшки) на поперечноисчерченных клетках скелетных мышц.

В отличие от соматических вегетативные нервы имеют двухнейронное строение, поскольку образованы пре- и постганглионарными клетками. Аксоны симпатических преганглионарных нейронов отходят от клеток, расположенных в ядрах (nuсl. intermediolateralis) боковых рогов серого вещества спинного мозга на протяжении 15 сегментов (от Th1 до L3). Они образуют синапсы на постганглионарных нейронах, лежащих в паравертебральных ганглиях пограничного симпатического ствола (напр. верхнего шейного, звездчатого), либо, проходя транзитом, последние оканчиваются на нейронах превертебральных ганглиев (напр. солнечного сплетения). Постганглионарные симпатические нейроны иннервируют клетки (мышечные, железистые) внутренних органов, сосудов, радиальной мышцы радужки, мышц волосяных мешочков, потовые железы.

Нервные волокна, образующие парасимпатические нервы, выходят из головного мозга в составе 4-ех пар черепномозговых нервов: глазодвигательных (III пара), лицевых (VII пара), языкоглоточных (IX пара) и блуждающих (X пара), а также из спинного мозга в составе передних корешков IIIV крестцовых сегментов (n. pelvicus). Аксоны преганглионарных парасимпатических нейронов образуют синапсы на нервных клетках парасимпати- ческих экстрамуральных ганглиев: gangl.ciliare (III пара), oticum (IX пара), и на постганглионарных нейронах многочисленных интрамуральных ганглиев и сплетений (VII пара, X пара, n.pelvicus) в сердце, желудке, кишеч- нике, мочевом пузыре, слюнных железах. Постганглионарные парасимпатические нейроны иннервируют мышечные и железистые клетки внутренних органов, клетки круговой мышцы радужки и цилиарной (аккомодационной) мышцы глаза. Однако, парасимпатической иннервации лишены надпочечники, радиальная мышца радужки, мышечные клетки большинства сосудов, волосяных мешочков, мочеточников. Слабо развита парасимпатическая иннервация гладких мышц матки (человека).

Медиатором всех нейронов, образующих соматические нервы и преганглионарные вегетативные (симпатические и парасимпатические) является ацетилхолин (АХ). Образуемые ими синапсы так же, естественно, являются холинергическими. Холинергическими являются постганглионарные парасимпатические нейроны экстрамуральных ганглиев и многих интрамуральных. Однако медиаторами некоторого числа интрамуральных нейронов, в том числе иннервируемых парасимпатическими преганглионарны-

43

ми (напр. образующих ауэрбахово и мейснерово сплетения кишечника), могут быть также серотонин, субстанция Р и другие пептиды (бомбезин, холецистокининоподобный пептид, вазоактивный интестинальный пептид, энкефалины), АТФ.

Подавляющее большинство симпатических постганглионарных нейронов образуют на клетках рабочих органов адренергические синапсы, в которых медиатором является норадреналин (НА). Исключение - холинерги- ческие синапсы, образуемые постганглионарными симпатическими нейронами на клетках потовых желез. Медиатором части симпатических постганглионаров является дофамин (ДА). Аксоны этих нейронов образуют на иннервируемых ими гладких мышцах пилорического жома, сфинктера мо- чевого пузыря, мезентериальных и почечных сосудов (артериол) дофаминергические синапсы.

Воздействуя на функции холинергических или адренергических синапсов, ЛВ могут изменять (усиливать или ослаблять) эфферентную иннервацию исполнительных органов, а следовательно, изменять степень (интенсивность) функционирования последних (см. табл. 5). При этом ЛВ изменяют синаптическую передачу одним из следующих способов: 1) увеличи- вают или уменьшают действующую концентрацию медиатора в синаптической щели; 2) имитируют действие медиатора; 3) противодействуют влиянию медиатора, будучи его конкурентными антагонистами или неконкурентно блокируя хемовозбудимые ионные каналы; 4) активируют или блокируют потенциалозависимые ионные каналы.

1. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ ОРГАНОВ

Средства, влияющие на холинергическую иннервацию органов, действуют на холинергические синапсы, образованные эфферентными нервами. При этом они воздействуют на процессы, протекающие в пресинапсе (синтез, депонирование, импульсное высвобождение медиатора ацетилхолина, транспорт холина внутрь аксона), либо на постсинаптические процессы (холинорецепция, изменение ионной проницаемости постсинапти- ческой мембраны или внутриклеточной концентрации вторичных посредников, энзиматическая инактивация ацетилхолина).

Синтез ацетилхолина (АХ) осуществляется в холинергических нейронах из холина и уксусной кислоты при участии коэнзима А и холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется АХ в синаптических пузырьках, а также вневезикулярных депо, где АХ находится в связанной с белками и АТФ форме, но может легко десорбироваться и пополнять запасы депонируемого в везикулах медиатора. В свободной форме вне мест депонирования АХ в нейроне не присутствует, поскольку разрушается ацетилхолинэстеразой. Потенциал действия, достигая терминали аксона холинерги- ческого нейрона и вызывая деполяризацию ее мембраны, обеспечивает поступление через п/з Са-каналы Са2+ внутрь терминали и одновременное высвобождение посредством экзоцитоза содержимого нескольких (или десятков ) синаптических пузырьков в синаптическую щель.

44

		Таблица 5
Реакция органов на раздражение вегетативных нервов
(и воздействие ЛВ, усиливающих их функцию)
	Изменения функции органов
	при раздражении
Орган, функция	парасимпатических	симпатических
	нервов	нервов
СЕРДЦЕ
частота сокращений	снижается (остановка)	повышается
сила сокращений	уменьшается	-"-
проводимость	замедляется (a-v блок)	ускоряется
возбудимость	понижается	повышается
СОСУДЫ
êîæè	не иннервируются	суживаются
мезентериальные	-"-	-"-
скелетных мышц	расширяются	-"-
сердца, мозга	-"-	-"-
БРОНХИ
тонус мышц	повышается (спазм)	снижается
секреция желез	-"-	-"-
ЖЕЛУДОК, КИШКИ
перистальтика	усиливается	ослабляется
тонус сфинктеров	снижается	повышается
секреция желез	усиливается	-"-
(желудка)		(добавочных)
ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ
протоки (мышцы)	сокращаются	расслабляются
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ
детрузор (мышцы)	сокращение	расслабление
сфинктер	расслабление	сокращение
МОЧЕТОЧНИКИ	не иннервируются	сокращение
ГЛАЗ,внутр.мышцы:
расширяющая зрачок	не иннервируется	сокращение
суживающая зрачок	сокращение	не иннервируется
цилиарная	сокращение (близкое	расслабление(даль-
	видение)	нее видение)
МАТКА (беременная)
òåëî	не иннервируется	сокращение (до 16 и
		от 37-40 недель)
шейка	сокращение	расслабление
ЖЕЛЕЗЫ, секреция
слезные	усиление	не иннервируются
слюнные	-"-, жидкой слюны	усил.,густой слюны
потовые	не иннервируются	усиление

45

Высвобожденные нервным импульсом молекулы АХ (от 10000 до 5 млн. в разных холинергических синапсах) диффундируют в заполняющую синаптическую щель жидкую фазу и соударяются с поверхностью постсинапти- ческой мембраны. При этом часть молекул АХ, которая сталкивается с ацетилхолинэстеразой, присутствующей в синаптической щели и “вмонтированной” в поверхность постсинаптической мембраны, подвергается гидролизу до холина и уксусной кислоты, но большая часть молекул АХ взаимодействует с холинорецепторами, локализованными в постсинаптической мембране иннервируемой клетки. Результатом такого взаимодействия (холинорецепции) является активация холинорецепторов (ХР).

Клетки, иннервируемые холинергическими нейронами, могут иметь ХР

Н- либо М-типа (никотиночувствительные либо мускариночувствительные). Н-ХР являются рецепторами-каналами. Их активация сопровождается увеличением проводимости постсинаптических мембран клеток, главным образом для ионов натрия (см. табл. 3), что ведет к развитию ВПСП. Если амплитуда ВПСП превышает критическую величину (критический уровень деполяризации), то ВПСП генерирует ПД и иннервируемая клетка возбуждается. Н-ХР локализуются в нервно-мышечных бляшках клеток скелетных мышц, постсинаптических мембранах нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках надпочечников и синокаротидных телец.

Âпостсинаптических мембранах клеток, которые иннервируются постганглионарными парасимпатическими нейронами (также в клетках потовых желез), локализованы М-ХР. Они сопряжены с разными G-белками (см. рис.3). Активация этого типа ХР сопровождается либо изменением К-про-

водимости (М2-ХР), либо повышением внутриклеточной концентрации IP3 , ДАG и усилением высвобождения ионов кальция из внутриклеточных депо

(Ì1- è Ì3-ХР). Известно, что увеличение внутриклеточной концентрации кальция в клетках гладких мышц ведет к их сокращению, а в клетках желез - к усилению секреторной деятельности. Увеличение К- проводимости сопровождается гиперполяризацией клеток и торможением их функций, а снижение - к деполяризации и возбуждению клеток.

Посредством описанной последовательности процессов осуществляется так называемая “передача нервного импульса” с холинергических нейронов на другие нейроны (напр. в вегетативных ганглиях), мышечные или секреторные клетки, ведущая к изменению функции последних. Завершает эту последовательность процессов диссоциация комплексов АХ-ХР, после чего ХР переходят в исходное (готовое к активации), состояние, а АХ гидролизуется ацетилхолинэстеразой и синапс оказывается способным к передаче следующего импульса.

ЛВ могут усиливать или имитировать влияние холинергических нервов на органы (холинопозитивные средства) либо ослаблять и устранять (“выключать”) холинергическую их иннервацию (холинонегативные средства).

1.1.ХОЛИНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Êхолинопозитивным средствам относятся вещества, которые: 1) усиливают влияние холинергических нервов на иннервируемые органы путем ингибиции ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) или усиления импульсного высвобождения медиатора (амиридин); 2) имитируют

влияние холинергических нервов на клетки (холиномиметики).

46

Фармакология антихолинэстеразных средств (АХЭС)

Холинопозитивное действие АХЭС обусловлено затруднением энзиматической инактивации медиатора АХ в результате ингибиции ацетилхолинэстеразы - фермента, разрушающего (гидролизующего) ацетилхолин. Уже упоминалось, что высвобожденный из синаптических пузырьков АХ “по пути” к ХР постсинаптических мембран клеток частично гидролизуется ацетилхолинэстеразой. Ингибируя этот фермент и препятствуя гидролизу ацетилхолина, АХЭС увеличивают концентрацию АХ вблизи постсинаптических холинорецепторов (в биофазе), делая возможным активацию большего числа ХР, имеющихся в постсинаптической клетке, и более значительное изменение ее функции.

По способу ингибиции ацетилхолинэстеразы АХЭС подразделяются на вещества обратимого и необратимого действия. Обратимо действующие АХЭС (прозерин, пиридостигмина бромид, галантамина гидробромид) образуют с активным центром фермента ионные и водородные связи, которые в присутствии воды легко разрываются и АХЭС диссоциирует из комплекса с ферментом. Продолжительность ингибирующего ацетилхолинэстеразу действия таких АХЭС обычно не велика (4-8 часов).

К необратимо действующим принадлежат фосфорорганические АХЭС, некоторые из которых используются в качестве ЛВ (например, армин), другие - в качестве средств для борьбы с насекомыми (хлорофос, дихлофос и др.), третьи могут применяться как боевые отравляющие вещества (табун, зарин, зоман). Фосфорорганические соединения фосфорилируют гидроксил серина в активном центре ацетилхолинэстеразы, образуя прочную ковалентную связь, разрыв которой в водной среде протекает с очень малой скоростью либо вообще невозможен. Действие этих веществ продолжительно (от 12 часов до нескольких суток), им свойственна функциональная кумуляция.

АХЭС непосредственно с ХР не взаимодействуют, и поэтому не изменяют функции клеток пока к ним не поступают импульсы по холинергическим нервам. Так, АХЭС не влияют на амплитуду и частоту сокращений изолированного сердца, но резко усиливают вызываемое раздражением блуждающего нерва вагусное торможение сердца. Введенные в организм АХЭС усиливают влияние на органы всех холинергических нервов (т.к. ацетилхолинэстераза имеется в любом холинергическом синапсе), вызывая множество фармакологических эффектов. Проникающие через гематоэнцефали- ческий барьер АХЭС (галантамина бромид, донепезил, ФОС), изменяют функцию холинергических синапсов мозга.

АХЭС усиливают функцию клеток слезных, слюнных желез, секреторных клеток слизистых оболочек желудка, кишечника, бронхов, получающих парасимпатическую иннервацию, а также потовых желез, иннервируемых симпатическими, но холинергическими нервами. Эти вещества повышают тонус и усиливают сокращения гладких мышц бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчного протока, мочевого пузыря (детрузора) и внутренних гладких мышц глаза: круговой мышцы радужки, реснич- ной мышцы. В связи с влиянием на мышцы глаза, АХЭС вызывают 3 глазных эффекта: сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм

47

аккомодации (установку глаза на ближнюю точку ясного видения). Первые 2 эффекта обусловлены усилением влияния цилиарного нерва на круговую мышцу радужки и ее сокращением. Возникающее сужение зрачка сопровождается растяжением радужки в сторону осевой линии глаза и ее уплощением. При этом раскрываются углы передней камеры глаза и фонтановы пространства, через которые осуществляется отток внутриглазной жидкости в шлемов канал и далее в венозную систему глаза. Ускорение оттока сопровождается снижением внутриглазного давления. Необходимость понизить внутриглазное давление возникает при лечении глаукомы - хрони- ческого заболевания, проявляющегося стойким повышением внутриглазного давления и ведущего к слепоте ввиду длительного избыточного давления на сетчатку глаза. Спазм аккомодации возникает в результате сокращения ресничной (цилиарной) мышцы и связанного с этим перемещения цилиарного тела к осевой линии глаза. В связи с этим цинновы связки расслабляются и хрусталик в силу своей эластичности приобретает большую кривизну и сильнее преломляет световые лучи. В этом случае глаз ясно различает близко расположенные предметы, а отдаленные не имеют четких контуров.

Усиливая влияние блуждающего нерва на сердце, АХЭС уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, замедляют скорость проведения по проводящей системе миокарда. Несмотря на угнетение деятельности сердца и уменьшение минутного объема кровотока (МОК), системное артериальное давление (САД) существенно не снижается, т.к. АХЭС повышают концентрацию АХ в синапсах вегетативных ганглиев и возбуждают симпатические постганглионары, иннервирующие сосуды, увеличивая общее периферическое сопротивление сосудов (ОПС). Возбуждением симпатических постганглионарных нейронов обусловлена способность АХЭС усиливать ритмические сокращения матки, что дает возможность использовать некоторые из них для усиления родов при слабости родовой деятельности.

АХЭС облегчают нервно-мышечное проведение с соматических нервов на скелетные мышцы. Благодаря этому АХЭС эффективны при миастении и способны временно устранять нарушение нервно-мышечной передачи при этом заболевании. Они устраняют также миорелаксацию, вызванную применением антидеполяризующих миорелаксантов (см. ниже).

Показания к применению.

Антихолинэстеразные средства используются для лечения myasthenia gravis, для устранения эффектов антидеполяризующих курареподобных миорелаксантов; для ускорения родов при слабости родовой деятельности; при атониях (в том числе, послеоперационных) мочевого пузыря или кишечника с целью повышения тонуса гладких мышц этих органов и восстановления перистальтики. В этих случаях назначают внутрь или в форме инъекций прозерин или пиридостигмина бромид. Для лечения глаукомы инстиллируют 1-2 капли раствора прозерина (0,5 %), или армина (0,01 %) в конъюктивальный мешок глаукоматозного глаза. Проникающие через ГЭБ донепезил и галантамина бромид используют для лечения деменции (слабоумия) типа Альцгеймера.

48

Блокаторы п/з калиевых каналов

Пимадин (4-аминопиридин) и его трициклические производные (амиридин, такрин) являются блокаторами п/з К+-каналов возбудимых мембран. Два последних обладают также свойствами ингибиторов холинэстеразы. Блокируя п/з К+-каналы терминалей аксонов холинергических нейронов, эти вещества увеличивают продолжительность потенциала действия и облег- чают высвобождение ими медиатора ацетилхолина. Пимадин (перорально и в/в) применяют для устранения нервно-мышечной блокады у пациентов больных ботулизмом, поскольку ботулотоксин угнетает импульсное высвобождение ацетилхолина терминалями аксонов мотонейронов.

Амиридин может применятся при миастении, для стимуляции родовой деятельности, но главным образом используется при органических поражениях ЦНС, сопровождающихся нарушениями двигательных функций: гемипарезе, парезе лицевого нерва, нарушениях памяти, при деменции Альцгеймера.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметиками называют вещества, которые подобно медиатору ацетилхолину активируют ХР постсинаптических мембран клеток, получа- ющих холинергическую иннервацию, и воспроизводят (имитируют) влияние холинергических нейронов (медиатора этих клеток АХ) на исполнительные органы. Сам АХ (Acetylcholini chloridum), введенный внутривенно, воспроизводит эффекты раздражения холинергических нервов, но действует кратковременно (2-5 мин), поскольку быстро гидролизуется уже в крови псевдохолинэстеразой плазмы и с еще большей скоростью инактивируется в холинергических синапсах специфической ацетилхолинэстеразой. Близкий ацетилхолину синтетический структурный аналог Carbacholinum

O

a

+

CH3

O

b

+ CH3

CH

CH

CH

H

CH

CH

C

N

CH

N C

N

CH

3

O

2

2

CH33

2

O

2

2

CH33

c

d

OH

CH3

CH3 N

CH2

CH

CH H

CH

CH

+

Í

N

CH

3

O

2

CH33

C

e

N

+

+

(CH3)3N – CH2–CH2– O – C – CH2– – CH2– C – O – CH2– CH2– N (CH3)3

ÎÎ

Рис.6. Структурные аналоги-агонисты ацетилхолина (а): карбахолин (b), мускарин (c), никотин (d), дитилин (e).

49