Фармакология

Идиосинкразию к ЛВ не следует путать с повышенной чувствительностью, которая возникает в результате повторного применения ЛВ (сенсибилизация). Аналогичным образом необходимо различать пониженную индивидуальную чувствительность к ЛВ и понижение чувствительности вследствие систематического (повторного) применения ЛВ или ядов (митридатизм).

3.4.ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛВ ОТ СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА

ÈУРОВНЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ.

Действие ЛВ часто зависит от состояния организма, особенно от

наличия патологии, а также от уровня функционирования органов-мишеней. Так жаропонижающие средства (парацетамол и др.) понижают температуру тела только в случае, если она повышена при лихорадке. Антидепрессанты (имизин и др.) улучшают настроение у больных депрессией, но не у психически здоровых людей. Папаверин эффективно устраняет спазм мышц кишечника и сопутствующие ему боли, но почти не влияет на перистальтику. Действие сердечных гликозидов проявляется у лиц с явлениями сердечной недостаточности. Количественные значения любых физиологических функций изменяются в определенных интервалах. Если они предельны (максимальны или минимальны), то дальнейшее их изменение в том же направлении становится невозможным: нельзя понизить тонус максимально расслабленной мышцы или повысить максимально сокращенной.

3.5. ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛВ ОТ КРАТНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

ЛВ обычно применяют не однократно, а несколько раз в день и несколько дней (иногда недель и месяцев) подряд. При этом первоначальное действие ЛВ может изменяться вследствие кумуляции, сенсибилизации, привыкания и пристрастия.

Кумуляцией называют накопление в организме ЛВ (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция присуща тем ЛВ, которые медленно элиминируют и время полуэлиминации которых значительно (дигитоксин, атропина сульфат, фенобарбитал, сульфален и др.). Так как период полужизни ЛВ может изменяться с возрастом (табл. 4), то ЛВ, которое не способно к кумуляции у взрослых, например теофиллин, кумулирует у новорожденных и грудных детей. Материальная кумуляция означает, что количество ЛВ, вводимого повторно, суммируется с тем количеством, которое сохранилось в организме от предыдущего введения, и суммарная его доза может превысить верхний предел терапевтических доз.

Функциональная кумуляция наблюдается при повторном применении ЛВ или ядов с необратимым действием, например цитостатических веществ, ингибиторов моноаминоксидазы (паргилин), фосфакола и фосфороргани- ческих антихолинэстеразных ядохимикатов (хлорофос, дихлофос), соединений свинца. Примером функциональной кумуляции является алкогольный делирий (белая горячка), который может возникать спустя некоторое время после последнего приема алкоголя, когда в крови алкоголь не определяется.

30

Повышенную чувствительность организма к повторному воздействию ЛВ принято называть сенсибилизацией. В сравнительно редких случаях сенсибилизация (аутосенсибилизация) проявляется возрастанием фармакологического эффекта при повторном введении ЛВ. Сенсибилизация в этом слу- чае развивается через несколько минут (иногда часов) после первого воздействия ЛВ. Чаще, однако, повышенная чувствительность к повторно вводимому ЛВ развивается медленно: через 8-15 и более дней. В этих случаях сенсибилизация к ЛВ имеет аллергическую природу и проявляется в виде комплекса реакций (ангионевротический синдром, бронхоспазм, анафилактический шок и т.д.), которые отсутствовали при первом введении ЛВ. Аллергической природы сенсибилизация возникает не только к ЛВ белковой структуры, но и к небелковым ЛВ и клинически описывается под названием лекарственной болезни.

Привыкание (толерантность)- феномен, который проявляется уменьшением эффекта при повторных воздействиях ЛВ. Это частный случай общебиологического явления адаптации (приспособления) организма к внешним воздействиям. К очень многим ЛВ и ядам привыкание развивается в результате многократного их применения (в течение месяцев или недель). В основе такого типа привыкания лежит либо ухудшение всасывания вещества при длительном его применении (мышьяковистый ангидрид), либо ускорение элиминации ЛВ (алкоголь, барбитураты, пиразолоны), что нередко обусловлено увеличением количества (индукцией синтеза) микросомальных ферментов, биотрансформирующих эти ЛВ. Частой причиной толерантности является изменение в клетках количества функционально значимых молекул, которые являются субстратом первичного действия ЛВ. Весьма часто привыкание к ЛВ является результатом возникновения вторичных по природе своей гомеостатических компенсаторных реакций и феноменов, которые противодействуют влиянию ЛВ. Так, гипотензивное влияние резерпина (и многих других гипотензивных веществ) при длительном применении заметно ослабевает из-за развития компенсаторной гиперволемии (увеличения массы циркулирующей плазмы), обусловленной задержкой солей и воды в организме.

Уменьшение реакции на повторное воздействие ЛВ, которое возникает быстро, уже после нескольких введений, называют тахифилаксией. Классическим примером является тахифилаксия к эфедрину или тирамину. Она обусловлена истощением запасов медиатора норадреналина, высвобождаемого этими веществами из окончаний аксонов симпатических постганглионарных нейронов. С каждым последующим введением эфедрина количе- ство доступного освобождению медиатора уменьшается, в связи с чем уменьшаются эффекты эфедрина. Разновидностью тахифилаксии является десенситизация - быстро возникающее уменьшение реакции клеток на повторно или длительно действующее вещество в результате перехода мембранных рецепторов в неактивируемую форму.

Пристрастием или лекарственной зависимостью называют такое состояние организма, при котором нормальная его жизнедеятельность затруднена или невозможна при прекращении систематического поступления ЛВ или яда. Важнейшим признаком развившегося пристрастия является нали-

31

чие симптомов воздержания (абстиненция) - комплекса нарушений психи- ческих или (и) соматических функций при непоступлении в организм вещества, к которому развилось пристрастие.

Различают “психическую” и “физическую” зависимость от ЛВ. По определению ВОЗ (Бюлл. ВОЗ, 1965, т.32), психическая зависимость - состояние, при котором ЛВ вызывает чувство удовлетворения и психического подъема, побуждающие к периодическому возобновлению или постоянному введению ЛВ для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта. Под физической зависимостью понимают адаптивное состояние, которое проявляется интенсивными соматическими расстройствами, когда прекращается введение ЛВ. Эти расстройства, т.е. синдром абстиненции, представляет собой комплекс специфических симптомов и признаков психического и физического свойства. Психическую зависимость вызывают никотин, фенамин, кокаин, транквилизаторы. Физическая зависимость развивается к морфину и другим опиатам, барбитуратам, алкоголю. При любом типе зависимости явления абстиненции устраняются введением яда, к которому развилось пристрастие, или аналогичными ему по фармакологическому действию веществами (перекрестная зависимость). Опасность пристрастия заключается в невозможности или большой трудности отказа человека от систематического употребления яда. В результате развивается хроническое отравление ядом, к которому развилась зависимость.

3.6. СОВМЕСТНОЕ (КОМБИНИРОВАННОЕ) ПРИМЕНЕНИЕ ЛВ

Âпрактической фармакотерапии нередко прибегают к одновременному или последовательному назначению двух и более ЛВ. При этом комбинируемые ЛВ могут взаимно изменять фармакологические эффекты друг друга или одно ЛВ может изменять эффект другого. В принципе возможны 2 варианта взаимовлияния комбинируемых веществ: синергизм, когда вещества содействуют друг другу, и антагонизм, когда одно вещество противодействует влиянию другого.

Синергизм называют аддитивным, если ЛВ в дробных дозах (напр., 1/4 А

+3/4 Б или 1/2 А + 1/2 Б и т. д.) вызывают эффект по величине и продолжительности равный эффекту, наблюдаемому при воздействии полной дозы каждого ЛВ в отдельности (суммация эффектов). Когда ЛВ в дробных дозах вызывают совместный эффект, который превосходит эффекты каждого отдельно применяемого в полной дозе ЛВ, говорят о потенцированном синергизме (потенцирование, усиление эффектов).

Âоснове синергизма ЛВ лежит влияние одного ЛВ на фармакинетику другого: 1. ускорение всасывания (напр., алкалоидов в желудке при совместном применении с ЛВ, которые понижают кислотность желудочного сока), 2. замедление всасывания (напр., новокаина из подкожной клетчатки в присутствии адреналина), 3. вытеснение одним ЛВ другого из связи с белками плазмы (напр., глюкокортикоидов салицилатами), 4. ингибиция веществом ферментов, биотрансформирующих другое ЛВ (напр., прозерин замедляет гидролиз дитилина, ингибируя холинэстеразы), 5. замедления выделения почками одного ЛВ другим.

32

Во всех этих случаях наблюдается потенцирование эффектов.

Синергизм может основываться также на фармакодинамическом взаимодействии ЛВ. При этом потенцированный синергизм будет иметь место в случаях, когда 2 однонаправленно действующих ЛВ имеют несовпадающие “точки приложения действия”, т. е. воздействуют на разные клетки или разные молекулярные субстраты одних и тех же клеток. Так, сосудорасширяющие эффекты папаверина гидрохлорида и октадина потенцируются, поскольку папаверин, действуя прямо на гладкомышечные клетки сосудов, их расслабляет, а октадин устраняет сосудосуживающее влияние симпатических (адренергических) нейронов. Если 2 ЛВ, однонаправленно действующие, имеют совпадающие точки приложения действия, то их эффекты суммируются (напр., сосудорасширяющие эффекты папаверина и дибазола; обезболивающие эффекты анальгина и амидопирина) Потенцированный синергизм ЛВ широко используется в клинической практике, поскольку позволяет получить тот же терапевтический эффект при меньших дозах комбинируемых веществ и таким образом уменьшить вероятность и степень выраженности побочных эффектов и осложнений.

Антагонизм ЛВ проявляется полным устранением или частичным уменьшением эффекта одного ЛВ другим. Основой лекарственного антагонизма является физическое, химическое или опосредованное клеткой взаимодействие ЛВ. Соответственно различают 3 основные разновидности антагонизма ЛВ: физический, химический и функциональный. Примером физического антагонизма может служить адсорбция ядов в желудочно-кишеч- ном тракте активированным углем. Химическое взаимодействие ЛВ, протекающее с образованием неактивного соединения (соединений), лежит в основе химического антагонизма. Таков антагонизм между тиосульфатом и цианидами, которые сульфируются, превращаясь в мало ядовитые роданиды:

KCN + Na2 S2 O3 = Na2 SO3 + KCNS (роданид калия)

Тиоловые соединения, например цистеин или унитиол, а также хелатирующие агенты (тетацин-кальций) химически связывают ионы ртути, кадмия и некоторых других металлов, образуя неядовитые продукты. Хими- ческие антагонисты широко используются при отравлениях в качестве антидотов (противоядий).

Функциональный антагонизм реализуется только через посредство функциональных систем организма; вещества прямо не взаимодействуют между собой и их противодействие опосредуется биосубстратом. Различают прямой и косвенный функциональный антагонизм. В последнем случае противодействие ЛВ осуществляется через разные клетки организма. Например, стрихнин вызывает судороги (непроизвольные сокращения скелетных мышц), возбуждая нейроны спинного мозга, а тубокурарин или ардуан их устраняют, блокируя холинорецепторы в клетках скелетных мышц. Если 2 ЛВ противодействуют друг другу, воздействуя на одни и те же клетки, говорят о прямом (функциональном) антагонизме. Его подразделяют на конкурентный, неконкурентный и независимый.

При конкурентном антагонизме вещество-антагонист взаимодейству-

33

ет с теми же участками функционально значимых макромолекул клетки (циторецепторами, ионными каналами и т.д.), с которыми взаимодействует вещество - агонист и, уменьшая вероятность взаимодействия молекул последнего с макромолекулами клеток, уменьшает или устраняет эффект агониста. Например, атропин является конкурентным антагонистом медиатора ацетилхолина, а димедрол - гистамина. Конкурентные антагонисты естественных регуляторов метаболизма - витаминов, гормонов, медиаторов - выступают в роли антиметаболитов. Конкурентные отношения с функционально значимыми метаболитами и эндогенными биорегуляторами положены в основу современных представлений о механизме действия многих ЛВ.

При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист взаимодействуют с разными участками одних и тех же функционально значимых макромолекул клетки или с разными, но взаимосвязанными макромолекулами. Многие ганглиоблокаторы (пентамин и др.) взаимодействуют с каналообразующим участком Н-холинорецепторов (Н-ХР) в мембранах нейронов вегетативных ганглиев, а ацетилхолин (также никотин, лобелин) - с ацетил- холин-связывающими участками Н-ХР; связывание пентамина препятствует функционированию ионных каналов, способных открываться в результате взаимодействия ацетилхолина с Н-ХР.

В случаях независимого антагонизма ЛВ действуют на разные молекулярные субстраты клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Так, ацетилхолин (или пилокарпина гидрохлорид) активирует М-холинорецепторы мышечных клеток синоатриального узла сердца, увеличивая их МП, в результате чего снижается пейсмекерная активность (автоматизм) этого узла и замедляется ритм сердечных сокращений. Этому эффекту противодействует адреналина гидрохлорид (или изадрин), который активирует бета-адренорецепторы тех же клеток синоатриального узла, уменьшает их МП, повышает пейсмекерную функцию узла и учащает ритм сокращений сердца.

Функциональные антагонисты ЛВ используются в клинической медицине в качестве “корректоров” для устранения побочных эффектов этих ЛВ, а также широко применяются в качестве антидотов при отравлениях, например, связанных с передозированием ЛВ.

34

Глава 2

ФАРМАКОЛОГИЯ АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ

Морфологические и функционально-биохимические основы действия

Афферентные нервы осуществляют восприятие внешних раздражений, преобразование их в нервные импульсы и проведение этих сенсорных сигналов в ЦНС. Нервы, обеспечивающие поверхностную (тактильную, температурную, болевую) и глубокую (мышечно-суставную, вибрационную, к давлению) чувствительность, образованы дендритами псевдоуниполярных клеток, расположенных в спинномозговых и черепных (напр., тригеминальный или гассеров узел) узлах. Аксоны этих нейронов в составе задних (дорсальных) корешков вступают в задний рог спинного мозга, образуя синапсы на спинальных нейронах, дающих начало спиноталамическим путям (поверхностная чувствительность), или восходящий канатик, волокна которого образуют синапсы на нервных клетках тонкого (Голля) или клиновидного (Бурдаха) ядер продолговатого мозга (глубокая чувствительность).

Окончания дендритов в коже, слизистых, серозных оболочках, мышцах (рецепторы или “тельца” Мейснера, Краузе, Руффини и т.д.) специализированы для восприятия определенных раздражителей. Механоцепторы (напр. тактильные), термо- и хемоцепторы принадлежат как низкопороговым, так и высокопороговым афферентным нервным волокнам, но ноцицепторы, возбуждаемые повреждающей силы раздражителями, - только высокопороговым афферентам типа А(дельта) и С. Медиаторами афферентных спинальных и черепных нейронов являются полипептид - субстанция Р и возбуждающие аминокислоты (глутаминовая, аспарагиновая). Субстанция Р часто высвобождается совместно с АТФ.

ЛВ могут оказывать на афферентные нервы (точнее, на отростки афферентных нейронов - дендриты и их окончания) как возбуждающее, так и парализующее действие. Фармакология некоторых групп таких ЛВ (слабительные, рефлекторные стимуляторы дыхания) будет рассмотрена в других разделах пособия. Ниже изложена фармакология раздражающих, горечей, вяжущих, обволакивающих и местноанестезирующих средств.

1.ФАРМАКОЛОГИЯ РАЗДРАЖАЮЩИХ СРЕДСТВ

Êраздражающим относят ЛВ, которые возбуждают окончания чувствительных нервов в коже и слизистых оболочках, вызывая местную их реакцию и рефлекторно изменяя функцию некоторых органов и систем. В каче- стве раздражающих средств обычно используют горчицу или горчичники, камфару, скипидар, ментол, валидол, нашатырный спирт (р-р аммония едкого). Их применяют наружно в разных лекарственных формах, нанося на определенные участки кожи, слизистой оболочки. В используемых концентрациях они практически не проникают через кожу и слизистые и не оказывают резорбтивного действия, но воздействуют на окончания афферентных нервов, возбуждая преимущественно низкопороговые хемо- и термоцепто-

35

ры. Возбуждение последних вызывает по механизму аксон-рефлекса (посредством субстанции Р и АТФ) расширение сосудов, а посредством местного высвобождения гистамина, простагландина Е и брадикинина (рис. 5) - также увеличение проницаемости капилляров. В результате участок кожи, соответствующий площади аппликации вещества, краснеет и припухает ввиду небольшого отека; одновременно ощущается покалывание, жжение кожи. Такие средства как ментол и валидол, раздражают преимущественно холодовые рецепторы. Это сопровождается ощущением прохлады, сужением и уменьшением проницаемости капилляров в участке кожи или слизистой оболочки, на который эти вещества наносятся.

Местные эффекты раздражающих веществ нередко воспроизводятся в

ТУЧНАЯ	КЛЕТКА
Гистамин		В спинной мозг
Активатор калликреина
Потовая железа	SP

	2	ÀÒÐ	1
Брадикинин

ÏÃÅ2

синтез ПГ

ÊÎÆÀ

Рис.5. Схема нейрохимического механизма кожного аксон-рефлекса 1- афферентное волокно, 2- кровеносный сосуд; медиаторы афферентного

нейрона: SPсубстанция Р, АТРаденозинтрифосфат; ПГ - простагландины.

практической медицине, например, для улучшения местного кровообращения в участках кожи, которым угрожают пролежни. Такие участки кожи систематически протирают спиртовым или масляным раствором камфоры. Напротив, масляный раствор ментола закапывают в нос при насморке, а при бронхите делают ментоловые ингаляции с целью уменьшить экссудативную фазу воспаления и отек слизистых оболочек дыхательных путей.

Возбуждая окончания афферентных нервов, раздражающие вещества вызывают многочисленные рефлекторные эффекты. Так, раздражение холодовых рецепторов полости рта ментолом (валидолом) сопровождается рефлекторным расширением коронарных сосудов. Этот эффект используется при нетяжелых формах стенокардии ради улучшения коронарного кровообращения, уменьшения гипоксии миокарда и устранения приступа загрудинных (ангинальных) болей. Вдыхание аммиака (в результате раздражения окончаний чувствительных веточек тройничного нерва) рефлекторно возбуждает активирующую ретикулярную формацию и сосудодвигательный

36

центр, что повышает САД и восстанавливает сознание, нарушенные при обмороке или опьянении. При аппликации линиментов, содержащих скипидар, камфару или аммиак, на определенные участки кожи можно зарегистрировать рефлекторное расширение сосудов органов, получающих симпатическую иннервацию от тех же сегментов спинного мозга, в которые поступает поток афферентных импульсов с раздражаемого участка кожи. Способность раздражающих веществ рефлекторно расширять сосуды внутренних органов (легких, бронхов, печени и т.д.), суставов или мышц оказывается полезной в случаях, когда с целью ускорения обратного развития (“рассасывания”) воспаления необходимо усилить кровообращение в воспаленном органе.

Одновременно раздражающие вещества оказывают “отвлекающее” действие, т.е. уменьшают болевые ощущения в определенных внутренних органах, мышцах или суставах при нанесении раздражающих веществ на соответствующие этим органам кожные зоны Захарьина-Геда. Отвлекающий эффект обусловлен тем, что поток импульсов, поступающих в задние рога спинного мозга по низкопороговым афферентным волокнам, оконча- ния которых возбуждаются раздражающим веществом, при участии коллатералей этих волокон вовлекает клетки желатинозной субстанции спинного мозга. Возбуждение ГАМК- и энкефалинергических нейронов желатинозной субстанции по механизму пресинаптического торможения (посредством подавления высвобождения медиатора аксонами высокопороговых афферентных нейронов) нарушает передачу “болевых” импульсов с высокопороговых афферентов на спиноталамический путь.

Показания к применению.

Основываясь на фармакологических свойствах раздражающих веществ, их рекомендуется использовать в клинической практике: 1. В качестве местных противовоспалительных средств (ментол при насморке, бронхитах); 2. как противовоспалительные средства, рефлекторно улучшающие кровообращение (трофику) в воспаленных органах (на стадии рассасывания воспаления); 3. как средства “отвлекающей” терапии; 4. Как антиангинальное средство (валидол); 5. как средства, восстанавливающие сознание и нормализующие артериальное давление (при обмороке или опьянении).

Средства и препараты

Горчица. Получают из жмыха семян горчицы (Semen Sinapis) седой (сарептской), которые содержат фермент мирозин и гликозид синигрин. В присутствии воды при температуре 35-40° С синигрин под влиянием мирозина гидролизуется с образованием аллилизотиоцианата, который обладает раздражающим действием. Выпускается в виде горчичников.

*Camphora. Кристаллическое вещество с характерным запахом. Как раздражающее средство используется в виде 10 % раствора в масле (Oleum camphoratum) или спирте (Spiritus camphoratus). Входит в состав мази “Viprosalum”, содержащий также яд гюрзы (или гадюки), кислоту салициловую и др. ингредиенты.

Mentholum. Кристаллическое вещество, растворимое в спирте, растительных маслах. Применяют обычно в виде 1 % раствора в косточковом

37

масле для закапывания в нос или для паровых ингаляций, в виде 2 % спиртового раствора или 10 % масляной взвеси при ревматических болях, ишиалгии, миалгиях, втирая в болезненные участки кожи.

*Validolum. 25 % раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Выпускается в табл. по 0,06 и капсулах по 0,05 под язык.

Oleum Terebinthinae rectificatum. Получают перегонкой живицы сосны обыкновенной (Pinus silvestris). Жидкость с характерным запахом. Применяют в форме линимента или мази для втирания в кожу при невралгиях, миалгиях, ревматизме (как “отвлекающее” и противовоспалительное).

*Solutio Ammonii caustici 10 % в склянках (с притертой пробкой), в амп. по 1 мл для наружного применения. Ампула имеет марлевый колпа- чок, в котором раздавливается перед употреблением содержимого. Входит также в состав аммиачного линимента (Linimentum ammoniatum).

2. ГОРЕЧИ

Это средства растительного происхождения, обладающие выраженным горьким вкусом. Их применяют внутрь перед едой. Раздражая вкусовые рецепторы слизистых оболочек полости рта и языка, горечи рефлекторно повышают возбудимость пищевого центра. Последующий прием пищи в этих условиях интенсивнее возбуждает пищевой центр, что сопровождается усилением рефлекторной (“нервной”) фазы отделения желудочного сока. Назначаются как средства, повышающие аппетит, а также при гипоацидных и атрофических гастритах.

Препараты

Tinctura Absinthii - настойка, приготовляемая из листьев или травы полыни (Arthemisia absinthium). Назначается по 15-20 капель в ложке воды за 15-30 мин до еды.

3. ФАРМАКОЛОГИЯ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ

Местноанестезирующими называют вещества, которые при местном воздействии вызывают паралич афферентных нервных волокон и их окон- чаний, сопровождающийся утратой всех видов чувствительности в ограни- ченных или обширных участках тела.

Размер поверхности или области тела, утрачивающих тактильную, температурную и болевую чувствительность, зависит от анатомического уровня афферентной нервной системы, на котором действует анестезирующее вещество. Аппликацией анестетика или его раствора на поверхность кожи или слизистой оболочки достигается поверхностная (терминальная) анестезия того их участка, на который вещество непосредственно воздействует. Если раствором анестетика инфильтрируют кожу, подкожную клетчатку или иную ткань, наблюдается потеря чувствительности в участках ткани, которых достигает раствор анестетика (инфильтрационная анестезия). Местным воздействием анестетика на нервный ствол достигается анестезия иннервируемой этим нервом части тела, расположенной дистальнее места

38

введения. Так, введение анестетика с обеих сторон основания третьей фаланги пальца руки или в брыжейку у основания аппендикса, вызывает утрату чувствительности первых двух фаланг (проводниковая анестезия пальцев по Лукашевичу-Оберсту) или всего червеобразного отростка. Разновидностью проводниковой является спинномозговая анестезия, которая может достигаться введением анестетика в перидуральное пространство (перидуральная, эпидуральная анестезия). Субарахноидальное введение на уровне III-IV поясничных позвонков вызывает потерю чувствительности в нижних конечностях, промежности, органах малого таза (субарахноидальная, каудальная анестезия).

Первым веществом, местноанестезирующие свойства которого были обнаружены (В. К. Анреп, 1879) в опытах на животных, оказался кокаин - алкалоид из листьев Erythroxylon Сoca. Позже обнаружилось, что синтети- ческие вещества, являющиеся подобно кокаину сложными эфирами ароматических кислот и аминоспиртов, тоже обладают анестезирующими свойствами. В настоящее время используются в основном 2 группы близких по строению соединений с выраженным анестезирующим действием(см. нижеприведенную табл.)

В концентрациях, которые достаточны для проникновения в толщу бел- ково-липидной мембраны афферентного нервного волокна (обычно 0,25 % - 2 %), анестезирующие вещества нарушают генерацию рецепторных потенциалов в окончаниях дендритов и проведение потенциалов действия (ПД) по нервным волокнам. Молекулярным субстратом действия анестетиков при этом являются потенциалозависимые натриевые каналы мембраны афферентного нейрона, процесс инактивации которых ускоряется и пролонгируется анестетиком (см. рис. 2). Результатом является паралич функций афферентных нервов, т.е. невозможность возбуждения окончаний (при воздействии на них специфических раздражителей) и проведения возбужде-

Таблица.

Строение и применение местных анестетиков.

	Группа	Общее строение	Предста-	Âèäû
			вители	анестезии
	Сложные эфиры	Õ-ÑÎ-Î-(ÑÍ2)n-ÑÍ3
	ароматических кислот	X -ÑÎ-Î-(ÑÍ2)n -N(Àlk)2	анестезин	поверхностная
	спиртов или
	аминоспиртов
			дикаин	поверхностная,
				перидуральная
				инфильтраци-
			новокаин	онная,
				проводниковая
	Анилиды	X -NH-CO-(CH2)n -	тримекаин	все виды (кроме
	аминокислот	N(Alk)2		поверхностной)
			бупивакаин	все виды (кроме
				поверхностной)
			лидокаин	âñå âèäû

Х - ароматическое ядро бензола, нафталина и др.

39