Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

10,11-Диметокси-1,2,3,4,5,7,8,12b,13,14-декагидро-

циклогепта[5,6]пиридо[2,1-a]изохинолин-1,14-дион и

2,3-диметокси-5,6,8,9,10,11,12,13,14,15,16,16а-додека-

гидроазациклоундецино[2,1-a]изохинолин- 8,13,15-трион

Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Ляхов А.С., Михальчук А.Л., Рубинов Д.Б., Рубинова И.Л.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

		O
	MeO	O	O
		N +
	MeO	2
	1
	O O	MeO
MeO		MeO	N O
	N
		O
MeO
	3	4	O

Смесь 0.48 г (2.5 ммоль) 3,4-дигидроизохинолина 1 и 0.42 г (2.5 ммоль) 2-ацетил- циклогептан-1,3-диона 2 [1] в 5 мл метанола кипятят в атмосфере аргона. После завершения реакции (контроль по ТСХ) реакционную смесь упаривают на половину и оставляют на холоду на 12 ч. Выпавшие кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из этанола. Получают азациклоундецино[2,1-a]изохинолин 4 (бесцветные призматические кристаллы), выход 20%, Тпл 184.5–186°C. Маточный раствор разбавляют эфиром до слабого помутнения и оставляют на холоду на ночь. Выделившееся вещество отделяют и перекристаллизовывают из этанола, высаждая эфиром. Получают циклогепта[5,6]пиридо[2,1-a]изохинолин 3 (мелкопризматические белые кристаллы), выход 68.5%, Тпл 238.5–239°C. Хроматографией маточных растворов на силикагеле смесью – хлороформ–метанол получают дополнительные количества хроматографически гомогенных продуктов 3 и 4. Структура соединений 3 и 4 доказана методами ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом, а производного 4 также рентгеноструктурным анализом.

1.Mernyi F., Nilsson M., Acta Chem. Scand. 1964 18 (6) 1368.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

521

2-{6,7-Диметокси-2-[(E)-3-фенил-2-пропеноил]-1,2,3,4-

тетрагидроизохинолин-1-ил}-3-гидрокси-5,5-диметил- 2-циклогексен-1-он

Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

			O
MeO	O	O	OH ДЦК
	N +	+
MeO			1,4-диоксан
	1	2	3
	MeO	O
	MeO	N
	O	OH
		4
К смеси 0.48 г	(2.5 ммоль)	6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина 1, 0.35 г

(2.5 ммоль) димедона 2, 0.37 г (2.5 ммоль) коричной кислоты 3 в 20 мл 1,4-ди- оксана прибавляют 0.62 г (3 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. К полученной смеси прибавляют 20 мкл (1.1 ммоль) воды и продолжают перемешивание еще 2 ч. Выделившуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в хлороформе и фильтруют через 1.5 см слой силикагеля 5/40 . Фильтрат упаривают на 2/3 исходного объема, разбавляют эфиром, а затем гексаном до слабого помутнения и оставляют кристаллизоваться при +5°С. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси спирта с эфиром. Получают соединение 4 в виде бесцветных мелкопризматических кристаллов. Выход 79.3%. Тпл 175–178°С. Структура соединения 4 доказана методами ИК

(Protégé 460, KBr), УФ (Specord M-400, EtOH), ЯМР 1Н (AM-200 Bruker, 200.11 MHz, CDCl3) и 13С (AM-200 Bruker, 90.54 MHz, CDCl3) спектроскопии, масс-

спектрометрии (Shimadzu MS QP-5000, 70 eV) и элементным анализом.

522	Серия монографий InterBioScreen

1-О-Этилоксимы 3,3-диметил-9,10-диметокси- 2,3,4,6,7,11b,12,13-октагидро-1Н-изохино[2,1-a]хинолин- 1,13-диона и 3,3-диметил-9,10-диметокси-2,3,4,6,7,13-

гексагидро-1Н-изохино[2,1-a]хинолин-1,13-диона

Ахрем А.А., Гулякевич О.В., Михальчук А.Л., Рубинов Д.Б., Рубинова И.Л.

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

			O NOEt
	MeO	N	+
	MeO	1	O	2
		O NOEt			O NOEt
MeO		N	MeO		N
MeO	3		MeO	4

3,3-Диметил-9,10-диметокси-1-этилоксиимино-2,3,4,6,7,11b,12,13-октагидро- 1Н-изохино[2,1-a]хинолин-13-он (3). Смесь 0.57 г (3 ммоль) 3,4-дигидроизо- хинолина 1 и 0.68 г (3 ммоль) этоксиимина 2 [1] в 10 мл метанола кипятят в атмосфере аргона, следя за ходом реакции с помощью ТСХ (Silica gel 60 F254, элюент – хлороформ-метанол, 9.5 : 0.5). По завершении реакции, реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в свежеперегнанном хлороформе и подвергают флэш-хроматографии на 11 г нейтрального силикагеля 5/40 мкм (Chemapol), элюируя свежеперегнанным хлороформом. Собранные элюаты разбавляют гексаном и получают производное 3 в виде белых игольчатых кристаллов. Выход 82.5%. Тпл 109–112°С. Структура соединения 3

доказана методами ИК (Protégé 460, KBr), УФ (Specord M-400, EtOH), ЯМР 1Н и 13С (AM-200 Bruker, 200.11 MHz для 1Н и 90.54 MHz для 13С, CDCl3) спектро-

скопии и элементным анализом.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

523

3,3-Диметил-9,10-диметокси-1-этилоксиимино-2,3,4,6,7,13-гексагидро-1Н-изо- хино[2,1-a]хинолин-13-он (4).

Метод а. Смесь 0.57 г (3 ммоль) 3,4-дигидро-изохинолина 1 и 0.68 г (3 ммоль) этоксиимина 2 в 7 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в атмосфере аргона при 80–100°С, следя за ходом реакции с помощью ТСХ. После завершения реакции, реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток высушивают, растворяют в хлороформе и подвергают флэш-хроматографии на 8 г силикагеля 5/40 мкм (Chemapol), элюируя смесью хлороформ–метанол, 8 : 2. Собранные элюаты упаривают, остаток кристаллизуют из смеси спирта с эфиром. Получают производное 4 в виде белых пластинчатых кристаллов. Выход 81%. Тпл 87–92°С.

Метод б. 0.8 г (2 ммоль) оксима 3 растворяют в 10 мл спирта. К полученному раствору прибавляют 10 мг п-толуолсульфокислоты и полученную смесь кипятят, контролируя превращение 3 в 4 с помощью ТСХ. После завершения реакции ( 3 ч), реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в хлороформе, полученный раствор промывают 5% раствором NaHCO3, водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из спирта, высаждая эфиром. Получают производное 4 в виде белых пластинчатых кристаллов, идентичное образцу, полученному по методу а. Выход 87%. Тпл 88–92°С. Структура соединения 4 доказана методами ИК (Protégé 460, KBr), УФ (Specord M-400, EtOH), ЯМР 1Н и 13С (AM-200 Bruker, 200.11 MHz для 1Н и 90.54 MHz для 13С, CDCl3) спектроскопии, масс-спектрометрии (Shimadzu MS QP-5000, 70 eV) и

элементным анализом.

1.Лахвич Ф.А., Лис Л.Г., Рубинов Д.В. и др., Весці АН БССР, Сер. хім. навук

1989 (1) 51.

524	Серия монографий InterBioScreen

1-Бензил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро- 1Н-индол-3-спиро-2-(4-гидрокси-1-о-гидроксифенил- 3-п-метоксибензоил-5-оксо-2,5-дигидропиррол) и 6,6-диметил-2,4-диоксо-1-циклогексил-2,3,4,5,6,7-

гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(4-гидрокси-1-фенил- 3-п-нитробензоил-5-оксо-2,5-дигидропиррол)

Банникова Ю.Н., Верещагина Н.Л., Масливец А.Н.

Пермский государственный университет

O	O	(COCl)2				OH		CH2Ph
							O	N
		O
	N					N
	H			CH2Ph				O
O	C6H4OMe-p		N			O			O
		2
			H			OH		C6H4OMe-p
	1	O						3
	O Ph		C	H				C6H11
	N O	N			11
MeO			6			O		N
		H
O	O	5				N
								O O
	C6H4NO2- p					O
	4					OH		C6H4NO2- p
								6

1-Бензил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3-спиро-2-(4- гидрокси-1-о-гидроксифенил-3-п-метоксибензоил-5-оксо-2,5-дигидропиррол)

(3). Раствор 1.50 г (5 ммоль) бензоксазинона 1 и 0.43 мл (5 ммоль) оксалилхлорида в 30 мл абсолютного бензола кипятят 1 ч, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 50 мл абсолютного бензола, добавляют 1.57 г (4.5 ммоль) енамина 2, кипятят 5 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают. Получают 2.35 г 3 в виде светло-желтых кристаллов. Выход 90%. Тпл 211–212°С (из этилацетата).

6,6-Диметил-2,4-диоксо-1-циклогексил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-индол-3- спиро-2-(4-гидрокси-1-фенил-3-п-нитробензоил-5-оксо-2,5-дигидропиррол) (6).

Раствор 1.90 г (5 ммоль) пирролдиона 4 и 1.11 г (5 ммоль) енамина 5 в 50 мл абсолютного бензола кипятят 1 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 6 2.51 г (88%) (бесцветные кристаллы), Тпл 253–255°С (с разл., из этилацетата).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 02-03-96411, 01-03-32641).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

525

4-(5-Метил-2-фуроил)-3-(5-метил-2-фуроилокси)-2- (3-оксо-4-фенил-3,4-дигидро-2-хиноксалинил)-6-фенил- 5,6-дигидро-1Н-пиридо[1,2-а]хиноксалин-1,5-дион

Боздырева К.С., Масливец А.Н.

Пермский государственный университет

			Ph
	Ph		N	O O
	N O O	(COCl)2	N	O
		∆
	N		O	O
	H	O	O	N O O
	1

Ph N

2

К взвеси 1.72 г (5 ммоль) хиноксалона 1 в 30 мл абсолютного бензола добавляют 0.11 мл (5 ммоль) оксалилхлорида, кипятят 1 ч, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл абсолютного бензола, 10 мл абсолютного петролейного эфира, помещают в 20 мл даутерма А, доводят до кипения, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром, сушат. Получают 2.61 г соединения 2 в виде желтых кристаллов. Выход 71% (в расчете на хиноксалон 1), Тразл 325–327°С (из толуола). Структура 2 доказана на основе данных спектров ЯМР и ИК в сравнении с модельным соединением [Изв. АН, Cер. хим. 1999 (11) 2154], а также элементного анализа.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 02-03-96411, 01-03-32641).

526	Серия монографий InterBioScreen

7,16-Дихлор-5,14-дифенил-1,2,3,10,11,12-

гексагидродибензо[e,l]-1,2,4,8,9,11- гексаазациклотетрадецин-2,11-дион и 7-хлор-5-фенил-1,3,4-бензотриазепин-2-он

Власюк С.В., Павловский В.И.

Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины

						H		Ph
				O					Cl
						N N
					NH		HN
			Cl			N N			O
NH2			∆		Ph		H	2
		O		+
Cl	N N		NH
					H O
Ph	H		Ph		N	NH
1
			Cl			N
				Ph
					3

В колбу помещают 5 г 4-фенилсемикарбазона 2-амино-5-хлорбензофенона (1) и нагревают до плавления на масляной бане. Нагрев продолжают в течение 1.5 ч. При этом наблюдается выделение газообразных продуктов. По окончанию реакции выделение газов уменьшается, а расплавленная масса загустевает. Далее содержимое колбы охлаждают и промывают теплым хлороформом. Нерастворившийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила или пиридина.

Получают 2.2 г (60%) макроцикла 2, Тразл > 400°С. Из маточного раствора кристал-

лизуют 0.73 г (23%) 7-хлор-5-фенил-1,3,4-бензотриазепин-2-он 3, Тпл 240–242°С.

Структура 2 подтверждена данными масс-спектрометрии (МХ-1321) и ИК спектроскопии (Specord IR-75), а для структуры 3 также спектроскопии ПМР

(WXP-300).

Данные элементного анализа соединений 2 и 3 соответствуют вычисленным.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

527

1-Бензил-4-бензоил-5-p-диметиламинофенил- 4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиррол-2,3-дион

Востров Е.С., Масливец А.Н.

Пермский государственный университет

			Ph	O	O	O
		N		N	Ph Ph
	O			Ph
Ph		O +
Ph		O			N
		N
	1	2			3

Раствор 1.00 г (3.8 ммоль) фурандиона 1 и 0.90 г (3.8 ммоль) азометина 2 в 10 мл абсолютного хлороформа кипятят 2 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают. Получают 1.49 г желтого кристаллического вещества. Выход 80%, Тпл 197–198°С (из 2-пропанола). Структура 3 доказана методами ИК (UR-20), ПМР (AM-400, Brucker) спектроскопии, а также элементным анализом.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 02-03-06605, 02-03-96411).

528	Серия монографий InterBioScreen

N-(3,3-Диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-, N-(6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин- 1-ил)- и N-(3,3-диметил-3,4-дигидробензо[f]изохинолин- 1-ил) замещенные аминокислоты

Горбунов А.А., Шкляев Ю.В.

Институт технической химии УрО РАН

R		H2NACO2H R
R	N	R	N
	S		NHACO2H
	1, 2		4a−i, 5a−i
		H2NACO2H
	N		N
	S		NHACO2H
	3		6a−i

H2NACO2H = глицин (a); β-аланин (b); γ-аминомасляная к-та (c); ε-аминокапроновая к-та (d); α-аланин (e); лейцин (f); метионин (g); фенилаланин (h); триптофан (i)

1, 4 R = H

2, 5 R = OMe

Смесь 0.005 моль соответствующей аминокислоты и 0.005 моль тиолактимного эфира 1–3 [1] тщательно растирают, прибавляют 20 мл этанола и кипятят 3–4 ч (для 4b, i, 5b, c, d, 6b, c, d), 6–8 ч (4c, d, 5i, 6a, i), 10–12 ч (5а, g, h, 6f, h), 16 ч (4a, e, g, h, 6e), 22 ч (4f, 5e, f, 6g). Реакции проводят в токе азота, поглощая выделяющийся метилмеркаптан 20%-ным раствором щелочи. После охлаждения непрореагировавшую аминокислоту отфильтровывают, промывают теплым этанолом, фильтрат упаривают в вакууме, остаток промывают горячим бензолом или сухим эфиром. Для перекристаллизации 4b используют воду, 4c – изопропанол, 6c – метанол, 4d, 6а, b, i – этанол, 4f, g, h – ацетонитрил, 5а, h – хлороформ, 4a, e, 4i – смесь этанола и этилацетата, 5g, i, 6d – смесь хлороформа и бензола, 5b, c, d, e, f, 6e, g, h – смесь хлороформа и этилацетата. Перекристаллизацию из смесей растворителей выполняют следующим образом: к раствору вещества в растворителе, указанном первым, при температуре кипения медленно прибавляют второй растворитель – до появления кристаллов (или помутнения). Контроль за ходом реакций и чистотой полученных продуктов осуществляют при помощи ТСХ (сили-

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

529

кагель, элюенты метанол и метанол–хлороформ 3 : 1, проявление УФ-светом и раствором нингидрина). Структуры соединений доказаны методами ИК-, ПМР-, масс-спектроскопии и элементным анализом. Выходы и Тпл указаны в таблице.

Соеди-	Выход, Тпл, °С		Соеди-	Выход, Тпл, °С		Соеди-	Выход,	Тпл, °С
нение	%		нение	%		нение	%
4a	86	153–155	5а	85	разл.	6а	62	159–165
		с разл.			>150
4b	91	226–228	5b	75	210–215	6b	92	225–234
4c	83	200–203	5c	73	267–270	6c	74	280–282
4d	87	215–218	5d	71	179–182	6d	81	разл.
								>240
4e	52	174–177	5e	64	167–172	6e	54	143–146
4f	75	187–189	5f	50	158–164	6f	29	195–196
4g	69	151–157	5g	56	177–180	6g	45	161–163
4h	64	160–177	5h	62	155–160	6h	79	167–169
4i	63	157–160	5i	67	173–175	6i	44	199–201

Работа выполнена при поддержке РФФИ (грант 01-03-96479).

Работа проводилась также в рамках целевой программы "Поддержка междисциплинарных проектов, выполняемых учеными УрО в содружестве с учеными СО РАН".

1.Сыропятов Б.Я., Горбунов А.А., Шкляев В.С., Хим.-фарм. журн. 1996 30

(11) 13.

530	Серия монографий InterBioScreen