6. Действие ах на клетки экзокринных желез.

АХ→М₃-ХР→G_q→ мобилизация Са²⁺ из ЭР→повышение концентрации Са²⁺→образование комплекса кальмодулин*4 Са²⁺→повышение активности экзоцитоза

Результат:

Повышение секреция клеток с М₃-ХР (слёзных, слюнных, бронхиальных, в желудке – активация секреции HCl, потовых желез).

Н-холиномиметики.

Н - холинорецепторы делятся на два тпа : нейронального и мышечного.

Эффекты ацетилхолина на Н-ХР проявляются при блокаде М-ХР (например, атропином)

1.     Цититон

2.   Лобелин

3.      Никотин

Влияние на н-хр различных локализаций:

Малые дозы – стимуляция.

Большие дозы – угнетение, блокировка.

Н – ХР расположены в вегетативных ганглиях, каротидном синусе, концевых мышечных пластинках, ЦНС, хромаффинных клетках надпочечников.Фармакологические эффекты зависят от суммации эффектов на центральные и периферические Н-ХР.

-Скелетные мышцы: сокращение.

-ЧСС: повышение (снижение активности вагуса, активация надпочечников).

-АД: повышение.

-Моторика кишечника повышается.

- Рефлекторное возбуждение ДЦ и СДЦ.

-Секреция слюнных и бронхиальных желез меняется незначительно.

Используется для облегчения отвыкания от курения.

Вещества, оказывающие непрямое действие на холинорецепторы (антихолинэстеразные вещества).

За 1 с. 1 молекула ацетилхолинэстеразы гидролизует 10,000 молекул ацетихолина.

Ферменты, гидролизирующие ацетилхолин:

1. АХЭ, ацетилхолинэстераза (в синапсах)

2. БХЭ, бутирилхолинэстеразы ( в плазме крови)

При недостаточности БХЭ некоторые лекарственные вещества действуют дольше (например, дитилин).

Принцип действия антихолинэстеразных веществ:

Блокада АХЭ→снижение количества гидролизуемого ацетилхолина→увеличение времени действия ацетилхолина.

Антихолинэстеразные вещества действуют на те же органы. Что и ацетилхолин:

• глаз

• ЖКТ

• бронхи

• нервно-мышечная передача

• сердечная деятельность

• мочевого пузыря (регуляция тонуса)

Классификация:

1. по способности взаимодействовать с различными центрами АХЭ

        анионный центр (эдрофоний)

        эстеразный центр (ДФФ)

эдрофоний - взаимодействует с анионным центром, образует ионная связь, непродолжительное действие (30-40 мин)

прозерин, физостигмин – оба центра, ионная и ковалентная связь, действие более длительно

ДФФ – ковалентная связь, полная инактивация данной молекулы АХЭ, его действие заканчивается, когда синтезируется новая молекула АХЭ

2. по длительности лействия

        короткого (эдрофоний)

        среднего (прозерин)

        длительного (ДФФ, армин)

3. по принципу взаимодействия с АХЭ

• необратимого типа действия (армин, ДФФ, ФОС, фосфакол). Ингибируют АХЭ за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента, в результате чего образуется прочная связь, которая плохо гидрализуется. Поэтому данное действие ЛВ практически необратимо.

• обратимого типа действия (прозерин, физостигмин, галантамин)

Б. Холиноблокаторы (ЛВ, угнетают холинэргические синапсы).

а) ЛВ, угнетающие М- и Н-ХР	б) ЛВ, угнетающие М-ХР	в)ЛВ, угнетающие Н-ХР
		1. ганглиоблокаторы (HN)	2. курареподобные средства (HM)
циклодол	  атропин   скополамин   ипратропия бромид   пирензепин   тровентол   платифиллин	  бензогексоний   пирилен   гигроний  арфонад	  тубокурарина гидрохлорид  дитилин

Эффекты холиноблокаторов противоположны действию АХ (устраняет эффекты АХ)

• сердце (повышение ЧСС, АВ проводимости)

• способствует желчеотделению (расслабление гладких мышц протоков)

• снижает тонус и перистальтику ЖКТ

• снижает тонус мочевого пузыря

• расширяет зрачок

• снижает секрецию потовых желез, что вызывает повышение температуры

• ЦНС стимулирует.

В.Ганглиоблокаторы.

Ганглиоблокаторы ( ГБ) блокируют Н – холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушаютпередачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные. В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани. ГБ блокируют Н – холинорецепторыхромафинных клеток мозгового вещества надпочечников, уменьшая выделение А и НА, а также препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.

1. Неизбирательно блокируют Н-ХР в симпатических и парасимпатических ганглиях, «устраняют иннервацию».

2. Действие на ЖКТ (преимущественно на vagus) (действуют примерно как М-ХБ)

   1. снижение тонуса

   2. снижение секреции

3.Снижение тонуса мочевого пузыря

4. Снижение тонуса сосудов→снижение АД (всегда)

5. Сердце

1. у ваготоников – умеренная тахикардия

2. у симпатотоников и у детей – умеренное снижение ЧСС

6. Не влияют на бронхи (в них есть неиннервируемые b2-АР, реагирующие на гуморальный адреналин): блокада ПСНС и СНС (надпочечники)

7. Расширение зрачка и паралич аккомодации

Г. Курареподобные вещества.

Тубокурарина гидрохлорид (tubocurarini hydrochloridum)

природное соединение (основное действующее вещество - яд кураре)

называют еще "периферические миорелаксанты"

1. Антидеполяризующего типа действия (конкурентного типа действия). Вещества данной группы блокируют Н - холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействии с ацетилхолином, в результате чего АХ не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон – мышцы не сокращаются (нервно – мышечный блок). При повышении концентрации АХ в синаптической щели АХ конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н – холинорецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны – происходит восстановление нервно – мышечной передачи.

Например:

тубокурарин

конкурирует с АХ за Н_M-ХР→блокада нервно-мышечной передачи (сначала мышцы лица, шеи, затем верхних конечностей, нижних конечностей, в последнюю очередь – диафрагма)

Действуют 40-50 минут. Используются в анестезиологии для миорелаксации.

2. Деполяризующего типа действия. Вещества данной группы взаимодействуют с Н – холинорецепторами, локализованными на концевых пластинках скелетных мышц, подобно АХ и вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний - фасцикуляций. Вещества данной группы устойчивы к действию АХЭ и поэтому практически не разрушается в синаптической щели. В результате ЛВ вызывает стойкую деполяризацию месбраны, что приводит к нарушению нервно - мышечной передачи и ослаблению скелетных мышц.

Например:

дитилин (dithylinum)

По строению представляет 2 молекулы АХ. Вызывает стойкую деполяризацию мембраны (несколько минут). Разрушается бутирилХЭ (не разрушается АХЭ). Действует 5-10 мин. Антагоист – свежая цитратная кровь (содержит БХЭ)

Применение:

1. при интубации

2. при вправлении вывихов

3. при сопоставлении костей при переломах

4. сознание при применении этих препаратов сохраняется (используют в психиатрии)