7. Основные виды лекарственной терапии.

Профилактическая Этиотропная Патогенетическая Смптоматическая Заместительная

Лекция № 2

Тема лекции: Основные фармакокинетические показатели.

План лекции:

1. Всасывание.

2.Виды транспорта лекарственных средств через мембраны. Биологическая доступность.

3. Биобарьеры и их проницаемость для лекарств.

4. Распределение лекарств.

5. Биотрансформация лекарств.

5.1 Фазы биотрансформации.

5.2 Изменение биотрансформации.

6. Выведение лекарств

1. Всасывание ( слайд)

Всасывание –

Максимальная концентрация (С max) -

Минимальная концентрация (С min) –

Коэффициент Р/Т –

Терапевтический индекс -

2.Виды транспорта лекарственных средств через мембраны. Биологическая доступность.

Пассивная диффузия

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации ле­карств - из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концент­рацией, не требует затрат энергии макроэргов.

Простая диффузия

Простая диффузия осуществляется путем растворения лекарств в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от ус­ловий среды обладают лишь немногие вещества - ингаляционные нар­козные средства, этиловый алкоголь. Большинство же препаратов яв­ляются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарств и водородного показателя (рН) среды, из которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с рКа*=4,4 содержание нейтральных молекул в же­лудочном соке (рН =1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напро­тив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке. У слабого основания с таким же рКа соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в желудочном соке - 1:1000, в крови 1000:1.

Условия всасывания лекарств - слабых кислот и оснований различные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота име­ет рКа=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной среде кишечни­ка (рН=6,8-7,2) - в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэто­му плохо проникает в ткани. В очаге воспаления в условиях ацидоза преобладают нейтральные молекулы.

Слабые основания - алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофе­ин, атропин и многие другие) и синтетические азотсодержащие веще­ства (анальгин, димедрол) образуют нейтральные молекулы в кишечни­ке, крови и клетках.

Знание особенностей всасывания лекарств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их эли­минации из организма проводят форсированный диурез - вливают в вену моче­гонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавле­нием натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергаю­щиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, необходимо проводить промывание желудка растворами слабых кислот - уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникает из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциирует на ионы. Ионы могут поступать в ки­шечник и вновь образовывать нейтральные молекулы, всасывающиеся в кровь. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейт­ральных молекул алкалоидов.

Нейтральные молекулы лекарств отличаются по растворимости в липидах в зависимости от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация через поры

Фильтрация лекарств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического дав­лений и возможна только для нейтральных молекул, имеющих молеку­лярную массу не более 100-200 Да. Это обусловлено размером пор, равным 0,35-0,4 нм, и присутствием в них фиксированных зарядов. Филь­трации подвергаются мочевина, глюкоза.

Активный транспорт

Активный транспорт лекарств происходит против градиента концен­трации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии и при участии белков-переносчиков.

Активным транспортом переносятся лекарства-эндобиотики - ана­логи метаболитов организма, использующие естественные системы пе­реноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации. Норадреналин под­вергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двух­соткратного градиента. Активным транспортом при участии естествен­ных систем переноса кислот и оснований происходит секреция веществ в почечных канальцах.

Возможна конкуренция лекарств за связь с белками-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-пере­носчика, высоким сродством к которому обладает пробенецид.

Многие лекарства нарушают функцию ферментов активного транс­порта (гликозиды блокируют мембранную Na+ К+-АТФ-азу).

Пиноцитоз

Пиноцитоз характерен для высокомолекулярных лекарств - поли­пептидов и осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с образованием вакуоли, содержащей лекарство. Эта вакуоль мигрирует к противоположной стороне мембраны. Пиноцитозом происходит вса­сывание в тонком кишечнике витамина В12 в комплексе с гликопротеином - внутренним фактором Касла.

Важнейшей характеристикой всасывания является биодоступность - часть дозы лекарств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наиболь­шая - в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внут­ривенной инъекции транспорт веществ в ткани происходит по широким межклеточным щелям между эндотелием, поэтому биодоступность до­стигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекар­ственные формы (лекарства лучше всасываются из растворов, мелко­дисперсных взвесей, микрогранул, хуже - из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сер­дечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в печени.

Биодоступность лекарств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания лекарств у детей:

•Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6-8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни ребенка;

•8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией; Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 месяцев жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка);

• Кишечник характеризуется низкой микробной обсемененностью с высокой активностью люкуронидазы микробов;

•Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жиро­растворимых веществ, например, витаминов.

Изменение биодоступности лекарств у пожилых людей обусловлено физиоло­гическим старением органов и тканей и наличием заболеваний. В пожилом возра­сте увеличивается кислотность желудочного сока, нарушаются эвакуаторная функция желудка и всасывание лекарств в кишечнике (например, сердечного гликозида дигоксина).