Общие вопросы / Хосева 2014 Диссертация

111

В 2011 г. было выявлено и изъято из обращения 22 серии фальсифицированной субстанции «Мукалтин», сырье растительное - экстракт сухой, 2 кг №1, пакеты полиэтиленовые двухслойные (по сопроводительным документам указан производитель ООО «Хармс», Россия) из которой было произведено и изъято из обращения 1 торговое наименование и 19 серий препарата «Мукалтин».

По данным отчетов Росздравнадзора за 2012 г. и первое полугодие 2013 г. не было выявлено фальсифицированных субстанций с указанием отечественных производителей.

Проблемные аспекты организации производства на отечественных фармацевтических предприятиях, оказывающие влияние на качество лекарственных средств

Анализ отчетов Росздравнадзора показал, что к наиболее часто встречающимся недостаткам организации производства, которые могут оказать существенное влияние на качество выпускаемой отечественными фармацевтическими предприятиями продукции, относятся такие нарушения установленных требований (Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ [151]; ГОСТ Р 522492009 [195]; ОСТ 42-510-98 [104]), как [58]:

производственная документация не охватывает все аспекты деятельности по производству ЛС (технологические инструкции, спецификация, маршрутные карты и др.) - 53,3%;

неэффективное функционирование элементов системы обеспечения качества на предприятии (обучение персонала, внутренние аудиты, работа с забракованной продукцией) - 33,3%;

выполнение технологических операций с отклонением регламента производства и соответствующих инструкций, нормативной документации, требований, установленных при регистрации ЛС - 26,6%;

несоответствие зон складирования требованиям надлежащего хранения сырья и готовой продукции - 26,6%;

112

несоответствие класса чистоты помещений виду выпускаемой продукции;

несоответствие планировки помещений логической последовательности производственных операций - 20,0%;

неполноценное выполнение валидационных работ (не определены классы чистоты помещений, валидация вспомогательных систем, критических технологических процессов и др.) - 13,3%.

В2010 г., в результате контрольно-надзорных мероприятий, проведенных Росздравнадзором на предприятии ОАО «Красфарма», были выявлены нарушения технологического процесса при производстве и несоответствие качества по показателю «реактогенность» препарата «Реополиглюкин» (раствор для инфузий

10%), в связи с чем было приостановлено обращение 46 серий и изъяты из обращения 2 серии (140710 и 130710) данного препарата.

В 2012 г., в результате нарушения технологии производства и контроля качества (снижение ниже допустимого уровня активного ингредиента - этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты) препарата «Корвалол» (капли для приема внутрь), было отозвано из обращения 13 серий пяти производителей

(ЗАО «Сесана», ОАО «Марбиофарм», ОАО «Дальхимфармпрепараты», ООО

«Гиппократ», «ОАО «Самарамедпром») этого ЛС.

В 2012 г. предприятием ООО «Йодные технологии и маркетинг» в обращение была выпущена продукция, которая могла нанести ущерб здоровью потребителей

- флаконы с аммиаком были промаркированы как перекись водорода. В ходе проверок Росздравнадзора были выявлены многочисленные нарушения,

обусловленные отсутствием системы обеспечения качества на данном предприятии.

По результатам контрольно-надзорных мероприятий Росздравнадзор составляет акты проверок, выдает предписания об устранении выявленных недостатков, в отдельных случаях составляет протоколы об административном правонарушении, проводит совещания по вопросам предотвращения выпуска недоброкачественной продукции с представителями фармацевтических предприятий. Эти мероприятия позволяют значительно сократить число новых

113

случаев несоответствия качества ЛС отечественного производства требованиям нормативной документации, по отдельным торговым наименованиям их полностью исключить.

Приведенные в нашей работе данные (см. таблицу 3.1.2.) свидетельствуют об эффективности мероприятий Росздравнадзора по улучшению качества ЛС,

выпускаемых отечественными производителями. Так в первом полугодии 2013 г.

по сравнению с 2010 г. уменьшилась доля забракованной продукции ОАО

«Биохимик» по ТН в 6 раз, по сериям - в 8 раз; ЗАО «Вифитех» - в 2,2 раза по ТН и в 3,6 раза по сериям; ООО «Йодные технологии и маркетинг» - в 2 раза по ТН и в 5,3 раза по сериям; ОАО «Татхимфармпрепараты» - в 3,7 раза по ТН и в 4 раза по сериям.

На предприятиях ОАО «Красфарма», ЗАО «Ярославская фармацевтическая фабрика», ОАО НПК «ЭСКОМ» в 2012 - 2013 гг не выявлена недоброкачественная продукция.

114

3.2. Показатели мониторинга безопасности лекарственных средств,

находящихся в обращении на территории Российской Федерации

Основными характеристиками ЛС, принятыми как во всем мире, так и в нашей стране, являются качество, эффективность и безопасность, которые неразрывно связаны между собой, при этом качество косвенно влияет на эффективность и безопасность препарата [101, 236]. В связи с этим, важным направлением совершенствования государственного контроля обращения ЛС в нашей стране является организация мониторинга эффективности и безопасности лекарств,

ханодящихся в обращении на территории Российской Федерации [64].

На протяжении последних пяти лет отмечается увеличение количества спонтанных сообщений (СС) и периодических отчетов по безопасности ЛС,

поступивших в базу данных АИС-Росздравнадзора (таблица 3.2.1.)

Таблица 3.2.1.

Динамика количества спонтанных сообщений и ПОБЛС, поступивших в базу АИС-Росздравнадзора (2009 - 2013 гг)

		Количество спонтанных сообщений
				Учреждения				Количество
Год	Всего			здравоохранения,		Фармкомпании		ПОБЛС
				регуляторные
				органы
2009	5 955			нет данных		нет данных	309
2010	10 182		7 615			2 567	847
2011	12 646		7 994			4 652	1 232
2012	13 745		8 559			5 186	1 997
2013	17 271		9 899			7 372	2 174

Как видно из таблицы, общее число спонтанных сообщений о НПР увеличилось с 2009 г. (5 955) по 2013 г. (17 271) в 2,9 раза (66%). Самый большой прирост

числа сообщений отмечался в 2010 г	- на 4 227 сообщений (70%) превысил
показатели предыдущего периода. В	2011 г.	рост	числа	сообщений

составил 2 464 (20%), в 2012 г - 1 099 (8%), в 2013 г. - 3 526 (21%).

Необходимо отметить, что ежегодно наибольшее число СС поступает в базу данных от учреждений практического здравоохранения, центров мониторинга безопасности ЛС, территориальных управлений Росздравнадзора, однако

115

динамика ежегодного прироста числа СС незначительна и составляет 1,3 раза

(23%) за весь анализируемый период (7615 - в 2009 г., 9 899 - в 2013 г.).

Активность фармпроизводителей напротив увеличилась в 2,9 раза (65%) с 2 567 сообщений в 2009 г. до 7 372 сообщений в 2013 г. На протяжении всего анализируемого периода наибольшую активность в информировании ругуляторных органов проявляют зарубежные фармацевтические компании.

Активность отечественных производителей имеет тенденцию к увеличению. В

отчетах Росздравнадзора среди наиболее активных отечественных компаний фигурируют ОАО «Фармстандарт», ОАО «Валента Фармацевтика», ЗАО

«Канонфарма», ЗАО «ЗиО-Здоровье», ФГУП «НПО «Микроген», ОАО

«Акрихин», ЗАО «ФармФирма «Сотекс».

Также ежегодно отмечается рост числа ПОБЛС, поступивших в Росздравнадзор от производителей ЛС. Так в 2013 г поступило 2 174 отчета, что на 1 865 (86%)

превышает показатели 2009 г. Однако необходимо отметить, что количество ПОБЛС по-прежнему остается крайне низким (6 559 за период с 2009 г. по 2013 г)

и составляет около 30% на общее торговых наименований ЛС (22 187),

зарегистрированных на территории РФ (данные Государственного реестра ЛС по состоянию на 03.09.2013 г.).

Анализ характера и особенностей спонтанных сообщений, поступивших в базу данных АИС-Росздравнадзора показал, что в 2010 г. наибольшее количество сообщений о НПР поступило на препараты варфарина, ибадроновой кислоты,

антибактериальные препараты (цефалоспорины; пенициллины; фторхинолоны -

цефтриаксон, цефотаксим, амоксициллин, ципрофлоксацин),

противотуберкулезные препараты (пиразинамид).

По характеру НПР преобладали аллергические реакции и снижение терапевтической эффективности воспроизведенных биотехнологических ЛС,

повышенная реактогенность на вакцины для профилактики клещевого энцефалита, непредвиденные реакции на препараты моноклональных антител,

НПР, связанные с несоответствием качества ЛС требованиям нормативной документации.Так, в 2010 г. Росздравнадзором была проведена экспертиза

116

качества 47 торговых наименований ЛС, вызвавших НПР, из них было приостановлено обращение 22 серий и отозвано из гражданского оборота 9 серий препаратов.

В 2011 - 2013 гг. среди ЛС, наиблее часто вызывающих НПР,как и в предыдущем году фигурировали антибактериальные препараты цефалоспорины,

пенициллины и фторхинолоны, пиразинамид, а так же антибиотики для системного введения (35% - 2011 г., 36% - 2012 г., 32% - 2013 г.) и сердечно-

сосудистые препараты (16% - 2011 г., 14% - 2012 г., 18% - 2013 г.).

Рост числа спонтанных сообщений на антикоагулянтные препараты (в

частности клопидогрел), контрацептивы, противоопухолевые ЛС, препараты для лечения ожирения в последние 2 года эксперты связывают с проводимыми фармкомпаниями постмаркетинговыми наблюдательными исследованиями и активным мониторингом нежелательных реакций.

Спонтанные сообщения о случаях терапевтической неэффективности ЛС в 2011

г. составили 10%, в 2012 г - 6%, в 2013 г. - 12,6%.

Всвязи со случаями НПР регулярно проводится экспертиза качества подозреваемых ЛС. Так в 2011 г. была проведена экспертиза качества 22 серий ЛС, вызвавших НПР, по результатам которой 1 серия подозреваемого препарата была изъята из обращения.

В2012 г. на базе федеральных лабораторных комплексов проведен анализ качества 31 серии ЛС, на которые в базе данных АИС - Росздравнадзора имелись спонтанные сообщения о НПР [29],а также были организованы внеплановые контрольные мероприятия в связи с фактами развития НПР на ЛС отечественного производства [56]:

причинение вреда здоровью пациента в результате применения препарата

«Парацетамол» (серия 1012011, производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства»)

- подтвержден факт несоответствия производства и контроля качества данного препарата установленным требованиям;

возникновение угрозы причинения вреда здоровью и жизни граждан в результате нежелательной реакции при применении препарата «Цефотаксим»

117

(серия 881211, «Компания «Деко») - не подтверждена информация о связи качества данного препарата с возникновением угрозы причинения вреда здоровью, не выявлены замечания в отношении производителя;

возникновение угрозы причинения вреда здоровью и жизни граждан в результате нежелательной реакции при применении препарата «Лидокаин» (серия

751010, ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко - установлены нарушения порядка подтверждения соответствия препарата серий 751010 и 781010; серия 030711, ФГУП «Армавирская биофабрика» - не подтверждена информация о связи возникновения угрозы здоровью с качеством препарата, не выявлены замечания в отношении производителя);

возникновение угрозы причинения вреда здоровью и жизни граждан в результате нежелательной реакции при применении препарата «Натрия хлорид»

(серия 40112, ЗАО «ИСТ-ФАРМ») - выявлены замечания по приемочному контролю фармацевтической субстанции, используемой производителем в производстве препарата.

В2013 г. была проведена экспертиза качества 45 серий ЛС, явившихся причиной развития НПР, по результатам которой было приостановлено обращение 4 серий ЛС.

В2010 г. в связи с выявленными новыми данными по безопасности 5

международных непатентованных наименований ЛС был поставлено вопрос по их дальнейшему обращению на территории РФ. В течение 2011 г. было подготовлено 23 письма по результатам данных о безпасности ЛС (препараты ацетаминофена, апротинина, пиоглитазона, бевацизумаба, циклоспорина,

росиглитазона, интерферона бета-1b,); в 2012 г - 21 письмо по безопасности ЛС

(кальцитонин, рисперидон, амитриптилин, гатифлоксацин, интерферон бета1b,вакцина для профилактики клещевого энцефалита, Климен, Синактен-депо,

Эксфорж, Фарморубицин, Лидокан и др.); в 2013 г - 26 писем по безопасности ЛС

(ципротерон, гидроксиэтилкрахмал, фторхинолоны, кетоконазол, стронция реленат, парацетамол, такролимус, циклоспорин, диклофенак и др.).

118

3.3. Показатели контроля этических и организационных аспектов

проведения клинических исследований лекарственных средств

отечественного производства

Оценка качества, эффективности и безопасности ЛС на протяжении всего жизненного цикла препарата является крайне необходимой и важной. Контроль проведения клинических исследований в рамках регуляторных процедур по регистрации ЛС подразумевает оценку соблюдения правил Надлежащей клинической практики, что в конечном итоге, влияет на качество лекарственного препарата, поступающего в обращение в части соответствия его эффективности и безопасности по показаниям, определенным в инструкции по медицинскому применению.

На протяжении 2009 - 2013 гг Росздравнадзором проводится мониторинг этических и организационных аспектов проведения клинических исследований ЛС, при этом в последние годы отмечается тенденция к пристальному вниманию конкретных клинических исследований на соответствие протоколу.

В таблице 3.3.1. приводятся обобщенные данные по общему количеству клинических исследований, подвергшихся проверкам со стороны регуляторных органов, клиническим исследованиям ЛС отечественного производства,

количеству нарушений Надлежащей клинической практики (GCP) и нарушений в работе локальных этических комитетов (ЛЭК) при ЛПУ, являющихся базами проверяемых КИ.

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют о том, что ежегодно плановым и внеплановым проверкам со стороны регуляторных органов подвергается около половины клинических исследований, в которых изучается эффективность и безопасность ЛС отечественного производства, подлежащих государственной регистрации (43% - в 2010 г., 31% - в 2011 г., 54% - в 2012 г.,

44% - в 2013 г.).

Количество КИ, в которых выявлены нарушения правил Надлежащей клинической практики при изучении эффективности и безопасности ЛС

119

отечественного производства также остается высоким на протяжении анализируемого периода.

Таблица 3.3.1.

Количество клинических исследований, подвергнутых проверкам на соответствие правил Надлежащей клинической практики (2009 - 2013 гг)

	Кол-во КИ,			Кол-во КИ, в которых			Нарушения в работе
	подвергшихся			нарушены принципы			ЛЭК при ЛПУ,
Год	проверкам				GCP		проводящих КИ
	Всего		КИ	Всего		КИ	Всего	КИ
			отеч. ЛС			отеч. ЛС		отеч. ЛС
2009	14		нет	11		нет	6	нет
2010	46	20		19		19	7	1
2011	58	18		16		8	2	2
2012	35	19		7		4	2	1
2013	36	16		21		13	13	4

Так в 2010 г. было проведено 20 КИ отечественных ЛС, при этом в 19 (95%) из них были зафиксированы нарушения GCP, примечателен факт, что из 46

проверенных КИ нарушения правил GCP были зарегистрированы только в ЛПУ,

проводящих исследования отечественных препаратов.

В 2011 г. из 18 КИ в 8 (44%) зафиксированы нарушения GCP, в 2012 г. - в 4 (21%) КИ из 19 проверенных, в 2013 г. - в 13 (81%) КИ из 16 проверенных.

Среди основных нарушений правил GCP наиболее часто фигурируют случаи нарушений: ведения первичной документации; переноса сведений из первичной документации в индивидуальные регистрационные карты;порядка получения информированного согласия пациентов; критериев включения/исключения пациентов; отклонения от требований протоколов; включение пациентов в исследование до получения официального одобрения регуляторных органов;

хранения исследуемых препаратов; распределения обязанностей врачей-

исследователей.

Кроме соблюдения правил GCP, в ходе проверок анализируется деятельность ЛЭК при ЛПУ, являющихся базами для проведении КИ. Так в 2010 г. в ходе проверок были зафиксированы нарушения в деятельности ЛЭК при ЛПУ,

участвующих в 7 клинических исследованиях, из них клиническое исследование

120

отечественных ЛС было только 1 (14%); в 2011 г. были зафиксированы нарушения работы ЛЭКв 2 (100%) КИ, при этом они касались изучения отечественных ЛС; в 2012 г. - из 2 КИ с нарушениями ЛЭК 1 (50%) приходилось на отечественные ЛС; в 2013 г. - из 13 КИ факт нарушения зафиксирован в 4

(31%).

Среди основных нарушений деятельности ЛЭК эксперты отмечали: отсутствие стандартных операционных процедур, регламентирующих деятельность комитета; несоответствие состава комитета требованиям Правил GCP;

ненадлежащий контроль за проведением КИ; нарушения графика рабочих заседаний комитета.