Общие вопросы / Хосева 2014 Диссертация

241

рамках регуляторных процедур показал, что число исследований с нарушением правил Надлежащей клинической практики (GCP) за последние 4 года остается высоким и составляет, в среднем, 60% от числа КИ, подвергшихся проверкам со стороны регуляторных органов.

Нарушения в деятельности ЛЭК при ЛПУ, являющихся клиническими базами исследований отечественных препаратов в ходе проверок составляют, в среднем, 49%.

Результаты нашей научной работы по оценке эффективности и безопасности

ЛС отечественного производства в постмаркетинговых клинических

исследованиях впервые позволили систематизировать сведения о проводимых в настоящее время отечественными фармпроизводителями исследованиях,

особенностях их этических и организационных аспектов, дизайне, масштабах,

продолжительности, особенностях популяций пациентов, изучаемых препаратах,

факторах, влияющих на их планирование и проведение.

Учитывая присутствие на фармацевтическом рынке России стратегических альянсов отечественных и зарубежных производителей, нами были проанализированы особенности изучения в клинических исследованиях эффективности и безопасности препаратов, входящих в объединенный портфель отечественного/локального фармацевтического производителя.

Наши данные показали, что в случае стратегического партнерства портфель отечественного/локального производителя ОАО «Акрихин» в большей мере представлен торговыми наименованиями препаратов отечественного производства (72,0%), на долю препаратов зарубежных производителей приходится около трети (28,0%). Наряду с ЛС в различных лекарственных формах и дозировках в портфеле присутствуют БАД к пище (4,2%),

косметические средства по уходу за кожей (7,0%) и изделия медицинского назначения (0,7%).

В настоящее время отмечается тенденция к уменьшению числа торговых наименованийпродуктового портфеля, находящихся в активной промоции, так

242

число продвигаемых ОАО «Акрихин» продуктов в 2013 г. сократилось в 1,3 раза по сравнению с 2012 г., что обусловлено маркетинговой политикой компании.

За последние 16 лет эффективность и безопасность продуктов компании ОАО

«Акрихин» в различных по дизайну постмаркетинговых исследованиях оценивалась у 68 торговых наименований в различных лекарственных формах и дозировках, что составляет около половины портфеля препаратов (46,6%).

Анализ числа проводимых исследований применительно к торговым наименованиям и клинико-терапевтическим группам показал, что среди всех дерматологических продуктов, входящих в портфель, были изучены 75,8% ТН;

около 60% ТН в каждой из групп «Фтизиатрия», «Эндокринология», «Гинекология», около 50% ТН в группах «Кардиология», «Неврология» и «Педиатрия».

Обращает на себя внимание факт, что все ЛС, которые изучались в исследованиях, находились в активной промоции, а результаты проводимых исследований были необходимы в качестве доказательной базы по их эффективности и безопасности в постмаркетинговый период. Эффективность и безопасность всей остальной продукции компании, обращающейся на фармацевтическом рынке, изучалась только в рамках установленных регламентами регуляторых процедур, связанных с процессами регистрации препаратов.

Таким образом, в противовес мнению авторов о том, что локальные исследования в России проводятся лишь с целью соблюдения регуляторных требований [12,99], наши данные убедительно свидетельствуют о стремлении отечественного/локального производителя иметь собственную доказательную базу по эффективности и безопасности выпускаемых им ЛС, тем более этого требует медицинское сообщество.

В нашей работе было показано, что качество проводимых ОАО «Акрихин» исследований не всегда соответствовало стандартам GCP, имело место некорректное ведение документации (ошибки в критериях включения/исключения пациентов,промежуточных и конечных точках, описании

243

дизайна исследования, методов рандомизации, методов статистического анализа,

сведениях о распределении пациентов по полу и возрасту, данных о продолжительности активного лечения и наблюдения пациентов в исследовании);

недостаток информации по выявленным в ходе исследования НПР; ошибки в расчетах, отсутствие указаний на достоверность полученных результатов.

Однако необходимо подчеркнуть, что в последние 5 лет значительно повысилось качество проводимых отечественным спонсором постмаркетинговых исследований: обязательной процедурой стало проведение исследований с одобрением локального этического комитета; соблюдаются процедуры открытия

изакрытия исследовательских центров; организуются стартовые, промежуточные

ифинальные совещания; процедура рандомизации проводится централизованно методом автоматизированной системы телефонной связи – интерактивная система голосового ответа (Interactive Voise Response System - IVRS);регулярно осуществляются визиты мониторинга; в многоцентровые КИ привлекаются централизованные лаборатории и современные транспортные компании;

проводятся образовательные лекции для врачей-исследователей по правилам

GCP; разработаны и внедрены образовательные программы для сотрудников компании по клиническим исследованиям ЛС.

Таким изменениям в плане организации и проведения локальных исследований отечественного/локального фармацевтического производителя способствовало, на наш взгляд, два фактора: в первую очередь - совершенствование в последние годы системы Надлежащей клинической практики (GCP) в нашей стране вцелом,

второе - выход отечественных производителей на новый уровень развития фармацевтического бизнеса, который диктует конкурентная среда.

Анализ литературы показал, что официальное разрешение регуляторных органов на проведение КИ получают незначительное количество компаний, в

основном проводящих многоцентровые клинические исследования и исследования, необходимые в рамках регуляторных процедур регистрации ЛС

(исследования биоэквивалентности, КИ III-IV фазы) [69]. Анализ, проведенный нами, согласуется с данными литературы - из 176 постмаркетинговых

244

клинических исследованиях ОАО «Акрихин» только 18 (10,5%) исследований по кардиологии, эндокринологии и фтизиатрии имели указания на одобрение локальным этическим комитетом, во всех остальных данная информация отсутствовала, что не может не настораживать, особенно в отношении исследований, которые проводились с участием беременных женщин и детей,

пусть даже большей частью в формате неинтервенционных и наблюдательных.

Большинство (63,1%) анализируемых нами исследований были несравнительными, проспективными, открытыми; сравнительные и рандомизированные исследования составляли третью часть (34,1%), на долю фармакоэпидемиологических исследований приходилось лишь 2,8%.

Многоцентровых исследований за весь анализируемый нами временной промежуток было проведено 16 (9,1%), 3 (1,7%) исследования были ослеплены, 3 (1,7%) имели перекрестный дизайн, 1 - плацебо-контролируемое (0,6%).

Обращает на себя внимание факт, что исследований по изучению терапевтической эквивалентности было проведено только 3 в группе

«Кардиология», при этом кардиологический портфель компании на 89,5%

представлен генерическими препаратами. В других клинико-терапевтических группах совсем не проводилось исследований терапевтической эквивалентности оригинальных и генерических ЛС. Вместе с тем нужно отметить, что со стороны компании повысилось внимание к исследованиям такого вида - в 2013 г.

стартовали 2 КИ кардиологического профиля с целью изучения терапевтической эквивалентности препаратов Метозок®vs Беталок® Зок (Астра Зенека) и

Тригрим®vs Арифон® ретард (Лаборатории Сервье).

Из общего числа несравнительных по дизайну исследований наиболее часто изучалась эффективность и безопасность препаратов для лечения заболеваний кожи (33,3%), сердечно-сосудистых заболеваний (27,9%), заболеваний женских половых органов (19,8%).

Среди сравнительных преобладали исследования по изучению кардиологических препаратов (35,0%), эндокринологических и противотуберкулезных ЛС (по 15,0%).

245

Согласно полученным нами данным, максимум исследований приходился на период 2002 - 2008 гг - 63,0% от всех исследований компании, затем рост числа исследований был отмечен в 2010 - 2013 гг. - 17,8%. Эти подъемы, как правило,

были обусловлены промоционной активностью и выводом на рынок новых препаратов, когда для их продвижения требуется доказательная база по эффективности и безопасности.

Так в период 2002 - 2008 гг на рынок было выведено 18 новых ТН отечественных брендированных генериков, созданных в Центре научных исследований и разработок (ЦНИиР) ОАО «Акрихин».

С 2007 г. стратегическим партнером Акрихина на фармацевтическом рынке в России является польский фарамцевтический завод Польфарма АО, что подразумевает объединенный продуктовый портфель [48]. Именно с этого времени началось активное продвижение на рынке и изучение эффективности и безопасности препаратов зарубежного производства.

Одним из важных моментов, на наш взгляд, является факт повышенного внимания компании к оценке эффективности и безопасности не только ЛС, но и БАД к пище, средств косметического ухода за кожей, особенно у пациентов групп высокого риска, к которым относятся дети, беременные женщины, люди пожилого возраста.

Вцелом надо отметить, что за последние 10 лет (2004 - 2013 гг включительно)

количество проводимых компанией исследований сократилось в 4,5 раза (2004 г. -

27, 2013 г. - 6). Новая волна активности, как уже убедительно показали результаты нашего анализа, будет связана с выводом новых препаратов на рынок.

В ходе проведенного нами ретроспективного анализа было установлено, что в период с 1997 по 2012гг компанией ОАО «Акрихин» было проведено 169

постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследований, в

которых изучалась эффективность, безопасность и переносимость 35 (59,3%)

торговых наименований ЛС отечественного производства (в различных лекарственных формах и дозировках) и 24 (40,7%) ТН ЛС зарубежного производства, в том числе БАД и косметических средств по уходу за кожей.

246

В данные исследования было включено 20 859 пациентов (12 514 женщин и

8 345 мужчин), в том числе 935 детей и 311 беременных женщин, в возрасте от 0

до 82 лет, лечение исследуемыми препаратами получали 18 991 пациентов, в

группах сравнения наблюдалось 1 868 пациентов. Продолжительность наблюдения пациентов в исследованиях составляла от 1 до 52 нед.

Проведенная нами оценка частоты и характера НПР, зарегистрированных в ходе локальных постмаркетинговых клинических исследований ЛС отечественного производства показала, что в ходе всех завершенных постмаркетинговых клинических и фармакоэпидемиологических исследований у

3 972 (19,0%) пациентов было зарегистрировано 4 036 НПР. При этом наиболее

часто реакции развивались со стороны ЦНС - 54,7%, ЖКТ - 17,6%, ОДА -16,7%,

значительно реже со стороны ССС - 3,9%, кожи - 1,7%, МВС - 0,8%, изменение лабораторных показателей было зарегистрировано в 0,3% случаев, на долю неклассифицируемых НПР приходилось 4,3%.

В группах пациентов, получающих в качестве терапии исследуемые препараты,

НПР были зарегистрированы у 3 832 (20,2%) чел., в группах сравнения - у 140

чел. (7,5%), что объяснимо большим числом несравнительных по дизайну КИ.

Достаточно высокий профиль безопасности продемонстрировали изучаемые в данных исследованиях препараты, применяемые в педиатрии (НПР встречались у

0,2% пациентов), кардиологии (1,1%), дерматологии (1,9%), эндокринологии

(2,3%), гинекологии (3,8%).

При применении комбинированных противотуберкулезных препаратов

(производства ОАО «Акрихин») НПР в КИ выявлялись в 1,7 раза реже, чем у пациентов из групп сравнения (у 13,5% против 23,6%). Эти данные согласуются с результатами проведенного нами фармакоэпидемиологического исследования по приверженности врачей-фтизиатров к КПТП и оценке их эффективности и безопасности в широкой клинической практике. Эффективность лечения туберкулеза при применении КПТП, по мнению 54,7% практикующих врачей,

сравнима со стандартными режимами терапии, 25,3% фтизиатров считают ее более эффективной. КПТП достаточно безопасны в применении и хорошо

247

переносятся пациентами, развитие побочных эффектов в результате терапии никогда не наблюдали 17,0% респондентов, 61,2% - отмечали крайне редко и лишь 16,7% - часто [91].

В КИ неврологических препаратов НПР развивались у 79,3% пациентов, однако отменены ЛС были только у 0,8% пациентов, уменьшение доз требовалось 0,06%,

все остальные не требовали коррекции.

Таким образом, проведенное нами научное исследование убедительно доказало,

что оценка эффективности и безопасности воспроизведенных ЛС отечественного/локального производства проводится не только на этапе регистрации в рамках регуляторных процедур, но и в период их обращения на фармацевтическом рынке.

Количество изучаемых в клинических и эпидемиологических исследованиях препаратов зависит от маркетинговой активности компании, одним из приоритетных направлений которой становится доказательная база по эффективности и безопасности продвигаемых препаратов, полученная в ходе собственных исследований.

В последние годы вместе с уменьшением числа проводимых исследований повысилось качество их проведения, проекты стали ориентированными на формат многоцентровых, с участием большого числа пациентов, применением методов рандомизации, принятых в международной практике GCP. Вместе с тем, все больше внимания стало уделяться исследованиям терапевтической эквивалентности, исследованиям с перекрестным дизайном, а также ослепленным. Большую значимость приобрели фармакоэпидемиологические исследования, как более доступные по финансовым ресурсам с достаточно высоким научным потенциалом, позволяющим оценить реальную практику применения выпускаемых ЛС, их эффективность и безопасность в различных популяциях пациентов [45,109].

К участию в исследованиях привлекаются ведущие научно-исследовательские учреждения нашей страны, результаты исследований публикуются в рецензируемых журналах, докладываются на конгрессах и конференциях как

248

локального, так и федрального уровня, что способствует укреплению имиджа компании и производимой/продвигаемой им продукции в лице медицинского сообщества.

Из проблемных аспектов проведения постмаркетинговых исследований со стороны отечественных производителей на сегодняшний день остаются разрешительные процедуры регуляторных органов и ограниченность финансовых ресурсов, со стороны врачей-исследователей - недостаточность знаний в области Надлежащей клинической практики.

Анализ организации и функционирования системы фармаконадзора в

рамках отечественного фармацевтического предприятия показал, что в последние годы активно развивается это направление деятельности компании ОАО «Акрихин».

По данным ежегодных отчетов Росздравнадзора, наибольшая активность по информированию регуляторных органов о НПР принадлежит зарубежным производителям, что обусловлено отлаженным механизмом и наличием у них структурного подразделения по фармаконадзору, активность отечественных фармпроизводителей до настоящего времени остается на низком уровне.

Наиболее активными в плане информирования регуляторных органов на протяжении нескольких лет остаются, среди зарубежных производителей, Байер,

Санофи-Авентис, Шеринг-Плау, Астра Зенека, Хоффман Ля Рош,

ГлаксоСмитКляйн, Лаборатории Сервье.

В течение 2010 - 2011 гг. была создана и успешно развивается система фармаконадзора ряда отечественных фармацевтических предприятий - ОАО

«Фармстандарт», ОАО «Валента Фармацевтика», ЗАО «Канонфарма Продакшн»,

ЗАО «ЗиО-Здоровье», ЗАО «ФП Оболенское», ООО «Озон», ЗАО «Вертекс»,

ОАО «Синтез», ООО ФК «Петровакс» и др. [61,156].

По международным и российским нормам в области фармаконадзора, на производителях ЛС/держателях регистрационных удостоверений лежит ответственность за безопасность выпускаемой ими продукции и обязанность осуществлять контроль, проводить оценку соотношения польза/риск и

249

информировать о новых сведениях по безопасности ЛС регуляторные органы.Согласно рекомендациям Росздравнадзора, производителям/держателям регистрационных удостоверений ЛС необходимо создать и обеспечить условия функционирования эффективной системы фармаконадзора внутри организации с целью повышения ее ответственности за качество и безопасность выпускаемой продукции [133].

Фармацевтические производители должны осуществлять мероприятия по мониторингу безопасности ЛС в тесном сотрудничестве с регуляторными органами, что будет способствовать уменьшению вероятности возникновения НПР в результате выявления факторов риска их развития и разработки, на основании полученных данных, рекомендаций для всех субъектов обращения ЛС

[106].

Использование отечественными фармпроизводителями многолетнего опыта успешного функционирования систем фармаконадзора в зарубежных компаниях будет способствовать формированию у них системы мониторинга безопасности ЛС, отвечающей современным международным и российским нормам.

Проведенный нами анализ существующей системы фармаконадзора в рамках отечественного фармацевтического производителя ОАО «Акрихин» показал, что за последние 7 лет были достигнуты существенные успехи в плане ее формирования от единственного сотрудника, уполномоченного по фармаконадзору до структурного подразделения «Группа по фармаконадзору».

Среди основных недостатков существующей организации системы фармаконадзора в компании необходимо отметить, что отсутствие на уровне различных отделов ответственного лица, исполняющего функции по фармаконадзору применительно к роду деятельности его подразделения, вносит трудности в вопросы комуникаций, уменьшает эффективность функционирования системы фармаконадзора на предприятии вцелом.

Достаточно часто деятельность специалистов по фармаконадзору остается в тени, это приводит к тому, что большая часть сотрудников компании не знает, о

том, что такая система в компании существует.

250

Ввиду большой загруженности уполномоченных по фармаконадзору работой,

связанной с регуляторными процедурами, снизилось число и качество обучающих программ для сотрудников других отделов. В последние 2 года практически не обновляются данные о фармаконадзоре на внутренних страницах интернет-

ресурсов компании. Подготовленные сотрудниками отдела маркетинга полезные материалы по безопасности ЛС для специалистов здравоохранения и пациентов/потребителей до настоящего времени не были размещены на внешнем сайте компании.

Наши данные и мнение экспертов в области фармаконадзора в нашей стране свидетельствуют о том, что на уровне как отдельно взятого отечественного предприятия, так и всей системы фармаконадзора в РФ на современном этапе,

активность и эффективность ее деятельности в большей степени держится на энтузиазме профессионалов [7].

Проведенное нами изучение информированности медицинских работников

и пациентовв вопросах фармаконадзорапоказало недостаточный уровень осведомленности по данной проблеме.

Анализ литературных данных и результатов нашего исследования свидетельствует о высокой актуальности проблемы безопасности фармакотерапии

в широкой клинической практике [197,211,244,253,275,279].

Врачи являются ключевым звеном системы фармаконадзора, однако их активность в выявлении, регистрации и сообщении о НПР в регулирующие

инстанции все еще остается на низком уровне. Проведенное в 2004 - 2005 гг. в г.

Челябинске анкетирование с участием 131 врача и 148 фармацевтических работников показало, что медработники считают выявление НПР своим профессиональным долгом. При этом 82,4% врачей знают о необходимости регистрации случаев нежелательных реакций, но подавали извещения только

9,2% опрошенных, а 57,1% фармработников не знали о том, что о них следует сообщать в органы фармаконадзора [160].

Наше исследование, проведенное в разных городах России и включающее большую выборку, показало, что за прошедшие 6 лет ситуация с