2.2 Низкоаффинный рецептор к нейротрофинам p75lntr.

Все нейротрофины связываются с относительно одинаковой и низкой активностью (К_d= 10^--9 М) с мембранным рецептором, который был первоначально описан как низкоаффинный быстрый рецептор NGF, или p75^NGFR; более правильно называть этот рецептор низкоаффинным рецептором к нейротрофинам, или p75^LNTR этот рецептор экспрессируется как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках [].

Наряду с трофическим действием, NGF может вызывать апаптоз в определенных типах клеток, взаимодействуя с p75^LNTR[]. Процесс активации рецептора или определенного лигандного сайта до сих пор не выяснен. Биологическая активность данного рецептора зависит от нейротрофина, запускающего лиганд а также от наличия на поверхности клетки Trk рецепторов.При взаимодействии с Trk – негативнымиклетками, NGF,связывается с p75нейтрофинным рецепторомивызываетаппоптоз клетки. В присутствии Trkрецепров, p75^LNTR повышает афинностьсвязывания NGFcTrkA, создавая сайты связывания c“ высоким сродством”[].

Рецептор p75^NTR представляет собой трансмембранный гликопротеин, который содержит небольшой цитоплазматический домен смерти. Структура, которая была найдена во многих другихапоптозиндуцирующих рецепторах, таких как Fas и p75^TNF. Структура данной области p75^NTR была определена с помощью ядерно-магнитного резонанса. Она представляет собой шесть спиралей, расположенных компактно в виде глобулы. В отличии от цитоплазматического домена, экспериментальных данных о структуре внеклеточной части p75^NTR в настоящее время не сообщается. Тем не менееструктура рецептора гомологична известным структурам TNF и Apo2L\TRAIL.Эти рецепторы имеют удлиненную, палочковидную форму, состоящую из вариабельного числа цистеин – богатых повторов, каждый из которых содержит три дисульфидныхмостика.Эктодомен рецептора p75^NTR состоит из четырехцистеин-богатых повторов, которые являются обязательнымиструктурами для обеспечения высокой аффинности с NGF. С помощью мутагенеза данных сайтов было определенно, что наибольшее значение в обеспечении аффиности играет вторая цистеин–богатая область [].

Рисунок 2 - Схема кристаллической структуры низкоаффиного рецептора p75^LNTR.

3. Фактор роста нервов.

   1. История открытия

Впервые деятельность фактора роста нервов была обнаружена Леви-Монтальчини и Гамбургером в опухолевых тканях в 1950 году, при совместном инкубировании клеток спинальных ганглиев и саркомы. В результате чего наблюдался интенсивный рост аксонов по сравнению с контрольной группой без опухолевых клеток. Стало ясно, что эффект роста обусловлен каким то веществом, выделяемым клетками опухоли. Одно из предположений состаяло в том, что это нуклеопротеид, и поэтому решили исследовать действие змеиного яда на эффект роста, поскольку змеиный яд содержит фермент расщепляющие нуклеопротеиды. Результат оказался неожиданным. В 1959 году Кохен установил, что змеиный яд сам по себе вызывает рост аксонов в культуре. Это говорит о том, что змеиный яд содержит фактор роста нервов. Поскольку ядовитая железа змей является гомологом подчелюстной железы теплокровных, в 1960 году Кохен исследовал действие гомогената подчелюстной слюнной железы мыши на рост аксонов в культуре. Оказалось, что подчелюстные железы мышей являются еще более богатым источником фактора роста нервов. В этих интереснейших открытиях большую роль сыграла случайность. Случайно был открыт NGF в змеином яде. Отсюда был сделан вывод о возможном наличии его в подчелюстной железе мыши, которые являются гомологом змеиного яда. Оказалось, что исследователям необычайно повезло: мышь единственный известный вид, у которого содержания NGFв слюнных железах столь высоко. У других видов содержание его в сотни и тысячи раз меньше [].

Зрелая форма NGF была очищена до гомогенного состояния из подчелюстной железы мыши в 1969 году Бочини и Ангелити. Далее NGF был обнаружен в самых разнообразных органах и тканях, а также вдругих видах, включая человека [].