Роль наследственности

Злокачественные новообразования диагностируют с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на одной территории. В США заболеваемость раком лёгких среди афроамериканцев в два раза выше, чем среди белого населения, что связывают с наследственной предрасположенностью. Многие опухоли у детей наследственны: ретинобластома, опухоль Вильмса и гепатобластома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают специфические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобластомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена p53, являющегося антионкогеном. Другой пример — наследственная пигментная ксеродерма с генетическим дефектом репарации ДНК, когда в 1000 раз возрастает риск развития рака кожи.

С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиэктазии (высокая частота лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественном полиэндокринном аденоматозе. Установлено, что рак молочных желёз, толстой кишки и почек нередко диагностируют чаще в определённых семьях, хотя факторов, участвующих в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.

Патогенез Молекулярные основы канцерогенеза

Развитие опухолей — результат возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждают следующие факты:

 наличие корреляций определённых хромосомных мутаций с типами опухолей;

 развитие опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов;

 обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

Развитие опухолей — результат влияния разнообразных канцерогенных агентов с разными механизмами действия (рис. 7-1). Объяснение этому было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стали рассматривать как генетическое заболевание. Генетические перестройки под действием канцерогенных агентов возможны как в соматических, так и в половых клетках. Мишени канцерогенных агентов:

 протоонкогены, регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;

 гены — супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток;

 гены, участвующие в апоптозе клеток;

 гены, отвечающие за репарацию ДНК;

 гены-мутаторы;

 теломераза.

Генетическая индивидуальность опухолей проявляется как в молекулярных механизмах канцерогенеза, так и в прогрессии опухоли. Согласно теории «Gatekeeper», объясняющей феномен органоспецифичности опухолей, в опухолевом росте участвуют три группы генов: gatekeepers, caretakers, guardsmen.

 Gatekeepers — ключевые тканевые гены, потеря или мутации в них приводят к развитию наследственной и спонтанной неоплазии в опреде

Рис. 7-1. Молекулярные основы канцерогенеза и морфогенез опухолевого роста

лённых органах. К таким тканевым генам относят Rb1, APC, NF1, MTNI, VCT, PCT.

 Caretakers — гены антибластомной защиты сразу для нескольких типов тканей, обычно связанные с синтезом и репарацией ДНК. Изменения защитных генов характерны для наследственных опухолей и опухолевых синдромов.

 Guardsmen — гены, обеспечивающие автономный рост. Неспецифичны для определённых типов опухолей, определяют предрасположенность к их развитию.

Клеточные онкогены – промоторы опухолевого роста

Представление о канцерогенезе в настоящее время связывают с возможностью канцерогенных агентов вызывать повреждения генома клеток, приводящие к активации клеточных онкогенов и/или инактивацию антионкогенов. Связь канцерогенеза с этими генами не случайна, так как именно они участвуют в регуляции клеточного цикла, контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток.

В 1976 г. у птиц, а в 1978 г. у млекопитающих был обнаружен участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки называют клеточными онкогенами, в неактивном — протоонкогенами.

Протоонкогены — нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходят при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза. Активация ряда клеточных онкогенов возможна при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, называемых онкобелками (онкопротеинами). Многие известные онкопротеины участвуют в передаче сигналов от клеточной мембраны к определённым генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки (рис. 7-2) делят на гомологи факторов роста, гомологи рецепторов к факторам роста, связанные с работой рецепторов, аналоги G-белка, протеинкиназные белки, а также онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК.

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, необходимо превращение протоонкогенов в клеточные онкогены. Основные механизмы активации протоонкогенов:

 инсерционная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных);

 активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном;

 активация путём амплификации (умножения копий) протоонкогена;

 активация при точечных мутациях протоонкогенов (рис. 7-3).

Рис. 7-2. Распределение онкопротеинов в клетке

Инсерционная активация происходит при участии РНК-, реже ДНК-вирусов. Они могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, в том числе протоонкогенов. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или выполнять роль активаторов онкогенов (эннсеров).

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными эннсерами, например, при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе.

 Лимфома Беркитта. Наблюдают реципрокную транслокацию участков хромосом 8 и 14. В результате происходит транслокация участка хромосомы 8q24, содержащего c-myc, на участок хромосомы 14-14q32, в зону действия гена тяжёлых цепей иммуноглобулина. В 10% случаев возможен другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc, в хромосому 2, вблизи генов лёгких цепей иммуноглобулина. Активные гены иммуноглобулина выступают в роли эннсеров по отношению к клеточному онкогену c-myc.

 Хронический миелоидный лейкоз человека. Характерен специфический генетический дефект — филадельфийская хромосома (результат реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22). Участок хромосомы 9, несущий протоонкоген c-abl, оказывается на фрагмен

Рис. 7-3. Механизмы активации протоонкогенов

фрагменте хромосомы 22. Там формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, его белок обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом возможно появление мелких добавочных хромосом. Амплификация описана для c-myc и c-ras при раке лёгкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена при нейробластоме в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом для пациентов. Амплификация c-neu, чей онкобелок гомологичен рецепторам к фактору роста эпидермиса, — неблагоприятный прогностический критерий при раке молочных желёз. Накопление в клетках карциномы онкопротеина c-neu приводит к усиленному связыванию факторов роста, синтезируемых самими опухолевыми клетками (ТФР-), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.

Гены – супрессоры рака

В геноме обнаружены гены, тормозящие пролиферацию клеток и обладающие антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученные антионкогены — p53 и Rb.

 Ген Rb бывает утрачен при ретинобластоме (частота ретинобластомы — один случай на 20 тыс. детей). Около 60% ретинобластом развивается спорадически, а 40% относят к наследственным опухолям с аутосомно-доминантным типом наследования. При наследственном дефекте Rb второй аллель нормален, поэтому развитие опухоли возможно только при одновременном повреждении второго (нормального) гена Rb. При спонтанно развившейся ретинобластоме потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля (рис. 7-4).

 Ген-супрессор p53 назван молекулой 1995 г. Существуют «дикая» (неизменённая) и мутированная формы антионкогена p53. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживают накопление одной из этих форм p53 в избыточном количестве, что нарушает регуляцию клеточного цикла, и клетка приобретает способность к усиленной пролиферации (рис. 7-5).

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью p53 происходит через усиление или ослабление им апоптоза. Активация p53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и c-myc вызывает гибель опухолевых клеток, что наблюдают при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации p53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl2, наоборот, приводят к усилению пролиферации клеток и злокачественной трансформации.

Рис. 7-4. Мутации гена Rb (супрессора рака) при развитии ретинобластомы

Гены – регуляторы апоптоза

Апоптоз — генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме происходит и при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанным и индуцированным различными воздействиями. Из известных генов — регуляторов апоптоза наиболее изучены клеточные онкогены семейства bcl2, c-myc и ген-супрессор p53. Гиперэкспрессия bcl2 в опухолевых клетках предохраняет их от апоптоза, поддерживая рост опухоли. Подобные изменения обнаружены, например, в B-клеточной фолликулярной лимфоме, мелкоклеточном раке лёгкого. При этом гиперэкспрессия bcl2 в B-клеточной лимфоме обусловлена транслокацией t (14;18) в зону локуса активных генов, регулирующих синтез тяжёлых цепей иммуноглобулина. Другой пример — гиперэкспрессия мутантного p53 при раке лёгкого, не способного вызвать апоптоз опухолевых клеток и, напротив, стимулирующего их пролиферацию.

Рис. 7-5. Контроль клеточного цикла геном-супрессором рака p53