196	7. Обмен углеводов

7.3.Биосинтез углеводов

Впроцессе метаболизма углеводов происходит не только их катаболизм, но и взаимопревращение углеводов, биосинтез углеводов из неуглеводных предшественников и синтез полисахаридов из моносахаридов.

Общим центральным путем биосинтеза углеводов из неуглеводных предшественников является синтез глюкозы из пировиноградной кислоты, реализующийся путём обращения большинства реакций гликолиза . При этом для трех практически необратимых реакций(гексокиназной реакции, фосфофруктокиназной реакции и пируваткиназной реакции) существуют обходные ферментативные пути, обеспечивающие обратное превращение. В частности, внутри митохондрий пировиноградная кислота не может превратиться фосвфоенолпировиноградную кислоту путём обращения пируваткиназной реакции,

ипоэтому в начале под влиянием митохондриальной пируваткарбоксилазы пировиноградная кислота карбоксилируется в щавелево-уксусную кислоту. Реакция идёт при участии АТФ и положительного модулятора( ктиватора) фермента пируваткарбоксилазы – ацетил-КоА. Пируваткарбоксилаза является регуляторным ферментом. Реакция протекает в митохондриях.

CH3			COOH
		пируваткарбоксилаза
	CO + CO + H O + АТФ			CH2	+ АДФ +Ф
	2	ацетил-КоА
	COOH			CO

пировиноградная

	кислота	COOH
		щавелевоуксусная
		кислота (оксалоацетат)

Оксалоацетат восстанавливается затем в митохондриях в малат:

	COOH		митохондриальная			COOH
	CH		малатдегидрогеназа		CH2		+НАД
	2	+ НАД.Н 2				CHOH
CO
	COOH					COOH
оксалоацетат				малат

(яблочная кислота)

Малат переходит из митохондрий в цитоплазму (с помощью пермиаз), где окисляется цитоплазматической малатдегидрогеназой до оксалоацетата:

	COOH		цитоплазматическая	COOH
	CH2		малатдегидрогеназа		CH
	CHOH	+НАД			2	+ НАД.Н 2
				CO
	COOH				COOH
малат				оксалоацетат

7. Обмен углеводов

197

Под действием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (фосфопируваткарбоксилазы) далее происходит превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват. При этом донором фосфата служит гуанозинтрифосфат(ГТФ) или инозинтрифосфат (ИТФ):

COOH			фосфоенолпируват-		CH2
			карбоксикиназа							OH
CH2			Mg++
		+ ГТФ		C				O	P		O + CO 2 + ГДФ
	CO
				COOH						OH
				фосфоенолпируват
	COOH

оксалоацетат

Далее фосфоенолпируват в силу обратимости реакций гликолиза легко превращается в фруктозо-1,6-дифосфат. Обратное превращение фруктозо-1,6- дифосфата в фруктозо-6-фосфат и далее глюкозо-6-фосфата в глюкозу обеспечивается соответствующими специфическими фосфатазами – дифосфофруктозофосфатазой и глюкозо-6-фосфатазой. Первая из них является регуляторным ферментом. Субстратами для синтеза глюкозы могут служить не только пируват, но и все вещества неуглеводной природы, способные превращаться в пируват или в один из метаболитов гликолиза или оксалоацетат. К таким веществам относится глицерин, который через α-глицерофосфат и фосфодиоксиацетон способен превращаться в фосфоглицериновый альдегид, т.е. в метаболит гликолиза, а также лактат. К этим веществам относятся и промежуточные продукты лимоннокислого цикла постольку, поскольку они могут превращаться в оксалоацетат. Однако главным источником новообразования глюкозы являются аминокислоты, превращающиеся в пируват и в оксалоацетат. Синтез глюкозы из неуглеводных источников получил название глюконеогенеза.

Ни ацетил-КоА, ни СО2 не могут превращаться в глюкозу в тканях животных. Кроме того, в животных тканях ацетил-КоА не может непосредственно превращаться ни в пируват, ни в сукцинат. У высших животных отсутствует метаболический путь превращения атомов углерода жирных кислот в углеводы. В отличии от этого, растения и многие микроорганизмы могут синтези-

ровать углеводы из жирных кислот через ацетил-КоА при помощи реакций глиоксилатного цикла.

В процессе метаболизма углеводов происходит перестройка одного моносахарида в другой. Причем, многие биологически важные сахара могут образовываться не только в процесса апотомического распада углеводов, но и другим путем. Особенно реакционно-способными формами моносахаридов, наряду с их фосфорными эфирами, являются их соединения с пиримидиновыми нуклеотидами, в частности, с уридиндифосфатом. Моносахариды в соединении с уридиндифосфатом легко подвергаются изомеризации и гликозилтрансферазным реакциям. При участии уридиндифосфата осуществляются синтезы

198	7. Обмен углеводов

дисахаридов. Уридиндифосфат принимает также участие в синтезе гликогена из глюкозы.

Как уже говорилось ранее, практически вся всосавшаяся из пищеварительного тракта глюкоза поступает в печень, где быстро при участии АТФ подвергается реакции фосфорилирования, катализируемой гексокиназой и далее может не только распадаться, но и участвовать в синтезе гликогена. В этом случае образовавшийся глюкозо-6-фосфат под влиянием фермента фосфоглюкомутазы переходит в глюкозо-1-фосфат. Образовавшийся глюкозо-1-фосфат уже непосредственно вовлекается в синтез гликогена.

Этот синтез, согласно Лелуару, осуществляется следующим путем. Глю- козо-1-фосфат в присутствии особого фермента(гликозилтрансферазы) вступает во взаимодействие с уридинтрифосфатом (УТФ) с образованием уридиндифосфоглюкозы (УДФ-Глюк.) и пирофосфата. Последний под влиянием пирофосфатазы немедленно подвергается гидролизу.

CH2OH

H

O H

H

OH H

HO OH

H OH

гексокиназа + АТФ

АДФ

							OH
		CH2	O P					O
H			O				OH
					H				фосфоглюкомутаза
	H
	OH		H
HO
						OH
	H		OH

	глюкоза							глюкозо-6-фосфат
		CH2OH
H			O H					гликозилтрансфераза + УТФ
	H						OH			УДФГ
	OH		H
HO							P O			уридиндифосфоглюкоза
				O					ФФ
	H			OH			OH
глюкозо-1-фосфат								Ф	Ф

Далее в присутствии особой трансферазы, получившей название гликогенсинтетазы и «затравочного» количества гликогена (полиглюкозы, имеющей не менее четырех остатков глюкозы) происходит своеобразный ферментативный процесс – удлинение цепочки гликогена с невосстанавливающего конца с образованием 1-4 связи за счет присоединения остатков глюкозы, входящих в состав УДФ-глюкозы.

7. Обмен углеводов

199

CH2OH

CH2OH

H

O H

H

O

H

гликогенсинтетаза

+УДФГ

H

+ УДФ

H

OH

H

OH

H

O

O

O

O

H

OH

n+1

H

OH

n

полиглюкоза

Образовавшийся УДФ затем вновь фосфорилируется за счет АТФ до УТФ и, таким образом, весь цикл превращения глюкозо-1-фосфата может начинаться сначала. Ветвление синтезируемой молекулы гликогена, как было показано А.Н. Петровой, осуществляется при участии особого фермента, катализирующего замыкание связей между 1 и 6 углеродными атомами остатков глюкозыамилотрансгликозилазы.

7.4. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена. Роль печени в углеводном обмене

Существенная роль в углеводном обмене принадлежит печени. Синтезируемый гликоген с его огромным молекулярным весом (от нескольких сот до нескольких миллионов) может накапливаться в печени в значительных количествах (у человека около 150 г) без изменения осмотических условий в клетках, и, следовательно, является удобной формой депонирования глюкозы. Повидимому, в этой связи печень играет важнейшую роль в поддержании постоянства содержания глюкозы в крови.

Наряду с печенью, значительное место в регуляции обмена углеводов принадлежит периферическим органам и прежде всего мышцам, усиленно потребляющим глюкозу. Однако в первую очередь печень сглаживает колебания уровня сахара, возникающие из-за неравномерного поступления его в кровь. При повышении концентрации сахара в крови печень забирает глюкозу и фиксирует её в виде гликогена, при снижении она «мобилизует» гликоген, переводя его через глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и далее с помощью фермента фосфатазы (глюкозо-6-фосфатазы) в свободную глюкозу и фосфорную кислоту. При этом не образуется декстринов и мальтозы, что характерно для гидролитического расщепления гликогена. Одновременно в печени усиливается глюконеогенез, т.е. образование глюкозы главным образом из безазотистых остатков некоторых аминокислот. При помощи этих противоположных процессов печень поддерживает постоянство уровня сахара в крови. Процесс синтеза и распада гликогена в печени осуществляется при регулирующем воздействии гормонов на аденилат – и гуанилатциклазные механизмы гепатоцитов, с

200	7. Обмен углеводов

помощью которых меняется активность внутриклеточных ферментов, принимающих участив в углеводном обмене(фосфорилаза, гликогенсинтетаза). В фиксировании глюкозы в печени на первом месте по значению стоит гексокиназа (глюкокиназа), катализирующая фосфорилирование глюкозы в глюкозо- 6-фосфат и тем самым снижающая уровень свободной глюкозы в крови. Уровень сахара в крови (норма 80-120 мг%; 3,33-5,55 ммоль/л) влияет на скорость образования глюкозо-6-фосфата путем изменения активности гексокиназы. При гипергликемии (т.е. содержании глюкозы в крови выше нормы) активность гексокиназы увеличивается; при гипогликемии (т.е. содержании глюкозы в крови ниже нормы) она, наоборот, понижается.

Таким образом, ферменты обмена углеводов выполняют регуляторные функции по поддержанию постоянства уровня глюкозы в крови, меющего важное физиологическое значение. Гипогликемия создает острую опасность нарушения снабжения центральной нервной системы глюкозой, что приводит к глубокому обмороку и смерти. Гипергликемия ведет к потере глюкозы с мочой. Гипо- и гипергликемия, особенно гипергликемия, в ряде случаев является признаком патологического состояния организма.

Помимо механизмов внутриклеточной регуляции процессы обмена углеводов у человека и животных регулируются нервной системой и гормонами.

Установлено, что важную роль в регуляции углеводного обмена занимает продолговатый мозг и гипоталамическая область. Большое значение в регуляции углеводного обмена принадлежит коре больших полушарий головного мозга. Хорошо известно, что факторы психогенного характера приводят к усилению сахарообразования в печени и гипергликемии. Гипергликемия может быть вызвана условнорефлекторным путем, что также указывает на участие коры больших полушарий в регуляции углеводного обмена. Импульсы от высших метаболических центров, расположенных в гипоталамической области, распространяются по симпатическим нервам и приводят к усилению -ин креции мозговым веществом надпочечников адреналина, стимулирующего процесс глюкозообразования из гликогена в печени и повышения сахара в крови. С другой стороны, в блуждающих нервах содержатся волокна, возбуждающие инкрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, что ведет к снижению уровня сахара крови.

Таким образом, регулирующее действие нервной системы на обмен углеводов осуществляется, главным образом, через воздействие на инкрецию эндокринных желез, которые с помощью гормонов регулируют активность ферментов.

Особенно важны для регуляции углеводного обмена такие эндокринные железы, как поджелудочная железа, кора и мозговое вещество надпочечников, передняя доля гипофиза, щитовидная железа.

7. Обмен углеводов

201

Инсулин – гормон β-клеток поджелудочной железы– единственный гормон, снижающий уровень сахара в крови. Его действие распространяется на мышечную и жировую ткани, а также на печень. Инсулин в печени в присутствии углеводов обладает гликогеностатическим действием. При недостаточности инсулина наблюдается повышение уровня глюкозы в крови(гипергликемия), избыточное выделение глюкозы с мочой (глюкозурия) и понижение содержания гликогена в печени. Мышечная и печеночная ткани утрачивают способность усваивать глюкозу. Одновременно подавляется биосинтез жирных кислот из глюкозы и ацетата и биосинтез белков. Недостаточность инсулина приводит к резкому снижению активности глюкокиназы и уридиндифосфотрансгликозидазы в печени. Наблюдается усиленный синтез ферментов, участвующих в глюконеогенезе из аминокислот и последний возрастает. Описанная картина недостаточности инсулина особенно сильно выражена при перерождении островков Лангерганса поджелудочной железы, в β-клетках которых вырабатывается инсулин. Это заболевание получило название диабета или сахарного мочеизнурения.

Если в печени действие инсулина на углеводный обмен развивается медленно, то в мышцах проявляется сравнительно быстро. Здесь этот гормон ускоряет метаболизм глюкозы. Он повышает окисление глюкозы и образование гликогена. Тонкий механизм действия инсулина в мышцах связывается прежде всего с повышением проницаемости клеточных мембран для глюкозы. При недостаточности инсулина замедленное поступление глюкозы в мышечную клетку, вероятно, лимитирует ее метаболизм. С повышением проницаемости мембран, вызванной инсулином, возрастает поступление глюкозы в мышечные клетки и одновременно увеличивается скорость ее окисления. Полагают, что инсулин участвует в регуляции синтеза мембранных систем переноса глюкозы и других метаболитов, увеличивая скорость образования специфических информационных РНК на рибосомах, кодирующих эти ферментные системы.

Гормоны коркового слоя надпочечников, влияющие на углеводный обмен (глюкокортикоидные гормоны: гидрокортизон, кортизон, кортикостерон), также действуют в печени и мышцах. Эти гормоны служат как бы антагонистами инсулина, их повышающее действие на уровень сахара крови основано на: увеличении скорости глюконеогенеза в печени и замедлении обмена глюкозы в периферических органах. Глюкокортикоидные гормоны повышают катаболизм белков в печени и тем самым способствуют образованию глюкозы из безазотистых фрагментов аминокислот(глюконеогенез). Под влиянием этих гормонов происходит также активирование фосфатазы(глюкозо-6-фосфа- тазы), благодаря чему из глюкозо-6-фосфата усиливается образование свободной глюкозы и ее выход из печени. На периферии, т.е. в мышцах, глюкокортикоидные гормоны замедляют окисление глюкозы и препятствуют образованию гликогена. По-видимому, это связано со способностью гормонов влиять на