376	17. Фармацевтическая биохимия

единений в процессе их метаболизма путем дезинтоксикации, инактивации и ускорить их выведение из организма. Дезинтоксикация, инактивация происходят, главным образом, в печени (частично – в легких, желудочно-кишечном тракте, почках и коже). Инактивация осуществляется с помощью разнообразных ферментативных реакций превращения веществ, приводящих к образованию менее токсичных и более растворимых в воде соединений, что облегчает последующее выведение их из организма с мочой.

Во взаимодействии лекарств с организмом, в судьбе лекарственных веществ, поступивших тем или иным путем в организм(через желудочнокишечный тракт, через дыхательные пути, через кожу и др.) следует различать несколько этапов:

1)всасывание, т.е. транспорт через биологические мембраны;

2)перенос с кровью;

3)распределение в жидкостях и тканях;

4)связывание с белками;

5)метаболизм;

6)взаимодействие с рецепторами;

7)выведение из организма.

17.3. Всасывание лекарственных веществ

Характер первого этапа взаимодействия лекарственных веществ с организмом (всасывания) определяется в значительной мере способом введения и характером лекарственных форм. В частности, быстрое поступление лекарства в кровь происходит при парентеральном способе введения его водных растворов. При приеме лекарства внутрь всасывание происходит более медленно по

сравнению с парентеральным. При всасывании лекарственных веществ из прямой кишки и ротовой полости отсутствует их взаимодействие с желудочным и кишечным соками и вещества поступают в кровоток частично минуя печень. Следует заметить, что последний способ введения используется при назначении препаратов быстро инактивирующихся в печени(например, таблетки дезоксикортикосторона ацетата и др.).

Процесс всасывания лекарственных веществ представляет собой их транспорт из места введения во внутренние среды организма, ограниченные барьерными мембранами.

Прежде чем достигнуть своего рецептора, лекарственное вещество должно проникнуть через различные биологические мембраны: желудочно-кишеч- ные, почечно-канальцевые, кожные, эпителиальные, клеточные и субклеточ-

ные. Эти биологические мембраны могут быть представлены несколькими слоями клеток (кожа, плацента), одним слоем клеток (кишечный эпителий, печеночная паренхима), молекулярными слоями (клеточные и субклеточные

17. Фармацевтическая биохимия

377

мембраны). В зависимости от числа и характера клеточных и молекулярных слоев биологические мембраны имеют различную проницаемость для лекарственных веществ. При этом перенос в одном направлении обозначается как всасывание, а в противоположном– как выделение. В основном, лекарственным веществам приходится преодолевать клеточные мембраны.

Основу клеточных мембран составляют бимолекулярный липидный слой с ориентированными в обе стороны полярными группами, на поверхности которых и между слоями липидов находятся белковые молекулы . Мембрану в целом можно рассматривать как липопротеиновую структуру, поддерживаемую за счёт гидрофобных и полярных связей . Общая толщина клеточных мембран составляет 6,0-10,0 нм и состоят примерно на60% из белка и 40% липидов. Мембрана пронизана порами диаметром0,35-0,4 нм. В состав мембран входят также вода, молекулы которой заполняют мембранные поры и могут занимать пространство между слоями белка и липидов . Как поверхность мембраны, так и входы в поры несут заряд. Особенности строения биологиче-

ских мембран имеют большое значение для транспорта лекарственныхве ществ через мембраны.

Установлены четыре механизма транспорта веществ через биологические мембраны:

1)пиноцитоз,

2)активный транспорт,

3)простая диффузия,

4)облегченная диффузия,

5)фильтрация.

Пиноцитоз заключается в поглощении частиц транспортируемого вещества (диаметром не более 750 нм) путем инвагинации (впячивания) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы(вакуоли) вокруг вещества как при фагоцитозе. Содержимое везикулы высвобождается затем в плазму или внутриклеточное пространство.

Активный транспорт представляет собой перенос соединений через мембраны с помощью специфических носителей(переносчиков), ферментативной природы, локализующихся в клеточных оболочках и требующих затраты энергии, черпаемой из процессов окислительного фосфорилирования. Носители обладают избирательным сродством преимущественно к нормальным метаболитам и ионам, присущих данному организму. Перенос может осуществляться против градиента химической концентрации вещества, т.е. может идти из среды с низкой концентрацией переносимого вещества в среду с более высоким его содержанием.

Простая диффузия и фильтрация иногда объединяются общим понятием: пассивный транспорт. В этом случае перемещение веществ происходит за счет

378	17. Фармацевтическая биохимия

простой диффузии через липидную основу мембраны под действием осмотических сил, т.е. градиента концентрации веществ при растворении веществ в липидах или путем фильтрации через поры оболочек при растворении их в воде. Путем фильтрации транспортируются небольшие гидрофильные молекулы диаметром менее 0,4 нм, поэтому через поры проникает вода, некоторые ионы (хлор и др.), а также мелкие гидрофильные молекулы, например, мочевина. Пассивный транспорт происходит без расхода энергии и осуществляется в направлении градиента концентрации (т.е. в сторону среды с меньшим содержанием транспортируемого вещества) и продолжается до полного выравнивания концентраций вещества по обе стороны мембраны, т.е. достижения термодинамического равновесия.

Для подавляющего большинства лекарственных веществ основным механизмом переноса через мембрану служит простая диффузия.

Скорость простой диффузии прямо пропорциональна разности концентраций вещества между клеткой и окружающей средой(С1 - С2), площади поверхности переноса (А), коэффициенту диффузии (К) транспортируемого вещества и обратно пропорциональна толщине мембраны(a). Это соотношение, обозначаемое как закон Фика, можно выразить формулой:

	V (скорость диффузии) = К	А ( С 1 - С 2 )
		a

Коэффициент диффузии переносимого вещества зависит от его молекулярной массы, пространственной конфигурации, степени ионизации и растворимости в липидах.

Установлено, что с помощью простой диффузии через мембраны легко приникают только жирорастворимые, не ионизированные молекулы. Поэтому ксенобиотики – неэлектролиты транспортируются через мембраны в соответствии с их растворимостью в липидах, а электролиты – в соответствии со степенью их ионизации и растворимости в липидах их неионизированных молекул. Через мембрану путем простой диффузии проникают также малые биомолекулы: вода, СО2, О2, некоторые ионы, глюкоза и, возможно, другие биомолекулы. Помимо простой диффузии различают облегченную диффузию, отличающуюся тем, что она происходит с подвижным переносчиком, который локализован в мембране. Полагают, что путем облегченной диффузии проникают чужеродные для организма вещества полярной природы по градиенту их концентрации без затраты энергии.

Нерастворимые в липидах полярные молекулы ксенобиотиков могут проникать внутрь клетки только в случае, если они смогут пройти через узкие поры клеточной мембраны путем фильтрации или путем активного транспорта (с помощью транспортных ферментных систем). Крупные липидонерастворимые

17. Фармацевтическая биохимия

379

молекулы могут оказать действие в межклеточном пространстве и на клеточные мембраны.

Большинство лекарственных веществ представляют собой слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды, снотворные и др.) или основания (эфедрин, теофиллин и др. алкалоиды) и при физиологических значениях рН лишь слабо ионизированы. Ионизированные формы лекарственных веществ хорошо растворимы в воде и плохо– в липидах, поэтому они практически не переходят через мембраны путем диффузии. Напротив, неионизированные формы лекарственных веществ хорошо растворимы в липидах и плохо – в воде, поэтому они легко проникают через мембраны путем диффузии.

Степень ионизации и перенос лекарственных веществ во многом зависит от различий в величине рН среды по обеим сторонам мембраны. Так, в кислой среде желудка алкалоиды– слабые основания – находятся в ионизированной форме, тогда как в крови(рН=7,4) они находятся преимущественно в неионизированной форме. Поэтому всасывание эфедрина, теофиллина и др. алкалоидов – слабых оснований – в желудке не происходит, а даже наблюдается некоторое их диффундирование из крови через слизистую оболочку желудка в желудочный сок. Однако, перейдя в кишечник с его средой, близкой к нейтральной реакции, эти вещества становятся слабо ионизированными и легко всасываются.

Сравнительно небольшое число лекарственных веществ относится к сильным основаниям или кислотам, к примеру – курареподобные средства, некоторые ганглиолитики, антибиотики и др. Эти вещества при физиологических значениях рН полностью ионизированы и поэтому практически не всасываются путем диффузии, а переносятся путем активного транспорта, облегченной диффузии или фильтрации. Липотропные неэлектролиты (алкоголи, диэтиловый эфир, хлороформ и др.) легко проникают через липопротеиновые мембраны. Нерастворимые в липидах неэлектролиты проникают через мембраны путем медленной фильтрации с водой через мембранные поры или путем активного транспорта (например, глюкоза).

Описанные закономерности справедливы для транспорта через биологические мембраны для большинства лекарственных веществ и имеют большое значение для всасывания и распределения их в организме.

Особо следует остановиться на всасывании лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта. Слизистая оболочка кишечника является специализированным органом всасывания. Всасывание лекарственных веществ происходит, главным образом, в тонком и толстом кишечнике. Водорастворимые лекарственные вещества всасываются в кровь воротной вены, затем поступают в печень, а оттуда в общий ток кровообращения. Жирорастворимые лекарственные вещества всасываются в лимфатические сосуды, проходят лимфатические узлы, поступают в общий лимфатический проток, а затем в