33415. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

Кгруппе пептидных гормонов относятся, кроме вышеназванных гормонов, гормоны (точнее – гормоноиды) желудочно-кишечного тракта. Среди них следует назвать секретин, панкреозимин, холецистокинин, энтерогастрон, гастрин и вилликинин. Все эти гормоны пептидной природы, но структура и механизм действия большинства из них изучены мало.

Секретин вырабатывается в слизистой оболочке тонкой кишки и усиливает секреторную функцию поджелудочной железы. Под влиянием секретина увеличивается объем панкреатического сока, но не изменяется продукция энзимов поджелудочной железы, т.е. секретин ускоряет лишь выделение жидкости, содержащей бикарбонаты и другие ионы.

Вслизистой оболочке кишечника вырабатываются также панкреозимин, холецистокинин, вилликинин и энтерогастрон.

Панкреозимин усиливает выделение ферментов поджелудочной железы без значительного изменения количества выделяемого сока. Холецистокинин вызывает выделение желчи. Энтерогастрон тормозит секрецию желудочной соляной кислоты. Вилликинин вызывает сокращение кишечных ворсинок.

Вслизистой оболочке пилорической части желудка вырабатывается гастрин. Гастрин – 17-членный пептид. Его первичная структура расшифрована, и он получен синтетически. Специфическая гормональная активность гастрина почти исключительно связана с наличием в его молекуле С-концевого тетрапептида (14-17-й остатки). Гастрин действует возбуждающим образом почти исключительно на образование соляной кислоты желудка и лишь в небольшой мере повышает выработку пепсина. Он способствует также выделению секрета поджелудочной железы и усиливает тонус и сокращение мышц желудка и тонкого кишечника.

15.4.3. Гормоны – производные аминокислот

Помимо гормонов пептидной и стероидной природы имеются гормоны, являющиеся по своему строению производными аминокислот. Наиболее важными представителями этой группы являются гормоны, нарабатываемые в щитовидной железе – тетрайодтиронин (тироксин) и трийодтиронин, а в мозговом веществе надпочечников – адреналин, норадреналин, дофамин, объединяемые термином катехоламины.

Адреналин (эпинефрин) по химической структуре является метиламиноэтанолпирокатехином.

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 335

CH3NH CH2

CHOH

адреналин

OH

OH

Это бесцветный кристаллический порошок с температурой плавления 215-216°С. Обладая ассиметрическим углеродным атомом, адреналин существует в виде двух оптических изомеров. Из них левовращающий по гормональному действию в 15 раз активнее правовращающего. В надпочечниках синтезируется L-адреналин. Адреналин в щелочной среде легко окисляется, образуя окрашенные в розовый цвет хиноидные производные, не обладающие биологической активностью.

В мозговом веществе надпочечников человека, кроме адреналина (5 мг) найдены его гомологи: норадреналин (0,5 мг) и изопропиладренадин (следы).

Биосинтез адреналина и его гомологов осуществляется из тирозина:

NH2-CH-COOH			NH2-CH-COOH			NH2	CH2
							CH2
CH				CH2	декарбоксилирование
		2

	окисление
	OH	OH	окисление
		OH
OH	OH
		ДОФАМИН
тирозин	ДОФА	(диоксифенилаланинамин)
	(диоксифенилаланин)
		окисление
		NH2-CH-COOH
		CHOH
		декарбоксилирование
		OH
		OH
		диоксифенилсерин

336 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

окисление				H	C-NH-		CH2
NH CH
2		2		3
		CHOH					CHOH
			метилирование
декарбоксилирование		OH						OH
	OH					OH
норадреналин						адреналин
			алкилирование
				H3C		HC-NH-		CH2
				H3C
								CHOH

OH

OH

изопропиладреналин

Норадреналин, являющийся медиатором, в основном синтезируется в симпатической и центральной нервной системе, адреналин же продуцируется только мозговым веществом надпочечников и хромафинными клетками, рассеянными во многих тканях.

Поступая в кровь, катехоламины циркулируют преимущественно в связанном с белками состоянии. Биологической активностью обладают свободные, не связанные катехоламины, сохраняющие свою активность лишь в течение короткого отрезка времени, исчисляемого минутами.

Инактивация катехоламинов осуществляется в организме двумя путями: путем извлечения из кровотока и редепонирования в нервных окончаниях и хромафинных клетках, либо путем метаболизирования. Основные пути метаболизма катехоламинов осуществляются при участии моноаминоксидазы и ка- техол-О-метилтрансферазы с образованием конечного продукта ванилилминдальной кислоты.

Кроме превращений по основным путям метаболизма катехоламины могут под влиянием пирокатехиноксидазы подвергаться хиноидному окислению, в процессе которого образуются биологически активные продукты адренохром

иадренолютин, по характеру своего действия отличные от действия адреналина. В частности, под влиянием адренохрома развивается психотропный эффект

игаллюцинации (адренохром – вещество страха). Адренолютин, в который может восстанавливаться адренохром, снимает это состояние.

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 337

H3C

N

CH2

H3C-NH-

CH2

H3C-NH-

CH2

H3C N

CH2

CHOH

CHOH

CHOH

CHOH

-2Н

-2Н

+2Н

OH

O

OH

O

OH

OH

O

O

адренолютин

адреналин

адреналинхинон

адренохром

Из физиологического действия адреналина, прежде всего, следует указать на его свойство повышать кровяное давление(сужение сосудов) в сосудах кожи, слизистых оболочек и в области инервации чревного нерва. В сосудах мозга и легких кровяное давление не меняется, а артериолы сердца и скелетных мышц, наоборот, расширяются. Под влиянием адреналина сокращаются некоторые гладкие мышцы (матки, зрачка), но расслабляются мускулатура бронхов и кишечника, работа сердца повышается. Обмен веществ и потребление кислорода под влиянием адреналина повышается. При этом следует помнить, что связывание адреналина с бета-рецепторами клеток-мишеней вызывает активирование аденилатциклазы и увеличение ц-АМФ, а связывание с альфарецепторами – активирование гуанилатциклазы и увеличение ц-ГМФ с соответствующими изменениями внутриклеточного обмена. В этой связи адрена-

лин, подобно глюкагону, при участии ц-АМФ усиливает распад гликогена с образованием через глюкозо-1-фосфат глюкозы-6-фосфата в печени и мышцах.

В печени, благодаря ферменту глюкозо-6-фосфатазе от глюкозо-6-фос- фата отщепляется остаток фосфата и глюкоза поступает в кровь. В мышцах, где отсутствует глюкозо-6-фосфатаза, глюкозо-6-фосфат расщепляется по гликолитическому пути до молочной кислоты. При этом образуется АТФ, необходимый для мышечного сокращения. Этим объясняется увеличение под влиянием адреналина силы и продолжительности реакции поперечнополосатых мышц в ответ на раздражение. Молочная кислота поступает в кровь, а затем в печень, где из нее образуется гликоген.

Наряду с воздействием на углеводный обмен, адреналин и норадреналин вызывают повышение липолиза путем активирования липазы жировой ткани, что приводит к повышению уровня свободных жирных кислот в крови. Адреналин также активирует окисление жирных кислот.

Таким образом, адреналин мобилизует энергетические ресурсы, активируя гликогенолиз и липолиз.

338 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

Во многих отношениях норадреналин действует подобно адреналину, но он повышает кровяное давление во всех областях кровеносных сосудов и не влияет на обмен углеводов.

Существенное влияние на организм оказывают также продукты обмена адреналина и его гомологов.

Вкрови животных и человека, находящихся в спокойном состоянии, содержится очень мало адреналина. Увеличение концентрации адреналина в несколько раз происходит при внезапной боли, охлаждении, физическом напряжении, при резких эмоциональных возбуждениях. Считается, что адреналин служит механизмом мобилизации сил организма в случае внезапно повышенных запросов к его деятельности(В. Кеннон), что позволило считать адреналин гормоном адаптации. Согласно Л.А. Орбели, адреналин и симпатическая нервная система усиливает работу утомленных мышц, осуществляя трофическую функцию. Таким образом, симпатоадреналовая система играет существенную роль в сохранении гомеостаза, в приспособлении физиологических и биохимических процессов организма к потребностям данного момента.

Рассмотрим другую группу гормонов – производных аминокислоты тирозина.

Вщитовидной железе синтезируются иодтиронины: тироксин, являющийся по своему строению 3,5,3’,5’-тетраиодтиронином, и трииодтиронин, являющийся 3,5,3’-трииодтиронином.

H N

CH COOH

H2N

CH COOH

H2N

CH COOH

2

CH2

CH2

CH2

6

1

2

5

3

5

3

5

3

I

I

I

I

4

O

O

O

1'

6'

2'

5'

3'

5'

3'

5'

3'

I

I

I

4'

OH

OH

OH

тиронин

тироксин

3,5,3'-трииодтиронин

(3,5,3',5'-тетраиодтиронин)

Биосинтез тиреоидных гормонов осуществляется в щитовидной железе путем конденсации двух молекул дийодтирозина в молекулу тетрайодтиронина в составе белка тиреоглобулина с образованием йодтиреоглобулина. Введение йода в молекулу тиреоглобулина осуществляется в специфической области щитовидной железы, получившей название «коллоид».

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 339

NH CH CO

H2N

CH COOH

NH

CH CO

CH

CH2

CH2

2

+

H2N

CH COOH

+

I

I

I

CH3

I

I

I

аланин

OH

O

OH

свободный	связанный
	дийодтирозин
дийодтирозин
	I	I

OH

связанный тироксин (тетрайодтиронин)

Здесь при посредстве особого фермента идет включение йода в радикалы тирозина, содержащиеся в полипептидной цепи субъединиц тиреоглобулина. Затем осуществляется реакция конденсации свободного дийодтирозина с -ра дикалом связанного дийодтирозина с образованием тетрайодтиронина в составе тиреоглобулина (образуется иодтиреоглобулин).

Вместе с тем возможна конденсация свободного монойодтирозина со связанным дийодтирозином. Это приводит к синтезу связанного трийодтиронина. В дальнейшем в результате гидролиза иодтиреоглобулина тироксин и его производные поступают из железы в кровь.

Связываясь с a2-глобулином, который является носителем, а также альбумином и преальбумином плазмы, йодтиронины доставляются клетками тканей организма, где и проявляют свое действие. Трийодтиронины связываются в 3-5 раз меньше белками плазмы, чем тетрайодтиронины, и поэтому оказывают больший эффект. Поскольку гормональная активность свойственна только свободным гормонам, йодтиронины действуют на многие ткани, т.е. обладают универсальностью действия, регулируя энергетический обмен и деление и дифференцировку клеток. Механизм действия йодтиронинов связывают с действием их как через цитозольные рецепторы на хромосомы, так и через ак-

тивирование аденилатциклазы с образованием повышенного количества- ц АМФ (смешанный механизм действия). Это приводит к редупликации ДНК в клетке, активированию транскрипции определенных генов, активированию гликогенолиза и липолиза. Основной эффект этих гормонов проявляется стимулированием синтеза ферментов энергетического обмена(биологического окисления) и усиления врезультате этого катаболической фазы метаболизма, особенно, тканевого дыхания. В итоге усиления окислительных процессов повышается интенсивность расщепления углеводов, жиров и белков в процессе обмена веществ с освобождением большого количества энергии. Одновременно усиливается теплопродукция, что связывают с повышенным расходом АТФ на различные синтетические процессы или разобщением окисления и фосфо-