408	17. Фармацевтическая биохимия

NH CO CH3

NH CO CH3

OC H

CH CO

NH

гидроксилирование

3

дезалкилирование

2

5

фенацетин

дезацетилирование

OH

NH CO CH3

OH

OC H

параацетамидофенол

2

5

NH2

2-оксифенацетин

S

УДФГК

CH2

CH

ФАФС

COOH

OH

NH2

глюкуронидные и

S-(1-ацетамидо-4-оксифенил)-цистеин

сульфатные коньюгаты

ацетили-

рование

1-ацетамидо-4-оксифенил-

OC2H5

меркаптуровая кислота

парафенетидин

Процесс метаболизации лекарственного вещества может проходить - не сколько стадий в различных участках клетки под влиянием различных -фер ментов. К примеру, толуол микросомальными ферментами клетки окисляется в бензиловый спирт, а затем в цитоплазме последний окисляется в бензойную кислоту, которая в митохондриях соединяется с аминокислотой глицином, образуя гиппуровую кислоту. Гиппуровая кислота переходит из клетки в кровь и затем выводится из нее почками с мочой.

17.6. Факторы, влияющие на метаболизм лекарств

Скорость каждой из реакций, по которой метаболизируется то или иное лекарственное вещество, зависит от многих факторов. Эти факторы подразделяются на генетические, физиологические и связанные с окружающей средой. В последние годы установлена высокая степень зависимости превращений лекарственных веществ от генетического контроля. Своеобразие фармакологических и токсических свойств лекарственных веществ, обнаруживаемых в организме человека и животных, объясняется гетерогенностью (разнородностью) ряда ферментных систем у различных видов животных организмов. Так, прослежены различия в метаболизме противовоспалительного препарата тиара-

17. Фармацевтическая биохимия

409

мида хлоралгидрата у мышей, крыс, собак, обезьян и человека, выразившееся в величине периода полувыведения вещества, составе метаболитов, связывании его с белками.

Особое значение имеет установленный генетический полиморфизм(т.е. существование нормальных вариантов) некоторых ферментов в человеческих популяциях, что приводит к индивидуальным различиям в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты.

Изучение индивидуальной вариабельности скоростей метаболизмале карств привело к возникновению нового направления медицинской биохимии и молекулярной генетики – фармакогенетики. Первым крупным достижением фармакогенетики можно считать установление факта полиморфизма N-ацетил- трансферазы – фермента ацетильной конъюгации ариламинов. Было показано, что разная скорость метаболизма у разных людей(впервые это было установлено для противотуберкулезного препарата изониазида, а затем – для новокаинамида, апрессина, пенициламина, сульфаниламидов и др.) связана с различной активностью у людей N-ацетилтрансферазы. Людей подразделили на медленных и быстрых ацетиляторов. Это бимодальное распределение скорости метаболизма определяется генетическими факторами: активность N-ацетил- трансферазы контролируется двумя аллелями одного локуса. Наследование медленного ацетилирования осуществляется по рецессивному механизму. Соотношение быстрых и медленных ацетиляторов различно в этнических группах. В европоидной и негроидной популяциях соотношение быстрых и медленных ацетиляторов примерно равное, у египтян преобладают медленные ацетиляторы, в то время как у эскимосов и японцев медленные ацетиляторы составляют 10-12%. Различия в фенотипических группах медленных и быстрых ацетиляторов существенно сказываются на эффективности фармакотерапии, например, при приеме апрессина. У быстрых ацетиляторов доля ацетилконьюгированных метаболитов апрессина составляет примерно30%, а у медленных ацетиляторов в 2,5 раза меньше. Так как гипотензивные свойства апрессина определяются самим препаратом, а его метаболиты не снижают артериального давления, назначение апрессина внутрь в стандартной дозе без учета фенотипа приводит к тому, что для значительной части пациентов (быстрых ацетиляторов) леченние окажется неэффективным. В то же время у многих медленных ацетиляторов при курсовом приеме апрессина возникает риск побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы вследствие высокого уровня неметаболизированного препарата, а при длительном приеме– риск возникновения синдрома лекарственной красной волчанки.

Последующие многочисленные исследования показали, что, наряду с ацетилированием, индивидуальная вариабельность свойственна метаболическому окислению препаратов. Показано, что окислительный метаболизм, катализируемый микросомальной монооксигеназной системой, находится под поли-

410	17. Фармацевтическая биохимия

генным контролем, что затрудняет разделение людей на фенотипические группы по скорости окисления какого-либо препарата. Несмотря на это, в настоящий момент четко показано, что у людей существует тримодальность в распределении исходной активности окислительных ферментов. Эта тримодальность образуется вследствие деления популяции на три фенотипические группы: на «медленных окислителей» (гомозиготы по рецессивному гену), на «быстрых окислителей» (гомозиготы по доминантному гену) и на «средних окислителей» (гетерозиготы).

Интересно, что «медленные окислители» могут быть «быстрыми ацетиляторами» и наоборот, т.е. происходит как бы компенсация: те, кто не могут быстро ацетилировать ксенобиотики, обладают способностью их быстро окислять.

Таким образом, значение фармакогенетических исследований велико, так как только выявление фенотипа скорости метаболизма лекарств может -спо собствовать индивидуализации дозирования препаратов, правильной оценке индивидуального риска канцерогенеза, правильной оценке профпригодности обследуемых лиц. Учитывая фенотип, можно устанавливать оптимальную дозировку лекарства и избегать риска токсического осложнения от приема препарата. Установлено также, что ряд отклонений в обычных реакциях метаболизма лекарств может быть генетически обусловлен дефектами ферментов, катализирующих эти реакции (ферментопатиями). К примеру, пролонгированная апния (угнетение дыхания) при введении мышечного релаксанта дитилина связана с врожденной аномалией псевдохолинэстеразы, которая в этом случае не способна гидролизовать дитилин с обычной скоростью.

К числу физиологических факторов, которые влияют на метаболизм лекарственных веществ, относят вид организма, возраст, пол, состояние питания, беременность, состояние гормональной системы и различные заболевания. Так, было показано, что многие лекарственные вещества у самцов крыс метаболизируются быстрее, чем у самок. Стероидные гормоны надпочечников активируют микросомальные ферменты, метаболизирующие лекарства, тогда как тироксин, норадреналин снижают их активность.

У новорожденных и малолетних детей, у стариков активность микросомальных ферментов снижена. У беременных она также часто понижается, что приводит к повышенной чувствительности к лекарствам.

Действие лекарственных веществ резко возрастает при заболеваниях -ор ганов, обеспечивающих их метаболизм, особенно, печени, а также органов, обеспечивающих выведение лекарств и их метаболитов из организма, особенно, почек. Инфекционные заболевания, диабет, хронический гепатит, алкогольные поражения печени снижают метаболизм лекарств, что создает предпосылки к передозировке лекарств. Нередко действие лекарств проявляется только при патологии (сердечные гликозиды, антипиретики и др.).

17. Фармацевтическая биохимия

411

Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают факторы окружающей среды, такие как световой режим, температура окружающей среды, состав пищи, стресс, ионизирующая радиация, и, особенно, различные химические вещества – ксенобиотики, в том числе и сами лекарственные вещества. В наблюдениях на добровольцах показано, что голодание, гиповитаминоз и малобелковая пища приводит к замедлению метаболизма лекарств, тогда как переход на диету с высоким содержанием белка и низким – углеводов ускоряет метаболизм лекарств. Употребление в пищу сыра, масла, печени, пива и др. продуктов, богатых аминами, одновременно с приемом ингибиторов моноаминоксидазы (ниаламида, нуредала и др.) могут вызвать гипертонические кризы вплоть до инсультов. Употребление богатых витамином К продуктов (шпината, бело-качанной капусты и т.д.) одновременно с антикоагулянтами(дикумарином, синкумарином и др.) снижает эффект этих препаратов. Алкоголь, ускоряющий всасывание лекарственных веществ, может вызвать появление токсического их влияния(например, при приеме транквилизаторов, аспирина).

Наиболее выраженное действие на функционирование биохимических систем, ответственных за процессы детоксикации ксенобиотиков, оказывают химические вещества, которые можно подразделить на две группы: индукторов и ингибиторов микросомальных монооксигеназ.

В настоящее время описано более250 химических соединений, вызывающих увеличение активности микросомальных ферментов. К числу индукторов относятся инсектициды (ДДТ, алдрин, гексахлорциклогексан) и многочисленные медикаментозные препараты: анальгетики (амидопирин), снотворные (барбитураты), транквилизаторы и нейролептики(мепротон, сибазон, аминазин), противовоспалительные средства (бутадион), гипогликемические препараты (букарбан), антигистаминные средства (димедрол), антитуберкулезные средства (рифампицин), стероиды (тестостерон, метилтестостерон, гидрокортизон, преднизолон). Несмотря на разнообразие химического строения, все индукторы имеют ряд общих признаков. Все они относятся к числу липидорастворимых соединений и характеризуются тропизмом к мембранам эндоплазматического ретикулума. Индукторы являются субстратами микросомальных ферментов. Наиболее мощные индукторы характеризуются длительным периодом полувыведения. Все вещества, вызывающие активацию микросомальных монооксигеназ, могут быть подразделены на индукторы широкого спектра действия(барбитураты, хлорированные углеводороды) и индукторы узкого круга действия, избирательно активирующие биотрансформацию отдельных соединений. Степень выраженности индуцирующего действия веществ зависит от их химического строения, дозы и режима введения, от индивидуальных особенностей организма, имеет определенную органную направленность и возрастную особенность. Следует заметить, что свойства бар-

412	17. Фармацевтическая биохимия

битуратов индуцировать микросомальные ферменты оказались полезными при передозировке антикоагулянтов, позволяя ускорить их биотрансформацию и к тому же замедлить их всасывание в желудочно-кишечном тракте. Индукторы оказывают на метаболизм лекарств стимулирующий эффект путем увеличения скорости синтеза микросомальных ферментов, в том числе цитохрома Р-450 и НАДФ.Н-цитохром-Р450-редуктазы. Предполагается, что в основе индуцирования синтеза может лежать дерепрессия гена-оператора генетических систем, ведающих синтезом микросомальных ферментов, аналогично механизму действия гормонов.

Наряду с веществами, стимулирующими метаболизм лекарственных веществ, известен ряд соединений, которые подавляют микросомальный метаболизм лекарств и таким путем продлевают (пролонгируют) их действие.

К числу ингибиторов микросомальных монооксигеназ относятся многочисленные соединения различной химической природы, которые условно можно разделить на несколько групп:

1)обратимые ингибиторы прямого действия (эфиры, спирты, фенолы, хиноны, производные пиридина и др.);

2)обратимые ингибиторы непрямого действия, воздействующие через продукты своего метаболизма (производные бензола, алкиламины, ароматические амины и др.);

3)необратимые ингибиторы, разрушающие цитохром Р450 (четыреххлористый углерод, серусодержащие соединения и др.);

4)ингибиторы, тормозящие синтез и(или) ускоряющие распад цито-

хрома Р450 (ионы металлов, антибиотики, ингибирующие белковый синтез и др.).

Воснове ингибирования микросомальных ферментов лежат различные механизмы: конкуренция за активный центр фермента, разобщение окислительного механизма, изменение проницаемости липопротеиновых мембран, влияние на синтез монооксигеназ и др.

Надо сказать, что деление химических веществ на индукторы и ингибиторы микросомального окисления является условным. В зависимости от вида животных, путей введения, применяемых доз, некоторые вещества могут выступать либо в роли индукторов, либо ингибиторов микросомальных монооксигеназ. Следует иметь в виду, что ингибирующий и стимулирующий эффекты лекарсвенных веществ на метаболизм других лекарственных веществ зачастую приводит к изменению фармакологической активности, что можно наблюдать при множественной химиотерапии.

Ускоренный метаболизм лекарственного вещества при повторных его приемах за счет его индуцирующего воздействия на микросомальные ферменты может служить причиной развития толерантности к данному лекарству. Та-

17. Фармацевтическая биохимия

413

кая способность лекарств ускорять свой собственный метаболизм имеет место в отношении фенобарбитала, фенилбутазона, мепробамата и др.

Таким образом, знание основных закономерностей метаболизма лекарственных веществ в организме необходимо для характеристики лечебных и токсических свойств лекарства, для правильного проведения фармакотерапии и служит основанием для создания и внедрения новых фармакологических препаратов и лекарственных форм с заданными свойствами.