307

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

15.1. Интеграция обмена веществ

Вышеприведенное раздельное описание реакций, характерных для обмена углеводов, липидов и белков, является искусственным и вызывается исключительно удобством для изучения.

В действительности обмен веществ протекает как единое целое, одновременно и совместно, хотя и в разном объеме. Уже первый этап обмена– пищеварение – представляет собой одновременное расщепление углеводов, липидов и белков. Еще большая общность обмена различных соединений имеется при внутриклеточном обмене. Такие реакции как переаминирование, переметилирование, переамидирование, пересульфирование и др. путем межмолекулярного переноса атомных групп обеспечивает возможность перехода одних химических веществ в другие.

Одним из промежуточных продуктов расщепления углеводов является ацетил-КоА. Но и при распаде жиров и при окислении углеродной цепочки аминокислот появляется это же промежуточное вещество. Именно в этом пункте, в момент образования одного и того же промежуточного вещества– ацетил-КоА – углеводный, жировой и белковый обмен сливаются воедино. Далее ацетил-КоА независимо от своего происхождения расщепляется в -ли моннокислом цикле, сопряженном с цепью дыхательных ферментов, до одних и тех же конечных продуктов обмена: углекислоты и воды. Именно в лимоннокислом цикле происходит полное и окончательное объединение процессов обмена белков, липидов и углеводов, и именно отсюда идут пути взаимных превращений этих веществ.

При определенных условиях единство обмена различных веществ может опять дифференцироваться и пойти по разным путям. На этом основана возможность взаимопревращения углеводов, жиров, аминокислот, перехода одного вещества в другое. В частности, ацетил-КоА, НАДФ.H2, фосфодиоксиацетон, полученные при расщеплении углеводов, или ацетил-КоА из безазотистого остатка аминокислот, могут синтезироваться в жирные кислоты и жиры. И, наоборот, углеводы в животном организме могут синтезироваться из продуктов окисления жиров и белков, т.е. из продуктов лимоннокислого цикла через

оксалоацетат и обращение ряда реакций гликолиза с включением обходных путей для необратимых реакций гликолиза. Это можно наблюдать в особенно большом количестве при сахарном диабете. У растений и микроорганизмов образование глюкозы может происходить из ацетил-КоА через гликооксилатный цикл.

308 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

Многие заменимые аминокислоты могут синтезироваться, как мы видели выше, из промежуточных продуктов расщепления углеводов и жиров(т.е. кетокислот и непредельных кислот путем их аминирования). К примеру, из пировиноградной кислоты может образоваться аланин, из кетоглутаровой – глутаминовая кислота, из щавелево-уксусной и фумаровой кислот– аспарагиновая кислота.

Конечно, возможности биосинтеза аминокислот из других веществ значительно ниже, по сравнению с синтезом жиров и углеводов. Образование новых аминокислот может происходить только при наличии в тканях свободного аммиака, освобождающегося при дезаминировании других аминокислот. Переаминирование сумму аминокислот не меняет.

Естественно, что незаменимые аминокислоты не могут синтезироваться из жиров и углеводов и из заменимых аминокислот. Поэтому белки и являются незаменимой составной частью пищи человека и животных.

Таким образом, изучение различных видов обмена веществ свидетельствует, что обмен веществ представляет собой стройный ансамбль многочисленных и тесно связанных друг с другом химических процессов, в которых ключевыми метаболитами служат пируват, a-глицерофосфат, ацетил-КоА, метаболиты цикла Кребса, а лимитирующими факторами являются незаменимые аминокислоты и незаменимые полиеновые жирные кислоты. Ведущая роль в этом сложнейшем ансамбле принадлежит белкам. Благодаря их каталитической функции осуществляется все многочисленное множество химических реакций распада и синтеза. С помощью нуклеиновых кислот поддерживается строгая специфичность при биосинтезе макромолекул, т.е. в конечном счете, видовая специфичность в строении важнейших биополимеров. Благодаря, главным образом, обмену углеводов и липидов, в организме постоянно возобновляются запасы АТФ– универсального источника энергии для биохимических преобразований. Эти пути поставляют также простейшие органические молекулы, из которых строятся биополимеры и другие соединения, включающиеся в состав организма в процессе непрерывного самообновления живой материи.

15.2. Нейрогуморальная регуляция обмена веществ, роль гормонов

В каждой клетке живого организма одновременно протекают огромное количество реакций обмена углеводов, липидов, белков и других веществ. И в то же время в любой клетке соблюдается строгий порядок течения биохимических процессов, строгая их направленность и согласованность, связанная с условиями внешней среды и направленная на поддержание постоянства внутренней среды (гомеостаза). Такое состояние обменных реакций достигается

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 309

тем, что в процессе эволюции в живых организмах сформирована определенная, свойственная только живому, организация биохимических процессов, с одной стороны, а с другой – выработалась стройная система регуляции обмена веществ на различных уровнях. Наиболее простыми являются внутриклеточные механизмы регуляции, важнейшими элементами которых являются:

1)изменение проницаемости биологических мембран;

2)аллостерическое изменение активности ферментных белков;

3)изменение количества молекул ферментов путем регуляции биосинтеза ферментных белков на генетическом уровне.

В организме высших животных и человека ведущую роль в регуляции биохимических реакций выполняет сложно построенная, возникшая в процессе эволюции, нервно-эндокринная система. У этих организмов вся информация о состоянии обмена веществ в тканях в виде нервных импульсов или -хи мических сигналов поступает в центральную нервную систему и железы внутренней секреции. В головном мозге эта информация перерабатывается и в виде сигналов передается как непосредственно в ткани, так и в железы внутренней секреции. Последние вырабатывают особые вещества-гормоны, которые изменяют (регулируют) биохимические процессы непосредственно в клетках.

Гормоны – это биологически активные органические вещества, вырабатываемые в организме определенными клеточными группами или железами и оказывающие регулирующее влияние на процессы обмена веществ и функционирование органов и тканей. Термин «гормон» был введен в1905 году Старлингом при изучении механизма действия секретина. Слово «гормон» – греческого происхождения и означает поощряю, побуждаю, возбуждаю. Выработка почти всех гормонов происходит в хорошо отграниченных отдельных железах. Поскольку выработанные гормоны выделяются не через выводные протоки, а поступают через клеточную стенку в кровь, лимфу или тканевый сок, эти железы называют железами внутренней секреции или эндокринными железами, а выделение гормонов – внутренней секрецией или инкрецией.

Образование гормонов в клеточных группах происходит в ходе метаболизма и является основной (или одной из основных) их функцией. Если же образующиеся биологически активные вещества являются побочными продуктами жизнедеятельности клеток, специализированных на выполнении какихлибо иных функций, то эти вещества называются парагормонами или гормоноидами.

Гормоны и гормоноиды интегрируют обмен веществ, т.е. регулируют соподчиненность и взаимосвязь протекания различных химических реакций в организме, как в едином целом. Само возникновение гормонов и гормоноидов в процессе эволюции живой материи, несомненно, связано с её дифференциацией, с обособлением тканей и органов, деятельность которых должна была

310 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

быть тонко скоординирована с тем, чтобы они стали единым организмом. Самая простая форма этой координации заключается в том, что продукты обмена, образующиеся в результате повышенной деятельности одного типа клеток, влияют на деятельность другого рода клеток, усиливая или ослабляя их функции. Продукты обмена, а также гормоноиды при этом распространяются от клетки к клетке преимущественно путем диффузии. Это и имеет место у простейших организмов. На более высоком уровне развития организмов появляется гормональная регуляция, отличающаяся от упомянутой выше тем, что на этой ступени развития уже дифференцируются такие клетки, специализированная функция которых заключается именно в выработке веществ, служащих для регуляции деятельности других клеток и органов. Эти вещества, получившие название гормонов, транспортируются к регулируемым клеткам и органам преимущественно через кровоток.

На высоком уровне развития органов наряду с гормональной регуляцией, являющейся более древней эволюционно, появляются и координирующая деятельность нервной системы. В ходе развития организмов гормональная и нервная регуляция тесно взаимосвязываются в процессе своей деятельности, но нервная система имеет то преимущество, что характеризуется более точной локализацией действия и может быстрее вызвать необходимые функциональные изменения, чем гормональная. Центральная нервная система, анализируя сигналы, идущие из внутренней или наружной среды, в гораздо большей степени может обеспечивать единство организма, чем гормональная регуляция.

Но последняя, присоединяясь к нервной регуляции, имеет для организма то преимущество, что способна воздействовать одновременно на целый ряд различных видов клеток организма и держать под постоянным влиянием соответствующие ткани и органы. По существу, роль эндокринной и нервной систем совпадают, так как их деятельность направлена на обеспечение регулирования и координирования функций организма и сохранение его равновесия(гомеостаза).

Общность нервной и эндокринной систем обуславливается тем, что передача импульсов с нейрона на другой нейрон или на эффектор реализуется -че рез посредство особых биологически активных веществ– медиаторов, а также тем, что некоторым нервным клеткам свойственна нейросекреция, т.е. способность вырабатывать и секретировать продукты метаболизма, обладающие гормональной активностью.

Нейросекреторные клетки совмещают нервную и эндокринную функции, так как способны, с одной стороны, воспринимать нервные импульсы, а с другой стороны – передавать эти импульсы в виде нейрогормонов дальше через кровь. Нейросекреторные клетки у млекопитающих сосредоточены в гипоталамусе, являющемся мозговым центром вегетативных функций организма. При этом одни из нейросекреторных клеток гипоталамуса вырабатывают ней-

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 311

рогипофизарные гормоны вазопрессин и окситоцин, которые затем поступают в заднюю долю гипофиза и аккумулируются в ней, выделяясь затем отсюда в кровь. Другие нейросекреторные клетки гипоталамуса продуцируют аденогипофизотропные вещества, так называемые рилизинг-факторы, среди которых различают стимулирующие факторы – либерины и угнетающие факторы – статины, которые активируют или угнетают гормонообразование в передней доле гипофиза. Рилизинг-факторы впервые выделили Гилемин и Шели, установив способность клеток мозга вырабатывать вещества, управляющие работой гипофиза. К числу либеринов относят соматолиберин, кортиколиберин, тиреолиберин, пролактолиберин, фоллилиберин, люлилиберин, а к числу статинов – соматостатин, пролактостатин, меланостатин. Все они являются по химической структуре низкомолекулярными пептидами.

В последние годы из мозга животных выделено более 50 пептидов, получивших название нейропептидов, определяющие в известной степени поведенческие реакции. Показано, что эти вещества влияют на некоторые формы поведения, на процессы обучения и запоминания, регулируют сон, подобно морфину устраняют боль. В качестве примера может быть назван b-эндорфин (обезболивающее действие), скотофобин (вызывает страх перед темнотой) и др. Ряд пептидов, оказывающих фармакологический эффект, получен синтетическим путем (брадикинин, нейрогипофизарный гормон окситоцин, соматостатин и др.). Установлено, что тканевые пептидные гормоны имеют не линейную, а квазициклическую структуру.

Под влиянием рилизинг-факторов в передней доле гипофиза вырабатываются так называемые тропные гормоны, которые активируют деятельность ряда эндокринных желез(щитовидной железы, половых желез, коры надпочечников), непосредственно регулирующих отдельные процессы и функции в организме. Следовательно, если сопоставить функции центральной нервной системы и гормонов, то можно заключить, что роль гормонов по существу состоит в том, что они гуморально передают начальный нервный импульс на конечный эффектор, и, следовательно, гормональная и нервная системы образуют единую систему регуляции жизнедеятельности организма.

При патологических состояниях, вызванных заболеванием эндокринных желез, нейро-гормональная регуляция биохимических процессов оказывается нарушенной, что приводит к резкому понижению способности организма противостоять действию повреждающих факторов. В большинстве случаев эти заболевания есть следствие либо гипофункции эндокринной железы(т.е. недостаточного образования гормона), либо ее гиперфункции (т.е. избыточного выделения гормона). При этом нарушение функции одной эндокринной железы не происходит изолированно, так как отдельные эндокринные железы оказывают своими секретами мощное влияние не только на различные органы и ткани организма, но и на функцию других желез внутренней секреции и на

312 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

нервную систему. В этой связи заболевание, вначале вызванное изменением функции той или иной эндокринной железы, в последующем в большинстве случаев отражает нарушение деятельности ряда желез.

Нарушение гормонообразования может обусловливаться не только действием внешних факторов, вызывающих патологическое состояние эндокринных желез, но и эндогенными причинами. К числу этих причин следует отнести: прекращение или искажение активирующих и регулирующих импульсов, посылаемых прямо или опосредованно нервной системой; форму выделения и циркуляции гормона в крови– в доступной или недоступной для эффектора (связывание гормонов белками плазмы крови и пр.); степень реактивности регулируемых систем к гормонам.

Всвязи с тесной взаимосвязью эндокринной и нервной систем существенное значение для направленного воздействия на функции эндокринных желез приобрели средства, действующие на центральную нервную систему. К примеру, резерпин способен высвобождать катехоламины, являющиеся гормональными веществами, из окончаний симпатических нервов и тем менять функциональное состояние организма.

Большое научное и практическое значение имеют вещества, способные тормозить образование и секрецию гормонов или блокировать их физиологическую активность в эффекторных органах(так называемые антигормональные средства). Это открывает возможность медикаментозной терапии заболеваний, которые возникают вследствии избыточной продукции гормонов. Примером таких веществ являются тиоцианиды, производные тиомочевины, мерказолил, аллоксан, дитизон, хлорпроизводные дифенилэтана, аминоглютетимид, флутаминд, нафоксидин и др., обладающие ингибирующим воздействием на гормоны щитовидной железы, инсулярного аппарата поджелудочной железы, коры надпочечников.

Воснове молекулярного механизма действия некоторых антигормонов лежит их конкуренция с гормонами за связывание их цитозольных рецепторов. Антигормоны обладают меньшим сродством к рецепторам, чем истинные гормоны, и поэтому оказывают действие при высоких концентрациях. На этом механизме основано действие природных антигормонов, например, эстрогенов

иандрогенов. Эстрагены блокируют андрогенные рецепторы, а андрогены - эстрагонные рецепторы. На этом механизме основано лечебное применение тестостерона и эстрадиола для терапии опухолей половой сферы у лиц противоположного пола. Такие антигормоны используют для лечения гормонозависимых опухолей, при отклонении в половом поведении(например, при гиперсексуальности).

Функциональная активность эндокринной железы находится в равновесии

сконцентрацией ее гормонов в циркулирующей крови.

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 313

Это равновесие обеспечивается разными путями: активирующим влиянием тропного гормона гипофиза на периферическую эндокринную железу и

действием гормона последней на тропную функцию гипофиза по принципу обратной связи; угнетающим действием гормонов на железу, их продуцирующую; влиянием выделившихся гормонов на высшие отделы центральной нервной системы и через них на функции эндокринных желез; существованием связи между функцией эндокринной железы и некоторыми продуктами ее метаболизма и т.д.

Деятельность некоторых эндокринных желез специализирована исключительно на продукции гормонов(аденогипофиз, щитовидная железа, околощитовидная железы, кора и мозговая часть надпочечников), тогда как другие эндокринные железы сочетают гормонообразование с неэндокринными функциями (поджелудочная железа, половые железы).

Гормоны отличаются друг от друга видом действия и избирательностью воздействия на тот или иной исполнительный орган. Некоторые гормоны, как, например, гормон щитовидной железы, обладают универсальным действием, другие имеют строго ограниченный диапазон действия: например, гормоны паращитовидной железы действуют преимущественно на костную систему и почки. Особый вид гормонов, вырабатываемых гипофизом, несет регулирующую функцию по отношению к другим эндокринным железам(щитовидной железе, надпочечникам и половым железам). Это различные тропные гормоны гипофиза. Благодаря этому гипофиз занимает особое место в системе эндокринных желез, являясь как бы главной, ведущей эндокринной железой. Ряд гормонов, оказывают непосредственное действие на некоторые основные функции организма (обмен веществ, рост, размножение и др.). Среди последних гормоны щитовидной железы обладают катаболическим действием, тогда как соматотропный гормон передней доли гипофиза, инсулин, андрогены – в основном анаболическим действием.

Гормоны надпочечников (глюкокортикоиды и катехоламины) являются «гормонами адаптации», так как повышают сопротивляемость организма к действию повреждающих факторов. Кроме того, глюкокортикоидам свойственно пермиссивное действие, состоящее в повьшении реактивности эффекторов к действию нервных импульсов и других гормонов, что, поддерживая повышенную работоспособность эффекторных клеток, делает возможной их длительную и напряженную работу.

В регуляции основных жизненных функций участвуют, как правило, несколько гормонов. Так, в регуляции углеводного обмена участвуют инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адреналин, в регуляции минерального обмена – альдостерон, паратиреоидный гормон и тиреокальцитонин, в регуляции водного обмена– алъдостерон и антидиуретический гормон.