8. Обмен липидов

229

трех метильных групп, дальнейшего восстановления и перемещения двойной связи превращается в холестерол. Следует заметить, что детали ферментативного механизма этого превращения до сих пор мало известны. Считается, что ключевой реакцией в биосинтезе холестерола является реакция образования мевалоновой кислоты из β-окси-β-метил-глутарил-КоА, а регуляторным ферментом синтеза холестерола – гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза.

Биосинтез стеридов, в частности, холестеридов, осуществляется путем переноса остатка высшей жирной кислоты от молекулы ацил-КоА на место водорода гидроксильной группы стерола:

	CH3	CH3
			холестерол-
CH3		+ R CO	эстераза
			S KoA
HO	H3C	CH3
холестерол
		CH3	CH3
		CH3	+ HS-KoA
R	CO O	H3C	CH3

холестерид

Все описанные выше превращения простых и сложных липидов обусловливают в организме постоянное обновление липидов. С помощью меченых атомов (С14 и дейтерия) удалось установить, что время биологического полураспада жирных кислот в печени составляет 2-3 дня, а в мозге крысы – около 8 дней. Между периферическими жировыми депо и печенью имеет место постоянный обмен жирами.

8.7.Превращение углеводов в жиры

Ворганизме в очень большом объеме осуществляется превращение углеводов в жиры. Связующими соединениями при переходе от углеводов к липидам служит пировиноградная кислота и ацетил-КоА. Пировиноградная кислота – основной продукт дихотомического распада углеводов– при окислительном декарбоксилировании дает ацетил-КоА, который служит исходным со-

230	8. Обмен липидов

единением для синтеза высших жирных кислот и стеролов. Необходимый для синтеза жирных кислот восстановленный НАДФ также в значительной степени (более 50%) поставляется процессом метаболизма углеводов– фосфоглюконатным (пентозным) циклом. Столь же легко осуществляется переход от углеводов к фосфоглицерину(путем восстановления фосфодиоксиацетона под влиянием глицерофосфатдегидрогеназы), необходимому для синтеза простых и сложных липидов. Превращение углеводов в жиры происходит как в печени, так и в относительно мало метаболически активной жировой ткани. Как правило, избыток углеводов, поступающих с пищей, откладывается в жировых депо в виде жира (триацилглицеринов). Интересно, что периферическая жировая ткань способна синтезировать гликоген из глюкозы, наряду с переводом углеводов в жиры. Однако центром жирового обмена является печень. Здесь находится большинство ферментов окисления и синтеза жирных кислот и образования кетоновых тел – этих промежуточных продуктов обмена липидов, о роли которых более подробно скажем несколько позже. В печени же жирные кислоты превращаются друг в друга. Следует заметить, что в организме млекопитающих не синтезируются полиеновые, т.е. полиненасыщенные жирные кислоты линолевая и линоленовая и их производные(арахидоновая и др.); они должны поступать в организм с пищей.

Особую роль в жировом обмене печени играют так называемые липотропные вещества. Последние в состоянии предохранить печень от ожирения. К липотропным веществам относятся холин, метионин и др., которые обладают лабильными метильными группами. Акцепторы метильных групп, например, гуанидинуксусная кислота или амид никотиновой кислоты(витамин РР), также способствуют обратному развитию жирового перерождения печени. Считается, что механизм действия липотропных факторов заключается в том, что они либо непосредственно используются для синтеза фосфатидов(как, например, холин) или косвенно стимулируют этот процесс. Фосфатиды же играют большую роль в транспорте жирных кислот из печени на периферию, кон-

курируя с триглицеридами за жирные кислоты и тем самым препятствуют чрезмерному накоплению триглицеридов в печени.

Учитывая этот механизм действия липотропных веществ их назначают как лекарственные препараты при заболеваниях и токсических поражениях печени, особенно сопровождаемых жировой инфильтрацией клеток печени. В частности, в этих целях применяют метионин, холина хлорид и кальция пангамат.

8.8. Нейро-гуморальная регуляция липидного обмена

Уровень липидного обмена регулируется центральной нервной системой непосредственно или косвенно через ряд эндокринных желез. На это указыва-

8. Обмен липидов

231

ет наличие обильной иннервации жировой ткани. Денервация жировой ткани приводит к накоплению в ней жира и пониженному выходу жира в кровь, тогда как импульсы, приходящие по симпатическим волокнам, стимулируют мобилизацию жира из жировых депо.

Влияние эндокринных желез на жировой обмен разнообразно. В клинике при поражении гипофиза наблюдают как ожирение(гипофизарное ожирение), так и резкое похудание(гипофизарная кахексия). Гормон роста (соматотропный гормон) передней доли гипофиза повышает содержание липидов в печени, а также окисление жирных кислот и образование кетоновых тел в этом органе.

Адренокортикотропный гормон гипофиза(АКТГ) и глюкокортикоиды надпочечников повышают распад жиров в печени и мобилизацию жира из жировых депо.

Тироксин щитовидной железы увеличивает скорость превращения (катаболизма) жиров и снижает концентрацию липидов в крови. Под его влиянием уменьшаются депонированные запасы жира. Всё это вызывает у лиц, страдающих гиперфункцией щитовидной железы(Базедова болезнь и др. тиреотоксикозы), резкое похудание.

Под действием адреналина– гормона надпочечников– повышается содержание липидов в плазме, так как происходит усиленный выход жиров из жировых тканей, усиливается их распад и окисление жирных кислот. Половые гормоны также оказывают влияние на жировой обмен. Кастрация мужских особей ведет к повышенному отложению жира. Эстрогены увеличивают синтез жиров.

Установлено, что гормоны адреналин, СТГ и др. регулируют липидный обмен с участием т.н. циклазной системы. В частности, адреналин стимулирует через активирование аденилат-циклазы синтез цАМФ, которая, в свою очередь, активирует соответствующую протеинкиназу, а последняя катализирует фосфорилирование триглицеридлипазы, т.е. превращает липазу в активную форму. Активная (фосфорилированная) липаза вызывает липолиз в жировой ткани (гидролиз триглицеридов на глицерин и жирные кислоты).

Инсулин – гормон поджелудочной железы – тормозит распад жирных кислот и стимулирует их синтез. Он оказывает свое действие в печени и в периферических жировых тканях. Инсулин ускоряет поступление свободных жирных кислот в жировые депо и их метаболизм. Установлено, что инсулин стимулирует фосфодиэстеразу в циклазной системе и тем самым снижает образование активной формы липазы.

232	8. Обмен липидов

8.9. Нарушение обмена липидов

Патология липидного обмена может происходить на различных уровнях и наиболее часто выражается в нарушении всасывания жиров, перехода жира из крови в ткани, нарушении внутриклеточного обмена липидов. Это приводит к развитию гиперлипемии, кетозу, тканевым липидозам (атеросклерозу, желчнокаменной болезни и т.д.). Нарушение внутриклеточного обмена жиров чаще всего бывает в виде накопления в организме так называемых ацетоновых или кетоновых тел (кетоза): ацетоуксусной кислоты, β-гидроксимасляной кислоты и ацетона. Кетоновые тела образуются в печени в митохондриях гепатоцитов. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными.Кетоновые тела синтезируются из ацетил-КоА и начальные этапы этого синтеза сходны с биосинтезом холестерина.

1. H3C CO S KoA + H3C CO S KoA ацетил-КоА-ацетилтрансфераза

H3C

CO CH2 CO S

KoA

+ HS

KoA

ацетоацетил-КоА

гидроксиметилглутарил

2. H3C

CO CH2 CO S

KoA + H3C

CO S

KoA +

H2O

-КоА-синтаза

OH

+

HS

KoA

HOOC H2C C

CH2

CO S

KoA

-гидрокси-

CH3

-метилглутарил-КоА

8. Обмен липидов

233

OH

гидроксиметилглутарил

-КоА-лиаза

3. HOOC H2C C

CH2 CO S

KoA

CH3

HOOC H2C CO

CH3 +

H3C CO

S

KoA

ацетоуксусная

кислота

ацетил-КоА

Д,

-гидроксибутират-

H

дегидрогеназа

4. HOOC H2C CO CH3 + НАД.Н2

H3C

C

CH2

COOH

- СО2

НАД

OH

Д,

-гидроксибутират

(Д, -гидроксимаслянная

CH3

кислота)

C

O

CH3

ацетон

Возможный второй путь синтеза кетоновых тел, связанный с образованием ацетоуксусной кислоты в результате отщепления Ко-А от ацетоацетил-КоА

вреакции, катализируемой ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой), не имеет существенного значения, так как активность деацилазы низкая. Ацетон образуется, как полагают, путем спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения. Ацетоуксусной и β-гидроксимасляной кислотам в последнее время придается большое значение как энергетических источников для мышц, мозга, почек, предотвращающих чрезмерную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. В периферических тканях Д,β-гидроксимасляная кислота окисляется

вацетоуксусную кислоту, а последняя в тиокиназной реакции превращается в ацетоацетил-КоА, подвергающийся, в свою очередь, тиолизу с образованием двух молекул ацетил-КоА. А уже ацетил-КоА окисляется в реакциях лимоннокислого цикла, сопряженных с цепью дыхательных ферментов, до конечных продуктов СО2 и Н2О с выделением энергии.

Вкрови здоровых людей содержание ацетоновых тел обычно не превышает 1 мг%. С мочой ацетоновых тел в норме выводится за сутки около 40 мг. Однако при голодании, как полном, так и при исключении из пищи только углеводов, и, особенно, при таком эндокринном заболевании как диабет, связанном с поражением β-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, развивается кетонемия и кетонурия, т.е. повышенное содержание кетоно-

234	8. Обмен липидов

вых тел в крови до 400 мг% (или до 10-20 ммоль/л) и в моче до 10-50-100 г за сутки.

Следствием этого повышения являются: а) ацидоз, так как ацетоуксусная кислота и β-гидроксимасляная кислоты присутствуют в форме анионов и снижают концентрацию ионов бикарбонатов, б) выделение почками кислой мочи и ацетона легкими (фруктовый запах), в) нарушения в центральной нервной системе вследствие наркотического действия данных продуктов (вплоть до потери сознания).

При сахарном диабете окисление глюкозы в тканях резко уменьшается, и энергетические потребности организма покрываются за счет окисления большого количества жиров. То же имеет место при углеводной недостаточности при голодании. Это ведет к повышенному образованию ацетил-КоА. Так как, очевидно, пропускная способность лимоннокислого цикла недостаточна, чтобы окислять всё количество образующегося в этом случае ацетил-КоА, происходит усиленная конденсация в печени молекул ацетил-КоА с образованием кетоновых тел и холестерина.

Внарушении обменных процессов при диабете известное значение имеет избыточное накопление промежуточных продуктов азотистого обмена в- ре зультате усиленного распада белков(аммиака и др.). Аммиак прерывает лимоннокислый цикл, устраняя α-кетоглутаровую кислоту путем аминирования

еев глутаминовую кислоту. Вследствие этого в тканях нарушается способность к окислению ацетил-КоА, что ведет к образованию из него ацетоуксусной кислоты и других кетоновых тел, а также холестерола (холестерина), избыток которого в крови при сахарном диабете также характерен.

Одним из тяжелых видов нарушений липидного обмена является нарушение холестеринового обмена, лежащего в основе некоторых заболеваний, т.н. холестеринозов. Советский ученый Н.Н. Аничков выдвинул и обосновал т..н холестериновую теорию атеросклероза. В настоящее время доказана существенная роль в патогенезе атеросклероза определенных классов липопротеидов.

Впаренхиматозных клетках печени и эпителии тонкого кишечника происходит образование плазменных липопротеидов– сложных белков, состоящих из различных апопротеинов(выделено более 9 апопротеинов), относящихся, в основном, к α- и β-глобулинам, полярных липидов (фосфолипидов), нейтральных липидов (триглицеридов), а также холестерина и его эфиров. В этих сложных белках взаимодействие между липидами и белковыми компонентами осуществляется за счет нековалентных связей. В плазме крови обнаружено несколько классов липопротеидов. Классификация этих липопротеи-

дов основана на различиях в их плотности. Поскольку липиды имеют низкую плотность (0,95 г/см-3), а белки сравнительно высокую (1,2 г/см-3), липопро-

теиды с разным соотношением липида и белка могут быть разделены в ультрацентрифуге. Наименее плотными липопротеидами(<1,00 г/см-3) являются

8. Обмен липидов

235

хиломикроны – крупные структуры, содержащие до 98% липидов и 2% белка (главным липидным компонентом являются экзогенные триглицериды). Среди других основных липопротеидов ЛПОНП (пре-β-липопротеиды) содержат 90% липидов и 10% белков (главным липидным компонентом служат эндогенные триглицериды), ЛПНП (β-липопротеиды) содержат 78% липидов и 22% белков (главным липидным компонентом являются холестерин и его эфиры), ЛПВП (α-липопротеиды) содержат 50% липидов и 50% белков (главным липидным компонентом являются фосфолипиды и эфиры холестерина). Точная структура липопротеидов пока не известна. Полагают, что они образуют частицы, где неполярная липидная сердцевина покрыта фосфолипидно-белковым слоем. Липопротеиды служат той формой, в которой липиды транспортируются из тонкого кишечника в печень, а из печени в жировую ткань, а также в различные другие ткани.

Исследования привели ученых к заключению, что атеросклероз развивается в силу нарушения обмена липопротеидов, при этом большое значение в поражении сосудистой стенки придают . т.атерогенным липопротеидам (ЛПОНП и ЛПНП), проникающим в сосудистую стенку и задерживающихся в ней, что приводит в конечном итоге к развитию атеросклеротической бляшки.

Советским биохимиком А.Н. Климовым с сотрудниками разработана аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза, согласно которой ЛПОНП и ЛПНП обладают аутоиммунными свойствами (антигенными свойствами), вызывают образование антител и в виде комплекса липопротеид-антитело отлагаются в интиме сосудистой стенки, вызывая повышение проницаемости эндотелиального барьера сосудистой стенки с последующими дистрофическими изменениями. В результате продукты распада эластина и коллагена стимулируют в свою очередь выработку антител против тканевых антигенов. Фиксация в сосудистой стенке этих новых аутоиммунных комплексов сопровождается дальнейшим изменением тканевых структур артерий.

Как уже указывалось ранее, холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое удерживается в желчи в растворенномсостояния лишь благодаря образованию комплексного соединения с желчными кислотами. При некоторых патологических состояниях, например, воспалении желчного пузыря, патологии печени, изменяется соотношение в желчи холестерина и желчных кислот, холестерин выпадает из желчи в кристаллической форме, образуя так называемые желчные камни. Образование желчных камней, состоящих в основном (на 90-99% ) из холестерина, является одним из основных признаков так называемой желчнокаменной болезни.

Расстройства липидного обмена могут быть связаны с нарушением переваривания жиров и липоидов в желудочно-кишечном тракте в силу непоступления (или малого поступления) в кишечник желчных кислот или панкреати-

236	8. Обмен липидов

ческой липазы. Как известно, желчные кислоты способствуют эмульгированию пищевых жиров, активируют липазу и содействуют всасыванию высших жирных кислот. Поэтому понятно, что нарушение поступления желчи в кишечник, равно как и панкреатической липазы, катализирующей гидролиз жиров, отражается на переваривании жиров и, следовательно, их усвоении. Кал в этих случаях содержит много нерасщепленного жира или невсосавшихся высших жирных кислот.

Одновременно нарушается всасывание жирорастворимых витаминов, что в свою очередь, может привести к явлениям гиповитаминоза.

Наконец, при недостаточной активности липопротеидлипазы крови нарушается переход жирных кислот из хиломикронов плазмы крови в жировые депо, так как нарушается расщепление триглицеридов, входящих в хиломикроны. Чаще это наследственное заболевание. Плазма крови при этом заболевании содержит большое количество хиломикронов, придающих крови молочный цвет.