326 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

этого под влиянием стероидных гормонов меняется проницаемость мембран для макромолекул и метаболитов, что в свою очередь, приводит к разнообразным последствиям в течение обмена веществ. Во-вторых, стероидные гормоны принимают непосредственное участие в функционировании ансамблей окис- лительно-восстановительных ферментов, связанных с окислительным фосфорилированием. Так как последнее определяет уровень биосинтеза макроэргических соединений (АТФ и др.), за счет высвобождения энергии которых идут процессы синтеза в организме, вполне понятно, что стероидные гормоны тем самым стимулируют значительное число анаболических процессов.

В третьих, стероидные гормоны влияют на новообразование информационных РНК и одновременно инактивируют макромолекулы, тормозящие биосинтез и-РНК в клетке. Всё это ведет к увеличению в клетке и-РНК. Поскольку и-РНК является матрицей для биосинтеза разнообразных белков-ферментов, то это обусловливает усиление тех или иных биохимических процессов. Имеются также данные о том, что стероидные гормоны, помимо т-РНК, индуцируют синтез транспортной и рибосомальной РНК и тем оказывают влияние на образование полисом и передачу аминокислотных остатков с аминоацил- т-РНК на растущий конец полипептидной цепи в процессе белкового синтеза. По некоторым данным, влияние стероидных гормонов на РНК осуществляется через взаимодействие гормонов с ДНК, которая обладает значительным сродством к гидрофобным стероидам.

15.4.2. Пептидные гормоны

Значительная часть гормонов относится к группе пептидных гормонов. Сейчас известно более20 природных пептидных гормонов. Большинство из них получены в очищенном виде, изучен их аминокислотный состав, выяснена их первичная, вторичная, третичная и четвертичная структура и некоторые получены синтетически (примером может служить инсулин, окситоцин, вазопрессин и другие).

Местом образования пептидных гормонов служат околощитовидные железы, щитовидная железа, поджелудочная железа, гипофиз и слизистая оболочка органов пищеварения.

Как правило, пептидные гормоны возникают путем фрагментации при посредстве ферментов (пептидпептидогидролаз) из высокомолекулярных предшественников.

К примеру, меланоцистостимулирующий гормон овцы может быть получен при действии пепсина на адренокортикотропный гормон(АКТГ) путем отщепления от последнего пептидного фрагмента. Полагают, что в организме оба гормона образуются от общего предшественника.

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 327

Вмеханизме действия пептидных гормонов много общего с таковым стероидных гормонов, поскольку и здесь затрагиваются фундаментальные свойства и процессы живого организма. Пептидные гормоны контролируют процессы передачи генетической информации при биосинтезе белков путем регуляции транскрипции (биосинтеза рибонуклеиновых кислот), выступают в качестве аллостерических активаторов и ингибиторов ферментентов и, наконец, изменяют проницаемость клеточных оболочек(мембран). Рассмотрим наиболее важные пептидные гормоны.

Впаращитовидной железе синтезируются паратгормон(паратиреоидный гормон, паратиреокрин) – белок, М=9000, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Первичная структура паратгормона выяснена в1965 году Поттсом, Аурбахом и Шервудом.

Удаление четырех	С-концевых аминокислот не сказывается сколько-
нибудь заметно на биологической активности гормона, тогда как следующие
аминокислотные остатки	очень важны для осуществления гормональной
функции. Полагают, что паратгормон принимает участие в регуляции транс-
порта ионов через мембраны путем воздействия на энергетические механизмы

в митохондриях.

Паратгормон регулирует содержание кальция и анионов фосфорной и лимонной кислот в крови. При длительном дефиците солей кальция в пище или при нарушении их всасывания в кишечнике содержание кальция в крови -по нижается. Это ведет к повышению синтеза и выделения паращитовидными железами паратгормона, который мобилизует соли кальция (в виде цитратов и фосфатов) из костной ткани. Кроме того, поддержание нормального содержания кальция в крови достигается усиленной под влиянием действия паратгормона экскрецией фосфатов почками, в результате чего замедляется отложение фосфата кальция в костях.

Такое поддержание на одном уровне концентрации кальция крови имеет важное значение для нормальной жизнедеятельности организма. Резкое снижение содержания кальция в крови и повышение в ней фосфатов в результате ослабления или выпадения гормональной деятельности паращитовидных желез ведёт к повышению нервно-мышечной возбудимости, появлению судорог (тетании) и гибели организма.

В щитовидной железе продуцируется гормон тиреокальцитонин(кальцитонин), являющийся пептидом с М=3600. Этот гормон является антагонистом паратиреоидного гормона и понижает уровень кальция и фосфата в крови. Он угнетает деминерализацию костей, с чем связан его гипокальцимизирующий эффект.

Важными полипептидными гормонами поджелудочной железы являются инсулин и глюкагон.

328 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

Глюкагон синтезируется в альфа-клетках островной части панкреас. Глюкагон – пептид, М=4200, состоящий из 29 аминокислотных остатков. В 1953 году Штрауб получил глюкагон в виде гомогенного кристаллического препарата, а несколько позже была выяснена его первичная структура. Глюкагон подобно адреналину способствует превращению неактивной формы фосфорилазы печени в активную за счет ускорения соединения двух неактивных молекул фосфорилазы В и фосфорилирования в активный мультимер– фосфорилазу А. Процесс этот оказался сравнительно сложным, фосфорилирование фосфорилазы осуществляется ферментом – киназой фосфорилазы, которая, в свою очередь, может находиться в клетке в неактивной, дефосфорилированной форме. Перевод киназы из неактивного состояния в активное, т.е. фосфорилированную форму, осуществляется еще одним ферментом, так называемой цик- ло-АМФ-зависимой протеинкиназой, которая активируется цикло-АМФ. Об-

разование цикло-АМФ	активируется в свою очередь аденилатциклазой из
АТФ, а образование активной аденилатциклазы индуцируется гормоном глю-
кагоном. В результате такого каскада реакций с использованием АТФ в каче-
стве донора фосфатной	группировки происходит быстрое включение меха-

низма расщепления гликогена, причем, на каждой стадии данного каскада ферментативных реакций происходит почти 100-кратное усиление сигнала.

Под действием фосфорилазы А усиливается распад гликогена в печени и возрастает содержание глюкозы в крови в виде глюкозо-1-фосфата, т.е. усиливаются процессы гликогенолиза.

В бета-клетках поджелудочной железы синтезируется другой гормон– инсулин. Установлено, что вначале инсулин синтезируется в форме одной полипептидной цепи, состоящей из 84 аминокислотных остатков и получившей название проинсулина. Проинсулин биологически неактивен. Лишь в результате последующего разрыва в двух точках проинсулина из него образуется активный инсулин. В сутки синтезируется у человека около 2 мг инсулина.

Инсулин через воротную вену поступает в печень, где частично инактивируется и связывается с белками. Свободный и связанный инсулин далее поступает в кровь. Свободный инсулин поступает в ткани, где проявлет специфическое действие и метаболизируется.

Инсулин – белок, причем первый белок, первичная структура которого выяснена Санжером. Он же первый белок, полученный химическим синтезом. В настоящее время он получен и методом генной инженерии. Лабораторный синтез инсулина осуществлен и в нашей стране, что открывает в перспективе возможность терапевтического использования при сахарном диабете препаратов искусственно синтезированного инсулина.

Молекулярная масса кристаллического инсулина равна 36 тыс. Его молекула представляет собой мультимер, составленный из трех промоторов с М=12 тыс. каждый и двух атомов цинка. Последние, вероятно, способствуют агрега-

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 329

ции протомеров в мультимер. В свою очередь, каждый протомер состоит из двух структурных элементов с М=6000. Структурный элемент образован из двух полипептидных цепей (А и В). Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В – 30 аминокислотных остатков. Цепи А и В соединены друг с другом двумя дисульфидными мостиками.

цепь В

NH2

фенилаланин

аланин

COOH

S

S

S

S

цепь А

NH2

глицин

аспарагиноваякислота

COOH

Все перечисленные модификации инсулина, начиная со структурного элемента М=6000 и выше обладают полной гормональной активностью. Поэтому часто молекулу инсулина отождествляют с наименьшим структурным элементом с М=6000, обладающим полной биологической активностью. Расщепление молекулы инсулина на цепь А и В ведет к утрате гормональных свойств.

При дефиците инсулина развивается характерное заболевание, получившее название сахарный диабет. При этом заболевании недостаточность инсулина связана с недостаточной его продукциейb-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, либо нарушением действия инсулина на периферии, в тканях. Сахарный диабет характеризуется повышенным содержанием глюкозы в крови (гипергликемия) и появлением ее в моче(глюкозурия), что прежде всего обусловлено резким снижением активности гексокиназы и глюкокиназы, и повышением активности глюкозо-6-фосфатазы. Одновременно развиваются вторичные явления: понижение содержания гликогена в мышцах, замедление биосинтеза пептидов, белков и жиров, нарушение минерального обмена. Введение инсулина вызывает противоположный эффект: понижение содержания глюкозы в крови, повышение синтеза гликогена, усиление анаболических процессов (усиление синтеза белка), нормализацию минерального обмена. Инсулин оказывает свое влияние на все виды обмена веществ, воздействуя тем или иным путем на соответствующие ферменты: активирует глюкокиназу и гексокиназу (в результате образуется глюкозо-6-фосфат), активирует гликоген-синтетазу (что ведет к образованию гликогена), активирует ферменты биосинтеза жира и белков, подавляет активность ферментов глюконеогенеза. Считают, что все эти явления в значительной мере определяются усилением под воздействием инсулина проницаемости клеточных оболочек и внутриклеточных мембран за счет систем активного транспорта(К+/Na+-насос) для глюкозы, аминокислот, жирных кислот, фосфора, калия, кальция. Повышая уровень проникновения глюкозы внутрь клетки, инсулин усиливает возможности ее использования в тех или иных тканях. Таким образом, инсулин уси-

330 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

ливает обмен углеводов, ускоряя, с одной стороны, превращение глюкозы до конечных продуктов, а с другой стороны – образование из глюкозы гликогена. Эффекты инсулина на внутриклеточный метаболизм реализуется также через внутриклеточных посредников. Инсулин облегчает транспорт внутрь клетки ионов кальция, что увеличивает активность гуанилатциклазы и синтез ц-ГМФ. Напротив, ионы кальция снижают содержание ц-АМФ, активируя фосфодиэстеразу, которая расщепляет ц-АМФ. Последнее приводит к торможению гликогенолиза, глюконеогенеза, липолиза и угнетает образование кетоновых тел.

В группу пептидных гормонов входят также гормоны гипофиза. Интимная связь гипофиза с мозгом, особенно с гипоталамусом, гормональное воздействие этой железы на деятельность других эндокринных желез ставят -ги пофиз в особое положение, так сказать, в положение «эндокринного мозга». Гипофиз является важным связывающим звеном в регуляции деятельности организма между внутрисекреторными железами в целом и центральной нервной системой. Показано, что различные тропные функции гипофиза (т.е. связанные с регуляцией отдельных эндокринных желез) регулируются определенными областями гипоталамуса с помощью рилизинг-факторов.

Многообразная гормональная деятельность гипофиза, обеспечивается выработкой многочисленных гормонов в трех долях гипофиза: тиреотропного гормона, адренокортикотропного гормона, соматотропного гормона и гонадотропного гормонов в передней доле(аденогипофизе), окситоцина и вазопрессина в задней доле (нейрогипофизе) и меланоцитостимулирующего гормона в средней доле гипофиза.

Все гормоны гипофиза представляют собой вещества белковой или пептидной природы. Структура многих из них уже выяснена, а некоторые получены синтетическим путем.

Рассмотрим гормоны передней доли гипофиза.

Гормон роста соматотропин или соматотропный гормон, СТГ – белок, в 1948 году получен в кристаллическом состоянии. В зависимости от вида животных молекулярный вес кристаллического препарата колеблется от25 тыс. до 46 тыс.

Соматотропньгй гормон человека имеет М=27 тыс. и представлен одной полипептидной цепочкой, состоящей из 188-190 аминокислотных остатков.

Соматотропный гормон обладает ярко выраженным анаболическим действием и влияет на все клетки организма, повышая в них уровень биосинтетических процессов. Он усиливает биосинтез белков, ДНК, РНК, гликогена. Одновременно способствует мобилизации жиров из жировых депо и ускоряет распад высших жирных кислот и глюкозы.

Соматотропный гормон нормализует минеральный и водный обмен организма. Полагают, что ведущим в действии соматотропина является его способность усиливать синтез в ядрах клеток предшественников информационной

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 331

и рибосомальной РНК, стимулировать деятельность РНК-полимераз и полирибосомального аппарата клетки. Одновременно имеет место влияние СТГ на проницаемость клеточных мембран, что ведет к увеличению внутриклеточного фонда аминокислот и, следовательно, способствует новообразованию белков.

Описанный характер влияния СТГ на обмен веществ связан с активированием аденилатциклазы и образованием ц-АМФ. Анаболическое действие СТГ обусловливает его регулирующее влияние на рост и вес тела. Показано, что СТГ может оказывать также опосредованное влияние на периферические ткани путем образования рострегулирующих пептидов, названных соматомединами.

При патологии передней доли гипофиза у людей среднего возраста возникают различные заболевания. При разрастании ацидофильных клеток аденогипофиза, вырабатывающих повышенное количество СТГ, у взрослых развивается болезнь, называемая акромегалией, которая выражается, главным образом, в непропорциональном росте костей лица, кистей рук и стоп ног и увеличением размеров внутренних органов. При нарушении секреции СТГ в детском возрасте возникает либо задержка роста, либо чрезмерный рост (гигантизм).

Тиреотропин (тиреотропный гормон, ТТГ) – гормон, также вырабатываемый передней долей гипофиза. Это – белок, гликопротеид с М=80 тыс. и содержащий 200-300 аминокислотных остатков.

При недостатке тиреотропина(гипофункция гипофиза) ослабляется деятельность щитовидной железы, она уменьшается в размерах, а содержание в крови выделяемого ею гормона – тироксина – резко сокращается. При избытке тиреотропина в клетках щитовидной железы усиливается синтез РНК(транскрипция), повышается секреция гормонов щитовидной железы, усиливается поглощение ею йода, идущего для синтеза этих гормонов, усиливается поглощение кислорода, возрастает окисление глюкозы, активируется обмен фосфолипидов. Предполагают, что механизм действия тиреотропина связан не только с воздействием на генетический аппарат клеток, но и с повышением проницаемости оболочек клеток щитовидной железы, что приводит к ускорению обменных процессов в ней, в том числе и биосинтеза гормонов.

Адренокортикотропный гормон (кортикотропин, АКТГ), вырабатываемый передней долей гипофиза, представляет собой 39-членный пептид с М=45000. Имеется видовая специфичность АКТГ. В настоящее время получен синтетический АКТГ, состоящий из 19 и 24 аминокислотных остатков. Основная роль АКТГ сводится к регуляции биосинтеза кортикостероидов(главным образом – глюкокортикоидов) надпочечными железами, причем имеется обратная регуляторная связь образования АКТГ от количества циркулирующих кортикостероидов.

332 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

Полагают, что АКТГ стимулирует биосинтез быстро обмениваемого белка, являющегося регулятором биосинтеза кортикостероидов. Полагают также, что стимулирующий эффект АКТГ связан с воздействием на рецепторы мембран клеток коры надпочечников, что ведет к повышению образования ц-AMФ и через него запускается процесс использования эфиров холестерина для синтеза глюкокортикоидов.

АКТГ оказывает разностороннее действие: мобилизует жиры из жировых депо, усиливает гидролиз нейтральных жиров путем активирования триглицеридлипазы, понижает дыхательный коэффициент, способствует накоплению гликогена в мышцах и переходу в мышцы аминокислот, влияет на пигментообразование в коже (на образование меланина).

Выделение АКТГ повышается при травматизации организма, а также при возбуждении центральной нервной системы, воздействии токсинов и некоторых лекарственных средств, и, особенно, при воздействии гормона мозгового вещества надпочечников – адреналина. Все эти факторы стимулируют выделение АКТГ в гипофизе через гипоталамус. Глюкокортикоиды тормозят выделение АКТГ.

В передней доле гипофиза вырабатываются также гонадотропные гормоны. Различают три разных гонадотропных гормона:

1)Фоликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин) – представляет собой белок гликопротеид. Этот гормон в мужских гонадах(т.е. семенниках) повышает сперматогенез, а у женщин в яичниках– образование фолликулов (т.е. ускоряет овоцитогенез).

2)Лютеоинизирующий гормон (ЛГ, лютропин) – белок, близкий по строению к ФСГ, стимулирует у мужчин в семенниках выработку тестостерона, а у женщин – переход развитого фоликула в желтое тело. Действие лютеинизирующего гормона возможно лишь при присутствии фоликулостимулирующего гормона.

3)Пролактин или лактотропный гормон– белок с М=24-26 тыс. Его физиологический механизм проявляется в двух направлениях: с одной стороны, он поддерживает функцию желтого тела и необходим для проявления действия прогестерона и сохранения беременности, с другой стороны, он стимулирует секрецию молока грудными железами. Последнее обеспечивается под влиянием пролактина разрастанием эпителия, секретирующего молоко, и повышением в нем обменных реакций. Пролактин стимулирует синтез белков и лактозы эпителием молочных желез.

Всредней доле гипофиза синтезируется меланостимулирующий гормон (интермедин, меланотропин). Это пептид, содержащий разное количество остатков аминокислот в зависимости от вида животных. У человека меланостимулирующий гормон является 22-членным пептидом.

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 333

Механизм действия меланостимулирующего гормона изучен мало. Считается, что этот гормон принимает значительное участие в регуляции пигментообразования, влияет на образование меланина в коже, радужке и пигментном эпителии сетчатки глаз, повышает активность палочек и колбочек сетчатки и улучшает адаптацию глаз к темноте. Кроме того, гормон оказывает жиромобилизирующее действие через аденилатциклазный механизм клеток.

К числу гормонов задней доли гипофиза относят окситоцин и вазопрессин. Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках гипоталамуса и через ножку гипофиза попадают в его заднюю долю, где и депонируются. Суммарный экстракт задней доли гипофиза называется питуитрином.

Окситоцин представляет собой циклический девятичленный пептид. Гормон получен синтетически. Кроме того, созданы его изомеры и аналоги. Размыкание дисульфидного мостика в молекуле окситоцина сопровождается полной его инактивацией. Окситоцин уже через 20-30 секунд после внутривенного введения вызывает у рожениц сокращение мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез. Он повышает синтез белка в молочной железе при лактации, что приводит к выделению молока. Кроме того, по мере приближения родов усиливается чувствительность к окситоцину мышц матки, сокращающихся под его воздействием. Поэтому окситоцин способствует нормальному протеканию родов, вызывая сокращение матки. Стимулирование сокращения матки связано с повышением под влиянием окситоцина внутриклеточной концентрации ионов кальция и образования ц-ГМФ.

Другой гормон задней доли гипофиза– вазопрессин также представляет собой циклический девятичленный пептид с М=1025. Гормон получен синтетически. Выявлена видовая специфичность гормона. Будучи сходен с окситоцином по структуре, вазопрессин близок к нему и по функциональной активности. Он стимулирует сокращение гладких мышц сосудов, повышая тем самым кровяное давление. Однако основное действие вазопрессина направлено на регуляцию водного обмена: он обеспечивает нормальную реабсорбцию воды в дистальных канальцах почек у высших позвоночных. Таким путем он регулирует водный баланс организма и осмотическое давление плазмы крови. В этой связи вазопрессин получил название антидиуретического гормона. По данным А.Г. Гинецинского, вазопрессин активирует гиалуронидазу в почках и, таким образом, повышая проницаемость клеточных мембран, усиливает реабсорбцию воды в почечных канальцах. По современным взглядам гормон в канальцах почек активирует аденилатциклазу и повышает уровень ц-АМФ. Последняя активирует протеинкиназы, которые фосфорилируют белки клеточных мембран, увеличивая их проницаемость для воды. При недостатке этого гормона развивается тяжелое заболевание несахарный диабет, характеризующийся неутолимой жаждой и выделением больших количеств мочи с низким удельным весом.