Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

3-Хлор-4-циано-10-оксо-5,10-дигидробензо[b][1,6]нафти- ридин и 3-хлор-4-циано-10-ацилокси-5-гидрокси- 5,10-дигидробензо[b][1,6]нафтиридин

Иванов А.С., Тугушева Н.З.

ФГУП Государственный научный центр "НИОПИК", Москва

			O
	N	MCPBA			N
N		Cl ацетон, ∆	N		Cl
	CN		H	2	CN
1

H2O2, RCO2H, 80°C (для 3a, b)

MCPBA, AcOH, 20°C (для 3a, b)

O

R O

N	N + 2
	Cl
OH	CN
3a-c

R = Me (a), Et (b), m-C6H4Cl (c)

10-Оксо-3-хлор-5,10-дигидробензо[b][1,6]нафтиридин-4-карбонитрил(2). К сус-

пензии 6 г (0.02505 моль) 1 в 200 мл ацетона при кипячении и перемешивании прибавляют порциями 15 г 50%-ной м-хлорнадбензойной кислоты (MCPBA). Контроль над ходом окисления ведут при помощи ТСХ (Silufol UV 254, этилацетат). Ацетон отгоняют до 2/3 объема, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, бензолом, высушивают. Получают соединение 2 в виде мелких игл светло-желтого цвета. Выход 76%. Тпл 326.5–327°С (из диоксана).

10-Ацетокси-5-гидрокси-3-хлор-5,10-дигидробензо[b][1,6]нафтиридин-4-карбо- нитрил (3а) и 5-гидрокси-10-пропионилокси-3-хлор-5,10-дигидробензо[b][1,6]-

нафтиридин-4-карбонитрил (3b). К суспензии 1 в уксусной (для 3а) или пропионовой кислоте (для 3b) прибавляют 8-ми кратный избыток 38%-ной перекиси водорода и перемешивают в течение 1.5 ч при 80°С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают осадок 2 (выход 0.4%). Затем к маточному раствору приливают 25%-ный водный этанол. Отфильтровывают осадок 3а (b), промывают водным спиртом и высушивают. Продукты 3а, b получают в виде

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

541

кристаллов белого цвета. Тпл 108–109°С (для 3а, из этанола) и 155.5–158°С (для 3b, из изопропанола). Выход 26% (для 3а) и 24% (для 3b).

5-Гидрокси-3-хлор-10-[(3-хлорбензоил)окси]-5,10-дигидробензо[b][1,6]нафти-

ридин-4-карбонитрил (3c). К 0.25 г (1.044 ммоль) 1 в 10 мл уксусной кислоты прибавляют 0.72 г (2.088 ммоль) 50%-ной м-хлорнадбензойной кислоты, перемешивают 2 ч при 20°С, осадок отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают. Получают соединение 3c в виде кристаллов белого цвета. Выход 28%.

Тпл 242–243.5°С.

Структура соединений 2, 3а–c доказана методами ИК, 1H ЯМР и 13C ЯМР (для 3а) спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. В синтезе соединений 2, 3c используют 50–55%-ную м-хлорнадбензойную кислоту (Lancaster, 0286), содержащую 10% м-хлорбензойной кислоты и воду.

542	Серия монографий InterBioScreen

4-(1-Гидроксипропил-3)-имидазолидина октагидрат и 1,3-диацетил-4-(1-ацетоксипропил-3)-имидазолидина тригидрат

Клочкова И.Н., Семенова Н.Н.

Саратовский Государственный университет им. Н.Г. Чернышевского

O	H		O
	O	H2N	NH2			NH2	H2, Ni Ra
							AcOH/H2O
		H2, Ni/Ra		O	N
				1	H	O
					O
	HN			+		N	3H2O
		N				N
		H 8H2O		OH		O	O
							MeO
	2						3

N-Фурфурилкарбамид (1). Во вращающийся стальной автоклав емкостью 150 мл загружают 9.6 г (0.1 моль) фурфурола, 6.0 г (0.1 моль) мочевины, растворенной в 50 мл абсолютного этанола, 3 г скелетного никелевого катализатора (Ni Rенея). Начальное давление электролитического водорода 60 атм, температура гидрирования 75–80°С. Поглощение водорода (32 атм) заканчивается за 6 ч. По окончании реакции автоклав разгружают. Гидрогенизат освобождают от катализатора фильтрованием, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток обрабатывают смесью гексан–этанол (1 : 1), отделяют белый кристаллический осадок, промывают диэтиловым эфиром, сушат. Выход 64%. Тпл 74–75°С. Структура соединения 1 подтверждена методами ИК-, ПМР-спектроскопии и элементным анализом. Физические константы и спектральные характеристики соединения 1 соответствуют литературным [1].

4-(1-Гидроксипропил-3)-имидазолидина октагидрат (2) и 1,3-диацетил-4- (1-ацетоксипропил-3)-имидазолидина тригидрат (3). Во вращающийся стальной автоклав емкостью 150 мл загружают 65 мл водного раствора уксусной кислоты (СН3СООН : Н2О), 4.9 г (0.035 моль) N-фурфурилкарбамида 1, 0.5 г катализатора никеля скелетного, промотированного 1% Ru. Начальное давление водорода 60 атм, температура 90°С. Поглощение водорода (30 атм) заканчивается через 18 ч, в течение которых дважды добавляется свежая порция катализатора (0.5 г) и

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

543

уксусная кислота до рН 4–5. Гидрогенизат отфильтровывают, растворители отгоняют при пониженном давлении, остаток фракционируют в вакууме. Получают соединение 2 в виде вязкой бесцветной жидкости, кристаллизующейся при охлаждении (выход 38%), Ткип 82–85°С/4 мм рт. ст. и соединение 3, представляющее собой вязкую жидкость светло-желтого цвета, (выход 38%), Ткип 93–96°С/4 мм рт. ст., nD20 1.4592. Структура соединений 2, 3 доказана данными ИК, ПМР спектроскопии (Varian FT-80A, CDCl3), дифференциально-термического (Паулик– Паулик–Эрдей, 20–500°С, 10°/мин) и элементного анализов.

Работа выполнена при поддержке компании InterBioScreen Ltd.

1.Клочкова И.Н., Сорокина Т.Е., Норицина М.В., в сб. Химия и технология фурановых соединений: Межвуз. сб. научн. тр. Краснодар. политехн. ин-та,

Краснодар, 1988, с. 43.

544	Серия монографий InterBioScreen

3,5-Бис(4-хлорофенил)-9-[(Е)-(4-хлоробензилиден)]- 7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо- [4,3-d][1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин

Кололейкина О.Д.

Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина

Cl	Cl		S
	S	HN	NH
O	H2N NH2
	EtOH/HO−	N	Cl
	Cl
N	1		2
		S
Cl	O	N N	Cl
	Br
AcOH/AcONa		N	Cl
	Cl
		3

4-(4-Хлорофенил)-8[(E)-(4-хлоробензилиден]-6-метил-3,4,5,6,7,8-гексагидро- пиридо[4,3-d]пиримидин-2(1Н)тион (2). Раствор 7 г (0.02 моль) 3,5-бис[(E)- (4-(хлоробензилиден)]-1-метил-4-пиперидону 1 [1], 2.9 г (0.04 моль) тиомочевины и 1.2 г (0.03 моль) КОН в 120 мл EtOH кипятят 1.5–2 ч до исчезновения исходного кетона 1, охлаждают. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают порошок белого цвета. Выход 5.5 г (68%). Тпл 175–177°С.

3,5-Бис(4-хлорофенил)-9-[(E)-(4-хлоробензилиден)]-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро- 5Н-пиридо[4,3-d][1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин (3). Раствор 1 г (0.002 моль)

тиона 2, 0.6 г (0.0025 моль) 4-хлорфенацилбромида и 0.1 г (0.001 моль) ацетата натрия в 15–20 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 1.5–2 ч до исчезновения исходного тиона 2 и оставляют на ночь. Выпавший осадок бромистоводородной соли 3 отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой и сушат. Полученную соль суспендируют в 10 мл этилового спирта при комнатной температуре 1 ч. Суспензию обрабатывают 5–7 мл насыщенного водного раствора К2СО3 и перемешивают 1 ч. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают бледножелтый порошок. Выход 0.6 г (46%). Тпл 197–199°С. Структура соединений 2, 3 доказана методами ИК и ПМР спектроскопии.

1.Krapcho J., Turk C.F., J. Med. Chem. 1979 22 (2) 207.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

545

2-(Бензотиазол-2-ил)-7,8-диметокси-1,2-дигидро- фталазин-1-он

Кольцов Н.Ю., Грабовская А.В.

Днепропетровский государственный химико-технологический университет

		O
		H	N	NH2	H+
		OH +		N
MeO			S	H	−H2O
	OMe O
		1	2
		N
	MeO	N	N
		OMe O	S
		3

Раствор 1.0 г (4.8 ммоль) опиановой кислоты 1 и 0.8 г (4.8 ммоль) 2-гидразино- бензотиазола 2 [1] в присутствии 2–3 капель конц. HCl в 15 мл этанола кипятят в течение 6 ч в колбе с обратным холодильником. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отделяют и промывают этанолом. После перекристаллизации из этанола получают 1.12 г (68.4%) продукта 3 с Tпл 238–239°С.

Структура 3 подтверждена спектром ПМР и данными элементного анализа.

1.Dehuri S.N., Pradhan P.C., Nayak A., J. Indian Chem. Soc. 1983 60 475.

546	Серих монографий InterBioScreen

1,3-Диметил-2,4,6-триоксопергидропиримидин-5-спиро- 6'-{7'-(1,3-диметил-2,4,6-триоксопергидропиримидин- 5-ил)-5',6',7',8'-тетрагидронафталин}

Краснов К.А.1, Карцев В.Г.2

1Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

2InterBioScreen Ltd., Черноголовка

	O				O
					N
2	N	+		∆	O		O
			N	−NH3	N O
O N					O
		O				N	N
							O
	1		2			3

Растворяют при нагревании 3.12 г (0.02 моль) 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 1 в 10 мл диметилацетамида, затем добавляют при перемешивании 1.31 г (0.01 моль) 3,4-дигидроизохинолина 2 [1] и 1.01 г (0.01 моль) триэтиламина. Смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником еще 30 минут до растворения осадка. После охлаждения реакционную массу обрабатывают 70 мл 3%-ного раствора аммиака, водный раствор экстрагируют хлороформом 2 × 20 мл, органический слой отбрасывают, а водный и подкисляют конц. HCl до рН 1. Выпавший осадок отделяют на фильтре, сырой продукт переносят в 50 мл воды, приливают 20 мл спирта и нагревают до кипения. После охлаждения кристаллический осадок отделяют, промывают водным спиртом и сушат. Получают соединение 3 в виде мелкокристаллического порошка светло-кремового цвета с Тпл 200–201°С. Выход

46%.

Структура соединения 3 доказана методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С (Bruker АМ-500, ДМСО-d6), масс-спектрометрии (МХ-1303) и элементного анализа.

1.Pelletier J.C., Cava M.P., J. Org. Chem. 1987 52 616.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

547

2-(4'-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1'-ил)-4-фенил- 6-аминохиназолин и 2-(карбоэтокси)метиламино- 4-фенил-6-аминохиназолина дигидрохлорид

Крысько А.А., Чугунов Б.М.

Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины

				O			O
				N	O		N	O
		N	N			N	N
O2N			N		H2N		N
	2	Ph				Ph
					3
	BocN		NH
		N	Cl
O2N			N
	1	Ph
	HGlyOH, NaHCO3
	HCl		OH		OH			OEt
		O	NH		O			O
		N			N	NH		N NH
O2N			N	H2N	N		H2N	N
	2HСl Ph				2HСl Ph
							2HСl	Ph
	4				5		6

2-(4'-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1'-ил)-4-фенил-6-нитрохиназолин (2).

Перемешивают при комн. т-ре смесь 10 мл 2М раствора NaOH и раствора 3 г (0.0105 моль) 2-хлор-4-фенил-6-нитрохиназолина 1 [1] и 2.15 г (0.0116 моль) моно- трет-бутоксикарбонилпиперазина в 50 мл хлороформа. После этого к реакционной смеси добавляют 100 мл хлороформа, органическую фазу отделяют, промывают последовательно 1М раствором HCl, водой, затем сушат над безводным

548	Серия монографий InterBioScreen

Na2SO4. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют из спирта. Выход 93%. Тпл 184°С.

2-(4'-трет-Бутоксикарбонилпиперазин-1'-ил)-4-фенил-6-аминохиназолин (3).

К раствору 3.1 г (0.007 моль) 2 в 40 мл спирта добавляют 0.5 г 3% Pd/C, доводят раствор до кипения, и к кипящей реакционной смеси прибавляют по каплям раствор 3.5 мл 98% гидразингидрата в 15 мл спирта. По окончании прибавления гидразингидрата реакционную смесь кипятят до прекращения выделения аммиака. После этого раствор кипятят 10 мин с 1 г активированного угля, фильтруют, и фильтрат упаривают. Выход 89%. Тпл 180–182°С.

2-(Карбокси)метиламино-4-фенил-6-нитрохиназолин (4). К 3.94 г (0.0525 моль)

глицина, 6.47 (0.077 моль) NaHCO3 в 50 мл Н2О прибавляют раствор 10 г (0.035 моль) 2-хлор-4-фенил-6-нитрохиназолина 1 в 20 мл 1,4-диоксана [1]. Смесь перемешивают 20 мин, фильтруют и подкисляют маточник конц. HCl. Выделившийся осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, затем спиртом. Выход 86%. Тпл 270–274°С (с разложением).

2-(Карбокси)метиламино-4-фенил-6-аминохиназолина дигидрохлорид (5).

К суспензии 1.5 г 3% Pd/C в 50 мл воды прибавляют 20 мл спирта и 10 г (0.0277 моль) 4. Полученную смесь нагревают до 80°С и при этой температуре и перемешивании прикапывают к ней 14 мл 98% гидразингидрата. После этого реакционную смесь перемешивают при той же температуре до прекращения выделения аммиака. Затем, к полученному раствору добавляют 3 г активированного угля, кипятят 15 мин и, горячим, фильтруют. Упаривают растворитель в вакууме, к остатку добавляют 10 мл 1М НСl и оставляют полученный раствор на 6 ч при 0°С, затем выделившийся осадок отфильтровывают и промывают 10 мл холодной воды. Выход 76%. Тпл 165–170°С.

2-(Карбоэтокси)метиламино-4-фенил-6-аминохиназолина дигидрохлорид (6).

Суспендируют 7.5 г 5 (0.02 моль) в 50 мл спирта. Полученную суспензию охлаждают до –10°С и при перемешивании прибавляют к ней по каплям 3 мл SOCl2. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при –10°С, затем нагревают до 40°С и перемешивают при этой температуре еще 5 ч. Растворитель упаривают в вакууме, твердый остаток заливают 3% раствором NaHCO3, и продукт экстрагируют хлороформом, органический слой промывают водой, отделяют и сушат над безводным Na2SO4. Полученный раствор фильтруют и продувают через него ток сухого HCl до прекращения выделения осадка. Осадок отделяют и получают 4.

Выход 68%. Тпл 152–157°С.

Структура полученных соединений доказана методами ИК спектроскопии, масс-спектрометрии (МХ-1321) и ПМР (Varian WXP-300, ДМСО-d6).

1.Богатский А.В., Андронати С.А., Жилина З.И., ЖOрХ 1977 13 (8) 1773.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

549

1-[(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозил)-

окси]индол

Лавренов С.Н., Преображенская М.Н.

Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, Москва

H2O2	ацетобром-
Na2WO4	глюкоза

O2N	N	O2N	N	R		N
1	H	2 OH		AcO	O O
		3	R = NO2	AcO		OAc
					OAc
		4	R = NH2
					3, 4, 5
		5	R = H

6-Нитро-1-гидроксииндол (2) [1]. К перемешиваемой суспензии 0.7 г (2.4 ммоль) Na2WO4 (свежеприготовленного из H2WO4 и NaOH) в 30 мл смеси метанол–вода 10 : 1, добавляют 2 г (12.2 ммоль) 6-нитроиндолина 1, затем при комнатной температуре по каплям добавляют 8 мл (70.6 ммоль) 30% водного раствора H2O2, следя за тем, чтобы температура смеси не поднималась выше 30°С (реакция сильно экзотермическая). Через 20 мин после окончания прибавления H2O2 реакционную массу разбавляют насыщенным водным раствором NaCl (300 мл), экстрагируют этилацетатом, затем к экстракту добавляют водный 2Н раствор NaOH (200 мл), переводя соединение 2. Промывают водную фазу еще два раза по 50 мл этилацетата, затем подкисляют до рН 5–6 раствором NaHSO4, и экстрагируют этилацетатом выделяющийся 2, промывают органический слой насыщенным водным раствором NaCl до нейтральной реакции, сушат экстракт безводным Na2SO4 и упаривают в вакууме. Получают 1.5 г (8.4 ммоль) 2 в виде темно-оранжевого порошка. Rf 0.63 (петролейный эфир–этилацетат 1 : 1; Merck 5554).

6-Нитро-1-[(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]индол (3) [2]. К

перемешиваемой суспензии 4.6 г (33.3 ммоль) безводного K2CO3 в 40 мл сухого ацетона при комнатной температуре добавляют 1 г (5.6 ммоль) 2 и затем 4.61 г (11.2 ммоль) α-D-ацетобромглюкозы. Реакционную смесь инкубируют при перемешивании в течение 15 ч, затем разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают 1Н р-ром NaOH несколько раз, насыщенным водным раствором NaCl, затем сушат экстракт безводным Na2SO4, упаривают в вакууме.

После колоночной хроматографии в системе петролейный эфир–этилацетат 2 : 1 (Rf 0.32; Merck 5554) получают 2.15 г (75% выход) 3 в виде желтых кристаллов.

550	Серия монографий InterBioScreen