Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Продукт также можно очищать кристаллизацией из смеси петролейный эфир– этилацетат. Тпл 138–141°С (этилацетат); [α]D20 –80.4° (с 0.5; CHCl3).

Примечание. Аналогичным образом получают 5-нитро-1-[(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- β-D-глюкопиранозил)окси]индол; 5-нитро-1-[(2,3,5-три-О-бензоил-β-D-рибофура- нозил)окси]индол; 2-метоксикарбонил-1-[(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопира- нозил)окси]индол. Метод является общим для получения соединений, имеющих электроноакцепторный заместитель в индольном ядре. Получить 1-[(2,3,4,6-тетра- О-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]индол 5 прямым гликозилированием незамещенного в ядре 1-гидроксииндола не удается, поэтому для его синтеза используют следующий метод.

1-[(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-β-D-глюкопиранозил)окси]индол (5).

К раствору 250 мг (0.49 ммоль) 3 в ТГФ, при перемешивании, при 0°С добавляют 2 мл 6Н HCl, затем 290 мг (4.43 ммоль) цинковой пыли. После растворения цинка, без выделения образовавшегося неустойчивого 6-аминопроизводного 4, добавляют 20 мл этанола и затем, при охлаждении до –5°С, добавляют 100 мг (1.45 ммоль) NaNO2. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин, разбавляют насыщенным водным раствором NaCl, экстрагируют этилацетатом, промывают раствором NaHCO3, сушат экстракт безводным Na2SO4, упаривают в вакууме.

После очистки колоночной хроматографией в системе петролейный эфир– этилацетат 2 : 1 (Rf 0.68; Merck 5554) получают 139 мг 5 (61% выход) в виде светло-коричневого стекловидного вещества. [α]D20 –42.6° (с 1; CHCl3).

Структура соединений 2, 3, 5 доказана методами ЯМР 1H и 13С спектроскопии и масс-спектрометрическим анализом.

1.Somei M., Heterocycles 1999 50 (20) 1157.

2.Lavrenov S.N., Korolev A.M., Preobrazhenskaya M.N., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic acids 2001 20 (10–11) 1881.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

551

Синтез эфиров 5- и 6-нитроиндолинилуксусных кислот

Лакатош С.А., Королев А.М., Преображенская М.Н.

Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, Москва

		OR		O		O
		O		O		O
		NaBH3CN		HNO3
	N	AcOH	N	H2SO4 O2N		N
1 R = Me H		R = OMe	2 H		3	H
4 R = H
R = OH	NaBH3CN, AcOH
	Ac2O, AcONa
		OH	O			O
			HO			EtO
		OHNO3	O2N	1N HCl	O2N
				кипячение
	N	Ac2O	N	HCl, EtOH		N
		O		O		H
5			6			7

R = Me (1), H (4)

Метиловый эфир (2,3-дигидроиндол-3-ил)уксусной кислоты (2). Метиловый эфир индол-3-ил уксусной кислоты 1 (5 г, 26.3 ммоль) растворяют в 100 мл АсОН. К полученному раствору порциями в течение 3 ч прибавляют NaBH3CN (5 г, 79.6 ммоль) при 10°С и оставляют на ночь при перемешивании. Реакционную смесь разбавляют водой 200 мл и добавляют 200 мл EtOAc, кислоту нейтрализуют бикарбонатом натрия. Органический слой промывают водой (2 × 50 мл), продукт реакции экстрагируют 1N раствором НСl (4 × 100 мл). После нейтрализации кислоты бикарбонатом натрия метиловый эфир индолин-3-уксусной кислоты 2 экстрагируют эфиром (2 × 100 мл). Эфирный экстракт промывают водой (50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), высушивают (Na2SO4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток (желтое масло) представляет собой чистый продукт 2 (4 г, 20.8 ммоль), выход 79.1% (Rf 0.57, CHCl3–MeOH 10 : 1).

Метиловый эфир 6-нитро-(2,3-дигидроиндол-3-ил)уксусной кислоты (3).

Метиловый эфир индолин-3-уксусной кислоты 2 (5 г, 26.1 ммоль) растворяют при 0°С в 50 мл конц. H2SO4. К полученному раствору при перемешивании при 0°С

552	Серия монографий InterBioScreen

прикапывают раствор 1.2 мл HNO3 (d = 1.52 г/см3) в 10 мл конц. H2SO4. Реакционную смесь оставляют на 10 мин при перемешивании и затем выливают на лед. Смесь была разбавлена ледяной водой (300 мл) и рН смеси доводят до нейтрального прибавлением бикарбоната натрия. Продукты реакции экстрагируют EtOAc (3 × 100 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (3 × 50 мл), высушивают (Na2SO4) и упаривают при пониженном давлении. Продукт 3 (Rf 0.22, н-гептан–EtOAc 3 : 1) выделяют при помощи флэш-хроматографии (силикагель, н-гептан–EtOAc 4 : 1). Выделено 3.3 г продукта 3 (14.0 ммоль), выход 53.6%,

Тпл 101–103°C.

1-Ацетил-(2,3-дигидроиндол-3-ил)уксусная кислота (5). Индол-3-ил-уксусную кислоту 4 (5 г, 28.6 ммоль) растворяют в 100 мл АсОН. К полученному раствору порциями в течение 3 ч прибавляют NaBH3CN (5 г, 79.6 ммоль) при 10°С и оставляют на ночь при перемешивании. Реакционную смесь упаривают в вакууме, растворяют в 100 мл уксусного ангидрида и добавляют 2 г безводного ацетата натрия. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл), рН доводят до 3 добавлением NaHCO3. Продукт 5 экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают раствором NaCl (4 ×70 мл), высушивают (Na2SO4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток (желтое масло) представляет собой чистый продукт 5 (Rf 0.3, CHCl3–MeOH 10 : 1).

1-Ацетил-5-нитро(2,3-дигидроиндол-3-ил)уксусная кислота (6). Продукт 5 (1 г, 4.6 ммоль) растворяют в 30 мл Ас2О, к раствору прикапывают при 10°С раствор 0.23 мл HNO3 (d = 1.52 г/см3) в 3 мл Ас2О и оставляют при перемешивании на 3 ч. Реакционную смесь выливают на лед, добавляют 50 мл EtOAc и рН реакционной смеси доводят до 4 бикарбонатом натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (3 × 20 мл), высушивают (Na2SO4) и упаривают в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (силикагель, CHCl3– AcOH 50 : 1). Фракции, содержащие продукт 6 Rf 0.11, упаривают в вакууме, полу-

чают 720 мг (2.7 ммоль) 6, выход 59.3%, Тпл 200–202°С.

5-Нитро(2,3-дигидроиндол-3-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (7). Про-

дукт 6 (300 мг, 1.14 ммоль) кипятятв2N HCl (40 мл) дополногорастворения(2.5 ч). Реакционную смесь упаривают до минимального объема в вакууме, остаток лиофилизировывают и растворяют в 40 мл 2N HCl в EtOH и оставляют на ночь при перемешивании. Реакционную смесь упаривают, растворяют в EtOAc (50 мл), промывают раствором NaHCO3 (2 × 20 мл), насыщенным раствором NaCl (2 × 20 мл), высушивают (Na2SO4) и упаривают при пониженном давлении. Продукт 7 (Rf 0.19, CHCl3) выделяют при помощи флэш-хроматографии (силикагель, н-гептан–EtOAc 3 : 1). Получают 245 мг 7 в виде масла оранжевого цвета (0.92 ммоль), выход 86%.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

553

Синтез 1-алкоксииндолов методом МФК и метиловых эфиров (1-алкоксииндол-3-ил)-глиоксалевых кислот

Лакатош С.А., Лавренов С.Н., Королев А.М., Преображенская М.Н.

Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе, Москва

30% H2O2, Na2WO4 2H2O кат,

ТЭБАХ, СН2Сl2 /H2O

N	NaOH, RHal	N
H		2 O R
1

O O

O

(COCl)2, ТГФ

MeOH, Et3N N

3 O R

R = Me (a), Et (b), Pr (c)

1-Алкоксииндолы 2. К раствору индолина 1 (5 г, 0.042 ммоль) и триэтилбензиламмония хлорида (6 г, 26 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) добавляют суспензию Na2WO4 2H2O в воде (5 мл), приготовленную из H2WO4 (1.5 г, 6 ммоль) и NaOH (0.48 г, 12 ммоль). Смесь перемешивают 30 мин, и затем капают 30% Н2О2 (23 мл, 0.38 моль) при сильном перемешивании, при температуре 15–18°C. Ход реакции контролируют по ТСХ (н-гептан–EtOAc 5 : 1) хроматограммы проявляют реактивом Эрлиха. Пятно, соответствующее 1-гидроксииндолу (Rf 0.53), проявляется темно-фиолетовым цветом. Когда большая часть индолина вступает в реакцию, смесь охлаждают до 0°C и добавляют NaOH (20 г), следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 3°C. После этого к реакционной массе добавляют соответствующий галоидный алкил в количестве 4-х эквивалентов (0.168 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершении реакции реакционную массу разбавляют CH2Cl2 (150 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывают 1N HCl (2 × 50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), затем водой, насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na2SO4, и упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии (н-гептан). После упаривания растворителя получают соответствующий 1-алкоксииндол 2 в виде масла.

554	Серия монографий InterBioScreen

1-Метоксииндол (2a) бесцветное масло, выход 45%, Rf 0.41 (н-гептан–EtOAc 25 : 1).

1-Этоксииндол (2b) бесцветное масло, выход 40%, Rf 0.51 (н-гептан–EtOAc 25 : 1).

1-Пропоксииндол (2c) бесцветное масло, выход 41%, Rf 0.62 (н-гептан–EtOAc 25 : 1).

Структура веществ подтверждена методами ЯМР и масс-спектрометрии.

Метиловые эфиры 1-алкоксииндолил-3-глиоксалевых кислот 3. К раствору

1-алкоксииндола 2 (6.8 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляют раствор оксалил хлорида в 5 мл ТГФ (1.1 г, 8.8 ммоль) и перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают раствором Et3N (2 мл) в MeOH (25 мл) при 0°C, оставляют при 20°С на 20 мин и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси воды и EtOAc (1 : 1, 50 мл), органический слой промывают водой (3 × 20 мл), насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Метиловый эфир соответствующей 1-алкоксииндолил-3-глиоксалевой кислоты 3 выделяют с помощью флэш-хроматографии (CHCl3).

Метил 3-(1-метоксииндолил)глиоксалат (3а): выход 90%, белые кристаллы,

Тпл 90–92°C (CHCl3), Rf 0.28 (н-гептан–EtOAc 3 : 1); MS (EI+) m/z 233 M+.

Метил 3-(1-этоксииндолил)глиоксалат (3b): выход 86%, масло желтоватого цвета, Rf 0.34 (н-гептан–EtOAc 3 : 1), MS (EI+) m/z 247 M+.

Метил 3-(1-пропоксииндолил)глиоксалат (3c): выход 85%, бесцветное масло,

Rf 0.43 (н-гептан–EtOAc, 3 : 1) MS (EI+) m/z 261 M+.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

555

1-Арил-2-оксо-3-нитро-1,2-дигидропиридо[3,2-b]индолы

Ланцетти Н.А., Рябова С.Ю.

ФГУП Государственный научный центр "НИОПИК", Москва

				R
R	O
	N		Cl
				N	O
		O NaNO2, KI, Et3N, DMSO
	N	H	20°C	N	NO2
	H			H
	1a, b, c			2a, b, c

R = H (a); Cl (b); NO2 (c)

1-Арил-2-оксо-3-нитро-1,2-дигидропиридо[3,2-b]индолы (2a, b, с). К раствору

1 ммоль соответствующего альдегида (1a, b, c) [1] в 3 мл ДМСО прибавляют 0.12 г (1.7 ммоль) нитрита натрия, 0.03 г (0.18 ммоль) иодида калия и 2 капли триэтиламина. Смесь перемешивают 4 ч при 20°С и оставляют на ночь. В случае соединений 2a и 2b выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, метанолом и сушат. Для выделения 2c реакционную массу выливают в воду, желтый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и полученное вещество промывают кипящим MeOH.

Выходы: 2a 37% в виде кристаллов оранжевого цвета, Тпл 362–364°С (из ДМФА); 2b 28% в виде кристаллов желто-оранжевого цвета, Тпл 382–384°С (из ДМФА); 2с 20% в виде кристаллов оранжевого цвета, Тпл 372–372.5°С (из смеси ацетон : ДМФА 2 : 1). Структура 2а, b, с доказана методами ИК, ПМР спектроскопии (АС-200 Brucker), масс-спектрометрии (JSQ-900) и данными элементного анализа.

1.Рябова С.Ю., Тугушева Н.З., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Хим.-фарм. журн.

1996 30 (7) 42.

556	Серия монографий InterBioScreen

2-Амино-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-6,6-диметил-

пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]-индол-1,4-дион

Милевская В.Б., Дыбенко А.Г.

Эксимед–InterBioScreen, Лаборатория синтеза физиологически активных соединений ИБОНХ НАН Украины

	H O			Boc			H O Boc
			H2N	NH
	O			2			N NH
N	N	Cl				N	N
H	O					H	O
1						3
				H	O	NH2
HCl					N
				N		HCl
		N
		H	4		O

Раствор 0.8 г (0.006 моль) трет-бутилоксикарбонилгидразина 2 [1] и 1.00 г (0.003 моль) метилового эфира 1,1-диметил-2-(2-хлорацетил)-2,3,4,9-тетрагидро- 1H-пиридо[3,4-b]-индол-3-карбоновой кислоты 1 (получен из L-триптофана) [2] в 30 мл сухого диоксана перемешивают при кипении в течение 10–12 ч, контролируя исчезновение исходного эфира при помощи ТСХ. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Объединенный фильтрат упаривают до небольшого объема и добавляют к подкисленной воде. Затвердевшую массу растирают до мелкого состояния, фильтровывают, промывают водой и высушивают при 50–60°С. После флеш-хроматографии (метанол–хлороформ 9 : 1) и дополнительной рекристаллизации из метанола получают 2-(трет-бутилокси- карбониламино)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-6,6-диметилпиразино[2',1':6,1]пиридо- [3,4-b]индол-1,4-дион 3 в виде бесцветных кристаллов. Для удаления трет- бутилоксикарбонильной (BOC) группы соединение 3 растворяют в 5 мл диоксана и добавляют 5 мл насыщенного раствора HCl в диоксане. Образовавшийся в течение получаса гидрохлорид 2-амино-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-6,6-диметил- пиразино-[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-диона 4 отфильтровывают, промывают диоксаном, затем эфиром, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Общий выход соединения 4 (в расчете на исходный эфир 1) 0.52 г (54%) в виде слабо окрашенных кристаллов. Структуры соединений 3 и 4 подтверждены спектрами ПМР (ДМСО-d6, Varian VXR-300) и данными элементного анализа.

1.Carpino L.A., J. Am. Chem. Soc. 1959 81 955.

2.Дуленко В.И. и др., β-Карболины. Химия и нейробиология, Киев: Наукова думка, 1992, с. 74.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

557

2-Амино-2,3,6,7,12,12b-гексагидро-12b-метил-

пиразино[1',2':1,2]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион

Милевская В.Б., Дыбенко А.Г.

Эксимед–InterBioScreen, Лаборатория синтеза физиологически активных соединений ИБОНХ НАН Украины

			Boc
		H2N	NH
			2
N	N	Cl		N	N O
H	O O			H
O				O	N
1				3	HN	Boc
	HCl
			N	N O
				HCl
			H
			O	N
			4	NH2

Раствор 0.8 г (0.006 моль) Boc-гидразина 2 [1] и 1.00 г этилового эфира 1-метил-2- (2-хлорацетил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-1-карбоновой кислоты 1 [2] в 30 мл сухого диоксана перемешивают при кипении в течение 10–12 ч до исчезновения исходного эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Объединенный фильтрат упаривают до небольшого объема и добавляют к подкисленной воде. Затвердевшую массу растирают до мелкого состояния, фильтруют, промывают водой и высушивают при 50–60°С. После флешхроматографии (метанол–хлороформ 9 : 1) и дополнительной рекристаллизации из метанола получают соединение 3 в виде бесцветных кристаллов. Для удаления BOC-группы соединение 3 растворяют в 5 мл диоксана и добавляют 5 мл насыщенного раствора HCl в диоксане. Образовавшийся в течение получаса гидрохло-

рид 2-амино-2,3,6,7,12,12b-гексагидро-12b-метилпиразино-[1',2':1,2]пиридо[3,4-b]ин-

дол-1,4-диона 4 отфильтровывают, промывают диоксаном, затем эфиром, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Выход соединения 4 0.46 г (48%) в виде слабо окрашенных кристаллов. Структуры соединений 3 и 4 подтверждены спектрами ПМР и данными элементного анализа.

Работа выполнена по идее и при поддержке InterBioScreen Ltd.

1.Carpino L.A., J. Am. Chem. Soc. 1959 81 955.

2.Дуленко В.И. и др., β-Карболины. Химия и нейробиология, Киев: Наукова думка, 1992, с. 16.

558	Серия монографий InterBioScreen

(±)-N-{2-[2-(Хлорацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-

изохинолин-1-ил]фенил}циклогексанкарбоксамид и

(±)-5-(циклогексилкарбонил)-5,9,10,14b-тетрагидро- изохинолино[2,1-d][1,4]бензодиазепин-7-(6Н)-он

Михайлицын Ф.С.

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

O

N	O	O	N	O	N
H		Cl	H O
NH		Cl	N	N	O
		−HCl
			Cl
1				3
			2

(±)-N-{2-[2-(Хлорацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]фенил}цикло-

гексанкарбоксамид (2). К охлажденной смеси 2.0 г (0.006 моль) (±)-N-{2-[2-(1,2, 3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил)фенил]циклогексанкарбоксамида 1 в 15 мл дихлорметана и 1.7 мл 50% водного раствора NaOH медленно прибавляют при перемешивании 0.9 г (0.006 моль) хлорацетилхлорида. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выливают в 15 мл воды. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na2SO4, полностью упаривают и к остатку прибавляют 5 мл этилацетата. Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют из бензола. Получают белые кристаллы с Тпл 165–167°С. Выход 2.1 г (85.4%).

(±)-5-(Циклогексилкарбонил)-5,9,10,14b-тетрагидроизохинолино[2,1-d][1,4]-

бензодиазепин-7-(6Н)-он (3). Смесь 2.05 г (0.005 моль) (±)-N-{2-[2-(хлорацетил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил]фенил}циклогексанкарбоксамида 2, 10 мл дихлорметана, 1.5 мл 50% водного раствора NaOH и 0.15 г бензилтриэтиламмония хлорида кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 7 ч. Реакционную массу выливают в 20 мл воды, отделяют органический слой, промывают его водой, 5%-ной соляной кислотой, снова водой и сушат над Na2SO4. После удаления растворителя получают желтоватое масло, которое дважды кристаллизуют из смеси этилацетат–гептан (1 : 1). Получают 0.8 г продукта 3 (43%) в виде белых кристаллов с Тпл 208–210°С.

Структура соединений 2 и 3 подтверждена данными ПМР-спектров (XL-200 Varian, ДМСО-d6) и элементным анализом.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

559

1-Ароил-3,4-дигидроизохинолины

Михайловский А.Г.

Институт технической химии УрО РАН

R		O	R
	Ar	CN
	OH			N
R			R
				O Ar
	1a, b			2a, b

R = H (1a, 2a); OMe (1b, 2b);

Ar = Ph (2a); о-толил (2b)

1-Бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин (2а). К смеси 1.31 г (0.01 моль)

бензоилцианида и 1.50 г (0.01 моль) диметилбензилкарбинола 1а в 30 мл бензола добавляют по каплям 4 мл конц. серной кислоты. Смесь нагревают при интенсивном перемешивании 40 мин при 60−70°С, охлаждают, выливают на 50 г льда и отделяют бензольный слой. Водную фазу нейтрализуют аммиаком. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из пентана. Получают порошок белого цвета. Выход 82%. Тпл 59−60°С.

1-(о-Толуоил)-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин (2b). К смеси

1.45 г (0.01 моль) о-толуоил цианида и 2.10 г (0.01 моль) 2-(3,4-диметоксибензил)- пропан-2-ола 2а в 30 мл бензола и 2 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям 4 мл концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают при интенсивном перемешивании 15 мин при 60−70°С, охлаждают, выливают на 50 г льда и отделяют бензольный слой. Водную фазу нейтрализуют аммиаком. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат, растворяют в этилацетате и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид, который отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из ацетонитрила. Получают порошок желтого цвета. Выход 81%. Тпл 204−205°С.

Структура соединений 2а, 2b доказана методами ИК, ПМР спектроскопии и элементным анализом [1].

1.Михайловский А.Г., ХГС 2000 264.

560	Серия монографий InterBioScreen