В научном аспекте основной недостаток этих исследований состоит в том, что они в большей степени, чем эксперименты, подвержены систематическим ошибкам. Одна из наиболее часто встречаемых систематических ошибок связана с наличием так называемых "мешающих факторов" в исследовании, которые приводят к "мешающим" различиям между основной и контрольной группами (см. подраздел 6.2. «Достоверность э

Врезка 2.3. Преимущества и недостатки когортных исследований

Преимущества

Недостатки

Единственный способ непосредственной оценки заболеваемости (т.е. абсолютного риска, см. раздел «Статистические показатели) Отвечают на клинический вопрос: заболеют ли люди, если они подвергались воздействию фактора риска? При оценке эффекта воздействия фактора риска позволяют избежать систематичной ошибки, которая обычно возникает, если результат известен заранее Позволяют оценить связь между воздействием фактора риска и несколькими заболеваниями

Число лиц, включенных в исследование, должно быть значительно больше, чем число пациентов с изучаемым заболеванием; поэтому этот метод непригоден для редкостных заболеваний Высокая стоимость исследования за счет того, что необходимо обследовать большое количество людей в течение длительного времени Результаты длительное время остаются неизвестными Позволяет оценить связь между заболеванием и воздействием относительно небольшого числа факторов (тех, которые были определены в начале исследования)

Источник: Р. Флетчер, С.Флетчер, Е. Вагнер [49].

пидемиологических исследований»).

Другой недостаток когортных исследований обусловлен тем, что наблюдение за лицами, включенными в исследование, требует значительных усилий и средств, то есть когортные исследования стоят дорого. Именно это послужило стимулом к поиску менее трудоемких и дорогих, но достаточно надежных методов выяснения причин заболеваний (наиболее распространенный из них ретроспективное исследование типа «случай-контроль»).

Как когортное исследование, так и исследование типа "случай-контроль" – это обсервационные (эмпирические) аналитические исследования и иногда их путают между собой. Отличительная особенность методики исследования "cлучай-контроль" состоит в том, что к моменту начала исследования все изучаемые исходы уже состоялись (табл. 2.2). В когортном исследовании в начале наблюдения, когда оцениваются факторы риска, участники еще не имеют изучаемого заболевания. Исследование "случай-контроль" – это метод, альтернативный когортным исследованиям при оценке факторов риска.

Таблица 2.2

Сравнительная характеристика когортного исследования и исследования случай-контроль

Когортное исследование	Исследование случай-контроль случай – контроль
Начинается с определения популяции, подвергающейся воздействию фактора риска	Популяция, подвергающаяся воздействию фактора риска, не обязательно определена
Случаи не отбираются, а устанавливаются в процессе непрерывного наблюдения (предположительно все случаи)	Случаи отбираются исследователем из имеющейся совокупности больных
Контрольная группа (без изучаемого заболевания) не отбирается, а формируется естественным образом	Контрольная группа отбирается исследователем таким образом, чтобы она была сходной с экспериментальной группой
Воздействие оценивается до развития заболевания	Факт воздействия оценивается и восстанавливается по памяти после развития заболевания
Риск или заболеваемость, а также относительный риск измеряются непосредственно	Риск или заболеваемость нельзя измерить непосредственно: относительный риск воздействия можно оценить по отношению шансов

2.2. Характеристика экспериментальных исследований

Экспериментальные исследования (clinical trials) проводятся при непосредственном контроле со стороны исследователя за изучаемыми явлениями (например, за факторами риска, новыми методами лечения, диагностики или профилактики) в условиях, максимально приближенных к условиям лабораторного эксперимента.

По определениям, данным в одном из наиболее авторитетных пособий по эпидемиологии 53, экспериментом является полный набор наблюдений который проводится в специально сформированных условиях, которыми исследователь может манипулировать.

Важность экспериментальных эпидемиологических исследований особенно велика в подтверждении а) причинного характера рассматриваемых связей «воздействие–заболевание» (по мнению многих ученых это единственный метод, который может дать точный ответ на вопросы этиологии заболевания) и б) для оценки эффективности программ профилактики и лечения.

Значение экспериментальных исследований определяется двумя моментами:

- во-первых, снижение заболеваемости при целенаправленном воздействии на фактор риска является подтверждением научной гипотезы, в соответствии с которой фактор риска действительно является причиной заболевания;

- во-вторых, изменение уровня заболеваемости при воздействии на фактор риска указывает на эффективность данного мероприятия, которое носит в данном случае оздоровительный характер и может быть рекомендовано для профилактических целей. Примером может служить продемонстрированная в Западно-Шотландском исследовании возможность первичной профилактики ИБС путем снижения уровня холестерина 11,33.

Экспериментальные эпидемиологические исследования подразделяются на клинические и профилактические (полевые). Объектом наблюдения в клинических испытаниях являются больные, а в профилактических – здоровые лица с факторами риска 20,53.

При разработке новых методов лечения и профилактики, требуются, с одной стороны, перспективные идеи, а с другой стороны – способы их надежной проверки. Для оценки новых методов могут быть применены два основных вида исследования: неконтролируемое и контролируемое.

Некоторые методы лечения и профилактики действуют настолько быстро и эффективно, что их ценность очевидна даже без формальной проверки, не нужна тщательная, строгая методика проведения испытания. В этом случае доказать эффективность метода легко путем оценки результатов лишь в одной группе больных без сопоставления с контролем 16. Такой метод исследования называютнеконтролируемымклиническим испытанием и он может применяться только в исключительных случаях (рис. 2.6).

Рис. 2.6. Схема неконтролируемого клинического экспериментального исследования 16

Врачи не имеют ни малейших сомнений относительно эффективности вакцинации при отдельных инфекционных заболеваниях, эффективности антибиотиков при гнойно-септических состояниях, хирургической операции при аппендиците, использовании инсулина при сахарном диабете. Но для большинства предлагаемых новых методов профилактики, диагностики и лечения эффект не столь впечатляющий. По этой причине неконтролируемые клинические испытания применяют в основном при изучении новых лекарственных препаратов на этапе установления их максимальной дозы, побочных и токсических проявлений, активности и спектра действия (так называемые фазы I и II испытания лекарственных препаратов), а также в тех случаях, когда по предварительным данным ожидается резкое повышение эффективности лечения 16.

Как правило, новая методика позволяет лишь на несколько процентов повысить клинический эффект, что затрудняет объективное его выявление. В этих случаях, чтобы избежать ошибок, необходимо применять тонкие и чувствительные подходы, к числу которых принадлежат контролируемые методы исследования. Контролируемое клиническое испытание– это специальный вид когортных исследований, условия проведения которого (отбор групп вмешательств, характер вмешательства, организация наблюдения и оценка исходов) обеспечивают устранение систематических ошибок (см. подраздел 6.2 «Достоверность эпидемиологических исследований»)16,48. По степени контролируемости и управляемости клинические испытания превосходят обычные когортные исследования. В сущности, это эксперимент, аналогичный тем, которые проводятся в лаборатории. В классической схеме контролируемого клинического исследования в эксперименте используют две соответствующим образом подобранные группы (выборки), из которых только одна подвергается воздействию экспериментального фактора (новый метод лечения, профилактики) (рис. 2.7).

Экспериментальное вмешательство

Улучшение есть

Улучшения нет

Время

Улучшение есть

Сравнительное вмешательство

Улучшения нет

Рис. 2.7. Методика контролируемого экспериментального исследования 48

Выборка (sample) – это часть популяции, полученная путем отбора. Клинические исследования обычно выполняются на выборках 38,39. Оценку характеристик популяции по практическим причинам приходится осуществлять путем оценки этих характеристик по выборке.

Строгое сравнение эффективности различных методов вмешательств возможно лишь при соблюдении условий однородности сопоставляемых групп (выборок) больных по всем признакам, которые могут оказывать влияние на исход заболевания. То есть идеальный эксперимент требует, чтобы все факторы, влияющие на участников эксперимента, были одинаковы, за исключением фактора, который изучается. Вот почему, выбор метода формирования групп наблюдения, исключающего возможность субъективного подхода при назначении лечения, профилактического вмешательства каждому участнику испытания и обеспечивающего объективную оценку различий в эффекте между группами, приобретает особо важное значение.

Единственным способом уравнять все посторонние факторы является распределение пациентов по группам случайным образом, так чтобы каждый пациент имел равный шанс попасть в группу воздействия или в группу без него.

Процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы, называют рандомизацией (randomization)16,46,48.

Основная цель рандомизированного исследования – исключить какую-либо предвзятость или предубеждение в оценке сравниваемых методов. Достичь это возможно при:

• случайном, непреднамеренном распределении больных по группам: если количество обследуемых большое, то можно принять, что дополнительные факторы, распределяясь в обеих наблюдаемых группах случайным образом, будут взаимно ликвидироваться (нейтрализоваться, погашаться);

• отслеживании результатов применения изучаемых методов у всех больных, включенных в исследование (что позволяет не только изучить результаты применения метода, но и причины отказа от лечения или невозможности его завершения);

• "слепой" оценке результатов, когда ни исследователь не знает, в какую группу был включен больной; двойной "слепой" метод, когда больной также не знает, в какую группу - экспериментальную или контрольную он включен;

• в четком определении конечного этапа или результата исследования (например, пятилетняя выживаемость, послеоперационная летальность), что позволяет исключить возможность двоякой трактовки полученных данных.

Чтобы распределение больных в группах было максимально непредвзятым, чаще всего используется метод заклеенных конвертов, при котором листок с фамилией больного помещают в конверт и один из исследователей, не знающий этой информации, наугад вытягивает один из конвертов и "вcлепую" назначает данному больному один из методов лечения.

Рандомизация уравнивает вероятность воздействия на пациента не только тех факторов, которые, как предполагается, могут влиять на прогноз, но и тех факторов, о существовании которых исследователь не знает. Случайным распределением достигается отсутствие различий между двумя группами и, таким образом, снижается вероятность систематической ошибки в клинических исследованиях вследствие различий групп по каким-либо признакам 48. Рандомизация защищает от неверных заключений относительно прогностических факторов.

Рандомизированные контролируемые испытания служат "золотым" стандартом качества научных исследований, эффективности лечения. Наибольшая достоверность результатов испытания достигается лишь в случае хорошо спланированного рандомизированного исследования, которое позволяет определить, какой метод диагностики или лечения лучший [5,15,43,48].

Метод рандомизированных контролируемых исследований известен довольно давно. Первые упоминания о контролируемых исследованиях относятся к 1753 г., когда на группе больных скорбутом (цинга) Lind изучил эффект 6 различных методов лечения. В 1933 г. метод рандомизации контролируемых исследований был применен в США для оценки эффективности вакцинации БЦЖ 43.

Рандомизированные контролируемые профилактические исследованияуже много лет находят широкое применение для проверки эффективности вновь вводимых мер профилактики инфекционных заболеваний. Эти исследования, в отличие от контролируемых клинических исследований продолжаются обычно в течение более длительного времени (так как результаты профилактических мероприятий часто бывают отдаленными) и охватывают большие по численности популяции (так как коэффициент заболеваемости инфекционными заболеваниями низкий даже в период эпидемии)52.

В течение последних лет к этим методам обращаются и при изучении неинфекционных заболеваний. Например, с помощью контролируемых рандомизированных исследований были изучены зависимости между диетой и заболеваемостью стенокардией; влияние гипотензивных препаратов на уменьшение риска развития кровоизлияния в мозг и инфаркта миокарда у больных гипертонией; влияние удаления миндалин на частоту инфекционных заболеваний, а также профилактического фторирования воды – на развитие кариеса зубов 20,32,60.

Ряд контролируемых исследований применялся также для оценки эффективности сплошных массовых обследований (скрининга) по поводу рака легкого, молочной железы и других хронических заболеваний 15,16,35. Делаются попытки использовать рандомизированные контролируемые исследования для проверки эффективности различных схем и моделей организации медицинской помощи42.

Различные исследования, проводимые с использованием эпидемиологических методов, можно рассматривать как последовательные этапы процесса изучения закономерностей возникновения и распространения неинфекционных заболеваний. Описательные методы позволяют получить объективную информацию о распространенности заболеваний и факторов риска среди населения (решить первую задачу эпидемиологии) и сформулировать гипотезы о возможных этиологических связях "воздействие- заболевание", которые проверяются с помощью аналитических исследований (вторая задача эпидемиологии). Наконец, после того, как накоплено достаточное количество свидетельств в пользу этиологического характера той или иной связи, могут быть проведены экспериментальные исследования, результаты которых, с одной стороны, имеют решающее значение для интерпретации связи как причинной, а с другой – позволяют проверить эффективность предлагаемых профилактических и лечебных мероприятий (третья задача эпидемиологии).

Преимущества и недостатки тех или иных эпидемиологических методов позволяют дифференцированно использовать их для решения различных проблем социальной медицины, управления здравоохранением, клинической медицины (табл. 2.3).

Таблица 2.3

Оптимальные методы исследований применительно к разным

вопросам медицины и здравоохранения

Вопросы	Методы исследования
Распространенность	Описательные, одномоментные исследования
Частота возникновения новых случаев (заболеваний, их последствий)	Аналитические, когортные исследования
Риск	Аналитические, когортные исследования, исследования типа «случай-контроль»
Прогнозирование	Когортные исследования
Диагностика	Одномоментные исследования
Лечение	Клинические испытания
Профилактика	Полевые испытания
Причина	Аналитические, исследования типа «случай-контроль», когортные, клинические испытания

Контрольные вопросы

1. Дайте определение эпидемиологии.

2. Перечислите задачи, которые решает эпидемиология неинфекционных заболеваний.

3. Как и кто использует эпидемиологическую информацию о здоровье населения?

4. Какие существенные особенности отличают эпидемиологию инфекционных заболеваний от эпидемиологии неинфекционных заболеваний?

5. Перечислите параметры (критерии), которые лежат в основе классификации эпидемиологических методов.

6. Что такое эмпирические эпидемиологические исследования?

7. Какие эпидемиологические исследования называют экспериментальными?

8. Охарактеризуйте описательные эпидемиологические исследования.

9. Какие задачи решает аналитическая эпидемиология?

10. Перечислите основные преимущества и недостатки проспективных эпидемиологических методов исследования.

11. Что такое когорта?

12. Охарактеризуйте классическую схему проведения когортных эпидемиологических исследований.

13. Перечислите основные преимущества и недостатки ретроспективных эпидемиологических исследований.

14. Охарактеризуйте классическую схему проведения эпидемиологического исследования типа "случай-контроль".

15. В чем разница между эпидемиологическими исследованиями типа "случай-контроль" и когортными исследованиями?

16. Какие задачи позволяют решить экспериментальные исследования?

17. Назовите эпидемиологический метод, который позволяет определить причины заболевания с высокой степенью достоверности.

18. Охарактеризуйте классическую схему контролируемых экспериментальных исследований.

19. Что такое рандомизация? Ее основное назначение?

20. Какой тип клинических исследований сегодня считается "золотым стандартом"?

21. Что такое экологическое эпидемиологическое исследование?

Вопросы для обсуждения

1. Правомерно ли использование термина эпидемиология для хронических, дегенеративных неинфекционных заболеваний?

2. Почему эпидемиология считается базовой наукой о здоровье?

3. Востребована ли эпидемиологическая информация о здоровье населения практикующими врачами и организаторами здравоохранения в Украине?

4. Можно ли использовать эпидемиологические экспериментальные исследования для установления причин заболевания или факторов риска?

Простые тесты

1. Выберите правильное определение "эпидемиологии".

А. Наука, изучающая распространение и детерминанты состояний или событий, связанные со здоровьем, в определенной популяции для управления и контроля за проблемами здоровья

В. Наука, которая изучает закономерности в состоянии здоровья населения

С. Наука, изучающая распространенность заболеваний, инвалидности и факторов, оказывающих на них влияние

D. Наука, изучающая процессы воспроизводства населения

E. Наука, занимающаяся изучением причин возникновения нарушений в состоянии здоровья отдельных популяций

2. Основная задача описательной эпидемиологии:

А. Установить причины возникновения заболеваний и других патологических состояний среди населения

В. Разработать эффективные методы первичной профилактики с использованием знаний о причинах заболеваний

С. Изучить частоту и распределение заболеваний на определенной территории, в определенное время, в различных группах населения, а также факторов риска

D. Изучить естественное течение заболеваний в определенных группах населения

3. Эпидемиологические методы в зависимости от целей исследования бывают:

А. Эмпирическими

B. Контролируемыми

C. Рандомизированными

D. Экспериментальными

E. Эмпирическими и экспериментальными

4. С точки зрения продолжительности наблюдения за состоянием здоровья изучаемого контингента эпидемиологические методы бывают:

А. Одномоментными

B. Лонгитудинальными

C. Экспериментальными

D. Одномоментными и лонгитудинальными

E. Одномоментными и когортными

5. Что понимается под эмпирическими исследованиями?

А. Исследования, при которых исследователь целенаправленно и сознательно контролирует основные параметры, являющиеся предметом изучения, а также распределяет объекты исследования по определенным группам

B. Исследования без преднамеренного вмешательства в естественное течение и развитие заболевания

C. Длительное, динамическое или постоянное наблюдение за определенным контингентом населения, отобранным для исследования

D. Исследования, проводимые на группе добровольцев с постоянной коррекцией методов вмешательства

6. Основной целью аналитических методов исследования является:

А. Установление причинных связей между возникновением заболеваний и различными факторами риска

B. Изучение эффективности профилактических и лечебных вмешательств

C. Получение информации о естественном течении болезней в популяции

D. Изучение закономерностей в состоянии здоровья населения и разработка эффективных мер лечения и профилактики

7. Что понимается под исследованием типа «Описание серии случаев»?

А. Исследование, включающее обычно описательную статистику группы болезней

B. Исследования без преднамеренного вмешательства в естественное течение и развитие заболевания

C. Длительное, динамическое или постоянное наблюдение за определенным контингентом населения, отобранным для исследования

D. Исследования, проводимые на группе добровольцев с постоянной коррекцией методов вмешательства

Ответы:

1.- А; 2.- C; 3.- E; 4.- D; 5.- B; 6.- А; 7.- А.