16.1.1. Серцеві глікозиди

     Серцеві глікозиди – це лікарські речовини, які проявляють кардіотонічну активність: збільшують силу серцевих скорочень, ударний і хвилинний об’єм крові, без зростання потреби міокарда в кисні. До них належать строфантин К, корглікон, дигоксин, целанід, адонізид, дигітоксин та інші препарати. Здатність стимулювати серцеву діяльність є і в інших речовин, наприклад, в адреналіну, кофеїну, камфори тощо. Але, на відміну від кардіотонічних препаратів, ці засоби значно підвищують споживання серцем кисню та призводять до виснаження всіх запасів у міокарді, зокрема глікогену, макроергічних сполук. Їх називають кардіостимулюючими засобами.    Честь відкриття кардіотонічних властивостей рослини Digitalis purpurea (наперстянки) належить англійському ботаніку, фізіологу і лікареві Уайтерингу, який у 1785 році після ретельних досліджень дії наперстянки зробив висновок: ”… ця трава має таку дію на серце, яка не властива жодному з інших існуючих засобів”.    Усі серцеві глікозиди є препаратами рослинного походження. Так, строфантин К отримують із строфанту, корглікон – із конвалії, адонізид – із горицвіту весняного, решту перерахованих засобів – із різних видів наперстянки. На сьогодні з рослин виділено близько 350 серцевих глікозидів. У клініці застосовується лише декілька десятків.    Усі серцеві глікозиди є складними органічними сполуками типу ефірів, які в процесі гідролізу розщеплюються на аглікон, або генін, та глікон (цукристу частину) (рис. 48). Основою аглікону є стероїдна (циклопентанпергідрофенан-тренова) структура, яка в більшості глікозидів зв’язана з ненасиченим лактонним кільцем. Глікон може бути представлений різними цукрами: Д-дигітоксозою, Д-глюкозою, Д-рамнозою, Д-цимарозою тощо. Носієм кардіотонічних властивостей є генін. Глікон не має специфічної кардіотонічної дії. Від нього залежить спорідненість глікозиду до білків плазми і міокарда, швидкість всмоктування і виділення з організму, ступінь його біологічної активності.    Надходячи в організм, серцеві глікозиди взаємодіють з рецепторами, які названо ендодигінами і які знайдено вже у новонароджених. Фізіологічна роль цих рецепторів поки що не з’ясована. Оскільки ендодигіни, крім серцевого м’яза, розташовані й в інших тканинах (скелетних і гладеньких м’язах, печінці, нирках, клітинах крові тощо), серцеві глікозиди мають кардіальну та екстракардіальну дію. Для них характерно чотири види дії на серце. Перша – позитивний інотропний ефект, або систолічна, або кардіотонічна дія, – здатність підсилювати серцеві скорочення. Друга – позитивний батмотропний ефект – збільшення збудливості міокарда. У великих дозах серцеві глікозиди зменшують збудливість міокарда, але підвищують автоматизм. Третя – негативний хронотропний ефект – зменшення частоти серцевих скорочень. Четверта – негативний дромотропний ефект – зменшення швидкості проведення імпульсів по провідній системі серця.    Механізм кардіотонічної дії серцевих глікозидів пов’язаний із їх здат­ністю, з одного боку, утворювати комплексні сполуки з іонами кальцію і транспортувати їх у цитоплазму міокардіоцитів, з іншого – стимулювати вихід цих іонів із саркоплазматичного ретикулуму в цитоплазму. Крім того, серцеві глікозиди блокують сульфгідрильні групи ферменту К+, Na+-АТФ-ази, основною функцією якого є забезпечення процесів реполяризації клітинної мембрани, під час якої концентрація Са2+ в цитоплазмі клітин повертається до вихідного рівня.      Таким чином, за рахунок вказаних механізмів зростає концентрація функціонально активного кальцію всередині міокардіальних клітин. Відповідно, цей іон забезпечує нейтралізацію тропонін-тропоміозинового комплексу зі звіль­ненням скоротливого білка актину. В результаті активується взаємодія актину з міозином, що лежить в основі серцевих скорочень. Крім того, іони Са2+ активують міозинову АТФ-азу, яка забезпечує скорочення енергією.      Під впливом серцевих глікозидів робота серця стає більш економною, оскільки препарати покращують використання клітинами макроергічних сполук (АТФ та ін.) і, як уже зазначалося, вони не збільшують споживання міокардом кисню.    Крім того, серцеві глікозиди сприяють вивільненню катехоламінів, депонованих у пресинаптичних закінченнях адренергічних нейронів, що супроводжується зростанням тонусу симпатичної нервової системи. Цей вплив також сприяє розвитку позитивної інотропної дії.    Негативна хронотропна дія препаратів цієї групи пов’язана з рефлекторними механізмами, які виникають, зокрема, при подразненні барорецепторів дуги аорти та каротидних синусів більш силь­ною ударною хвилею крові, яка виштовхується із серця під час систоли. Істотну роль відіграє і кардіо-кардіальний рефлекс: розвиток брадикардії у відповідь на збудження чутливих нервів у серці. Серцеві глікозиди мають також центральну стимулюючу дію на ядра блукаючого нерва. Тривалість діастоли зростає, що сприяє більш повноцінному “відпочинку” серця, відновленню його енергетичних запасів, збільшенню кровопостачання міокарда за рахунок кращого наповнення кров’ю вінцевих судин.    Характерно, що в здорових людей частота серцевих скорочень під впливом серцевих глікозидів істотно не змінюється, а у хворих із серцевою недостатністю може виникати брадикардія.    Негативна дромотропна дія пов’язана з прямим впливом серцевих глікозидів на провідну систему серця і з вагусним ефектом. Позитивна батмотропна дія – результат їх безпосереднього впливу на міокард.    Кардіальна дія серцевих глікозидів викликає досить характерні зміни на ЕКГ. Зокрема, позитивний інотропний ефект супроводжується звуженням (вкороченням у часі) комплексу QRS, депресією сегмента ST (він може набувати коритоподібної форми), інверсією першої частини зубця Т, він може ставати двофазним і від’ємним. Негативна дромотропна дія проявляється подовженням інтервалу PQ, негативна хронотропна – збільшенням інтервалу RR (PP).    Позитивна батмотропна та негативна дромотропна дія препаратів в основному пов’язані з їх безпосереднім впливом на міокард.    Крім кардіальної, серцеві глікозиди проявляють екстракардіальну дію: сечогінний та седативний ефекти. Сечогінна дія спостерігається при призначенні препаратів хворим із декомпенса­цією серцевої діяльності та затримкою рідини в організмі. Вона пов’язана з покращанням ниркового кровообігу і гальмуванням реабсорб­ції Na+ у ниркових канальцях. Седативна дія серцевих глікозидів, яка проявляється в препаратів конвалії, горицвіту, використовується при лікуванні хворих з невротичними розладами, наприклад, при неврозах серця, вегето-судинній дистонії.    Серцеві глікозиди за їх фармакокінетичними властивостями можна поділити на три групи: а) препарати короткої дії (строфантин, корглікон); б)препарати середньої тривалості дії (дигоксин, целанід, адонізид); в) препарати тривалої дії (дигітоксин).    Всмоктування різних серцевих глікозидів із шлунково-кишкового тракту значно відрізняється. Так, дигітоксин всмоктується на 100 %, дигоксин – на 60-80 %, целанід – на 15-40 %, строфантин – на 3-5 %. Препарати, які всмоктуються добре, застосовують всередину, ті, всмоктування яких недостатнє, – внутрішньовенно. Разом із тим, абсорбція в шлунково-кишковому тракті навіть однакових доз одного препарату відбувається в різних людей неоднаково. Це залежить від багатьох факторів, передбачити які не завжди можливо.    Серцеві глікозиди не можна розводити у розчинах глюкози концентрацією вище 10 %, лужних (NaHCO3) і кислих (кислота аскорбінова) розчинах, тому що відбувається їх інактивація.    Строфантин – препарат, який містить суміш глікозидів, що виділяють із насіння строфанту Комбй. Вводять внутрішньовенно повільно по 0,5 мл 0,05 % розчину на одну ін’єкцію, попередньо розчинивши цю кількість в 20мл 0,9 % розчину натрію хлориду.    Швидкість розвитку ефекту – 5-10 хв, максимальна дія спостерігається через 30 хв-1,5 год, тривалість дії – 1-3 дні. Призначається при гострій серцево-судинній недостатності, надшлуночковій пароксизмальній тахікардії, миготливій аритмії, іноді – на початку лікування хронічної серцевої недостатності.    Корглікон – препарат, який містить суму глікозидів з листя конвалії. Вводять внутрішньовенно повільно, попередньо розчинивши 1 мл препарату в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Ефект настає через 3-5 хв, максималь­на дія розвивається через 30 хв-1,5 год, тривалість дії препарату – 8-15год. Застосовується при гострій та хронічній недостатності кровообігу, при мигот­ливій аритмії та надшлуночковій пароксизмальній тахікардії.    Целанід – глікозид наперстянки шерстистої. Латентний період при внутрішньовенному введенні препарату становить 15-20 хв, при застосуванні всередину – 2-3 год. Тривалість його дії – 2-3 дні. Застосовується при гострій і хронічній серцевій недостатності, при надшлуночкових формах тахіаритмій. В екстрених випадках вводять внутрішньовенно повільно по 1 мл в 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду. При хронічній серцевій недостатності призначається всередину в таблетках або в краплях 0,05 % розчин (10 крапель відповідає 1 таблетці).    Дигоксин – глікозид, який міститься у листі наперстянки шерстистої. Кардіотонічна дія препарату починається через 30 хв-1 год при внутрішньовенному введенні, через 2-3 год – при застосуванні всередину. Ефект триває до 6 днів. Дигоксин призначають в основному всередину, іноді при важких порушеннях кровообігу – внутрішньовенно. В останньому випадку 1 мл препарату розчиняють в 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду – для повільного струминного введення або в 100-200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду – для краплинного введення. Застосовують дигоксин при гострій та хронічній недостатності кровообігу, при передсердних тахіаритміях.    Адонізид – новогаленовий препарат трави горицвіту весняного. Входить до складу комбінованого препарату “Кардіовален”. Добре всмокту­ється зі шлунково-кишкового тракту. Тривалість дії становить 1 добу. Призначають адонізид всередину по 20-30 крапель 2-3 рази на день при серцевих неврозах, вегето-судинній дистонії. При легкій формі хронічної серцевої недостатності дозу препарату збільшують до 30-40 крапель 2-3 рази на день.    Дигітоксин – глікозид наперстянки пурпурової. Ефект при призначенні препарату розвивається через 2 год, максимальна дія спостерігається через 4-12 год, виводиться з організму протягом 2-3 тижнів. Призначають дигітоксин при хронічній серцевій недостатності, особливо при наявності тахікардії, всередину в таблетках. У хворих із диспепсичними розладами, застійними явищами у системі ворітної вени препарат призначають у свічках.    Характеризуючи швидкість виведення серцевих глікозидів з організму, необхідно зазначити, що за добу виводиться не визначена кількість препарату, а певна частина від тієї його кількості, яка була в організмі напередодні. Ця частина серцевого глікозиду, яка виводиться за добу, відносно його кількості, яка була в організмі на початку доби, виражена в %, називається коефіцієнтом елімінації (квотою елімінації). Коефіцієнт елімінації дигітоксину становить 7-10 %, дигоксину, целаніду – 20-30 %, строфантину – 40-60%, корглікону –100 %.    Препарати групи серцевих глікозидів близько 200 років використовуються у медицині при гострій та хронічній серцевій недостатності.    На сьогодні серцеві глікозиди є засобами вибору в хворих із систолічною дисфункцією міокарда, яка супроводжується тахісистолічною формою фібриляції передсердь. Вони також абсолютно показані хворим із ІІІ і ІV ФК за NYHA* хронічної серцевої недостатності, при переході ІІ ФК у ІІІ ФК. Призначення таким хворим серцевих глікозидів (найчастіше – дигоксину) покращує перебіг захворювання, якість життя, збільшує толерантність до фізичного навантаження, але не впливає на виживання.    Суть лікуючої дії серцевих глікозидів при цій патології полягає у збільшенні систолічного (ударного) і хвилинного об’ємів серцевої діяльності. Покращання роботи серця призводить до прискорення кровотоку у малому і великому колах кровообігу, зменшення об’єму циркулюючої крові, виведення надлишку рідини з організму, ліквідації гіпоксії і метаболічного ацидозу в тканинах. У клініці при призначенні хворим серцевих глікозидів про розвиток їх терапевтичної дії лікар робить висновок за такими ознаками: покращання загального стану хворого (зменшення слабості, задишки, нормалізація сну, зникнення набряків, ціанозу та ін.), тахікардія переходить у нормо- або навіть брадикардію, зростає діурез, виникають типові зміни на електрокардіограмі.      У лікуванні недостатності кровообігу серцевими глікозидами виділяють 2 періоди:

початкова дигіталізація (період насичення організму будь-яким препаратом цієї групи) та підтримуюча терапія. Основною метою початкової дигіталізації є досягнення в організмі хворого такої кількості серцевого глікозиду, яка сприятиме розвитку його терапевтичної дії. Ця кількість препарату отримала назву повної дози дії, або ефективної терапевтичної дози.    Середня повна доза дії серцевого глікозиду – це така його кількість, при якій досягається максимальний терапевтичний ефект у більшості декомпенсованих хворих без розвитку токсичних проявів. Для строфантину вона становить 0,6-0,7 мг, целаніду – 2 мг (при внутрішньовенному введенні) і 5 мг (при застосуванні всередину), дигоксину – відповідно 2 і 3 мг, дигітоксину – 2 мг. Необхідно пам’ятати, що реальні повні дози дії у різних хворих можуть на 50-200 % відрізнятися від середньої повної дози дії. Початкова дигіталізація може проводитись за трьома схемами. При так званій швидкій дигіталізації досягнення в організмі хворого повної дози дії здійснюється за 1-2 доби. При дигіталізації середньої швидкості та повільній цей термін, відповідно, становить 3-4 і більше 5 днів. Перша схема є небезпечною щодо розвитку токсичної дії серцевих глікозидів і використовується рідко.    Після досягнення терапевтичного ефекту, основні ознаки якого описано вище, лікар повинен негайно перейти до наступного етапу лікування – підтримуючої терапії. Завдання цього періоду – підтримання в організмі хворого досягнутої повної терапевтичної дози. Підтримуюча доза серцевого глікозиду розраховується, виходячи з повної терапевтичної дози і коефіцієнта елімінації препарату. Підтримуюча терапія може проводитись довго, іноді навіть протягом усього життя хворого. Правда, в останні роки лікування за принципом “один раз дигіталіс – завжди дигіталіс” не є загальновизнаним.

При гострій серцевій недостатності застосовують серцеві глікозиди з коротким латентним періодом, які вводять внутрішньовенно. Це такі препарати, як строфантин, корглікон, рідше – целанід, дигоксин.    При хронічній серцевій недостатності можуть бути застосовані будь-які препарати серцевих глікозидів. Якщо в стаціонарі необхідно досягнути швидкого ефекту, починають із внутрішньовенного введення препаратів короткої або середньої тривалості дії. Такий шлях введення також обирають при погір­шанні всмоктування із шлунково-кишкового тракту внаслідок застійних явищ. Частіше при хронічній серцевій недостатності віддають перевагу пероральному призначенню серцевих глікозидів середньої тривалості дії (дигоксину, целаніду), рідше – тривалої дії (дигітоксину).    Серцеві глікозиди відрізняються один від одного також за ступенем вираженості позитивної інотропної і негативної хронотропної дії. Позитивний інотропний ефект найбільший у строфантину, менший у целаніду, дигоксину і найменший – в дигітоксину. Негативний хронотропний ефект зменшується в ряду: дигітоксин дигоксин целанід строфантин.    Інша сфера застосування серцевих глікозидів – це суправентрикулярні тахікардії і тахіаритмії.    Якщо аритмія зумовлена недостатністю кровообігу, то після його нормалізації одразу нормалізується серцевий ритм. При відсутності серцевої недостатності призначення серцевих глікозидів при різних формах надшлуночкових тахіаритмій переслідує за мету захистити шлуноч­ки серця від потоку частих імпульсів, які надходять з передсердь. Цього досягають пригніченням провідності імпульсів через атріовентрикулярний вузол, тобто використовують негативну дромо­тропну дію серцевих глікозидів. Необхідно зазначити, що ці препарати не нормалізують ритм у хворих із синусовою тахікардією, яка виникає при підвищеній температурі тіла, гіпоксії, анемії, тиреотоксикозі. Серцеві глікозиди у таких ситуаціях не призначають.    У хворих з діастолічною дисфункцією міокарда серцеві глікозиди також не показані, тому що, завдяки внутрішньоклітинному накопиченню Са2+, здатні поглиблювати порушення діастолічного розслаблення серця. Вони не використовуються при недостатності аортальних клапанів, ізольованому мітральному стенозі, дифузному міокардиті тощо.    Абсолютним протипоказанням до призначення серцевих глікозидів є інтоксикація, викликана цими препаратами.    Принципи лікування дигіталісної інтоксикації (гострого отруєн­ня серцевими глікозидами)      Дигіталісна інтоксикація зустрічається у 6-23 % випадків застосування препаратів цієї групи, а летальність від неї перевищує 40 %. У більшості випадків поява симптомів інтоксикації зумовлена зниженням толерантності до серцевих глікозидів. Це спостерігається при значному ураженні міокарда патологічним процесом – при міокардиті, інфаркті міокарда, кардіосклерозі. У таких випадках вже невеликі дози серцевих глікозидів можуть спричинити отруєння. Іншими факторами ризику розвитку інтоксикації є гіпокаліємія та гіперкальціємія. Причиною розвитку гіпокаліємії може бути одночасне призначення сечогінних (фуросеміду, дихлотіазиду), глюкокортикостероїдів, глюкози з інсуліном, амфотерицину В. Вона спостерігається при вторинному гіперальдостеронізмі, який часто супроводжує хронічну серцеву недостатність, при блюванні, проносі, опіках тощо. Концентрація іонів кальцію у плазмі та його вміст у міокарді зростає при гіпоксії, призначенні адреноміметиків, ксантинів. Рівень дигоксину в плазмі збільшується вдвічі при поєднаному його застосуванні з аміодароном, хінідином або верапамілом, що, за відсутності корекції його дози, сприятиме розвитку інтоксикації. При наявності в хворого печінкової, ниркової недостатності порушуються метаболізм і виведення серцевих глікозидів, що також сприяє розвитку інтоксикації.    Клінічна картина гострого отруєння серцевими глікозидами характеризується кардіальними та екстракардіальними симптомами. Погіршується скоротлива функція міокарда, наростає недостатність кровообігу. З’являються або почащуються напади стенокардії. У 90-95 % випадків порушується серцевий ритм (у 65 % випадків це буває єдиним симптомом отруєння серцевими глікозидами). Внаслідок підвищення автоматизму під впливом токсичних доз серцевих глікозидів можуть виникати екстра­систолії, шлуночкова тахікар­дія. Водночас розвиваються синоатріальні, атріовентрикулярні блокади та ін. Нерідко спостерігаються комбіновані порушення серцевого ритму. Характерні шлунково-кишкові розлади: анорексія, нудота, блювання, пронос. Можуть спостерігатися безсоння, головний біль, депресія, марення, галюцинації. Характерна також очна симптоматика: всі предмети здаються забарвленими у жовтий або зелений колір, погіршується зір, можуть бути “мушки” перед очима, скотоми, макро- або мікропсія.    Якщо діагностована інтоксикація серцевими глікозидами, треба негайно припинити їх призначення. Для прискорення їх виведення із шлунково-кишкового тракту призначають вазелінову олію, магнію сульфат, холестирамін, очисні клізми. Це проводять і при внутрішньовенному введенні препаратів, оскільки для серцевих глікозидів характерна ентерогепатична циркуляція. Для корекції гіпокаліємії хворому щоденно призначають 5-7 г калію хлориду у вигляді 10 % розчину всередину. Можна проводити внутрішньовенне краплинне введення 0,4 % розчину калію хлориду. Показані комплексні препарати калію і магнію (аспаркам, панангін). Для зв’язування іонів кальцію застосовують трилон Б, цитрат натрію. Вводиться унітіол, внутрішньом’язово по 1 мл 5 % розчину на 10 кг маси тіла, 2-3 рази на добу. Препарат зв’язує серцеві глікозиди своїми сульфгідрильними групами і сприяє їх виведенню з організму. Для усунення серцевих аритмій використовують анаприлін, верапаміл, лідокаїн, дифенін. При серцевих блокадах вводять атропіну сульфат. Показана оксигенотерапія.    Від початку 80-х років XX століття для лікування інтоксикації дигоксином з успіхом використовують препарат, який містить антидигоксинові антитіла (FAB-фрагменти).