16.2.1. Нітрати

   Найбільше значення у лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця мають такі нітрати: нітрогліцерин, ізосорбіду динітрат і ізосорбід-5-мононітрат.    Усі нітрати мають спільний механізм дії. Потрапляючи всередину клітин гладеньких м’язів судин, вони взаємодіють із сульфгідрильними (SH-) групами (нітратними рецепторами). При цьому стимулюється утворення ендотеліального фактора релаксації судин (ЕФР, ЕRF), який за своєю хімічною природою є оксидом азоту (NO). Під впливом NО у клітинах гладеньких м’язів судин знижується вміст іонізованого Са2+, що призводить до їх розслаблення і вазодилатації, у тому числі вінцевих судин.    Ендотеліальний фактор релаксації відкрито у 1987 р. групою дослідників під керівництвом Moncada. Встановлено, що у фізіологічних умовах NО утворюється в ендотелії судин у процесі метаболізму амінокислоти L-аргініну за участю ферменту NО-синтетази. ЕФР активує розчинну гуанілатциклазу, що призводить до накопичення у гладеньком’язовій клітині циклічного гуанозин­монофосфату (цГМФ), який активує цГМФ-залежну протеїнкіназу. Цей фермент сприяє фосфорилюванню міозинових ланцюгів і розслабленню гладеньком’язових волокон. NО, поруч із простацикліном, належить до судинорозширюючих речовин ендотеліального походження. Обидва фактори, крім того, є сильними антиагрегантами тромбоцитів, у зв’язку з чим проявляють антикоагулянтні властивості. Доведено, що пригнічення утворення NО та простацикліну лежить в основі таких патологічних станів, як коронароспазм при атеросклерозі вінцевих судин, артеріальна гіпертензія та ін.    Зниження тонусу венул під впливом нітратів, зокрема нітрогліцерину, призводить до депонування у них крові і зменшення її притоку до серця під час діастоли (переднавантаження). Це супроводжується зниженням серцевого викиду та роботи лівого шлуночка. Зменшення тонусу артеріол викликає зниження артеріального тиску (післянавантаження), кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку та його об’єму із зменшенням напруження стінки міокарда. Все це призводить до зниження потреби серця у кисні. Крім того, нітрогліцерин сприяє покращанню кровотоку в ішемізованій зоні міокарда, викликаючи перерозподіл вінцевого кровотоку із збільшенням перфузії субендокардіальних ділянок, які першими пошкоджуються при ішемії. Препарат також розширює великі коронарні судини при їх спазмі або звуженні атеросклеротичною бляшкою (ця властивість має значення при вазоспастичній формі стенокардії). При тривалому застосуванні нітрогліцерину та інших нітратів вони сприяють розвитку міжартеріальних анастомозів у міокарді.    Нітрогліцерин – тринітрат гліцерину. Синтезований у 1846 році, вперше застосований при стенокардії William Murrel у 1879 році.    Як зазначено вище, основною властивістю нітрогліцерину та інших засобів цієї групи, що зумовлює їх ефективність при стенокардії, є здатність розслаблювати гладеньку мускулатуру судин.    Нітрогліцерин у таблетках, 1 % спиртовому або олійному розчині застосовується винятково під язик, звідки він добре всмоктується і вже через 2-3 хвилини проявляє свою дію. Ефект триває 20-30 хв.    Препарат використовують для зняття нападів стенокардії. Причому нітрогліцерин необхідно приймати в період наростання болю, не чекаючи розгор­нутого нападу. Якщо після цього біль протягом 10 хв не проходить, дозволяється ще двічі повторити прийом препарату. Якщо ж больовий напад триває більше 30 хв, то його вважають першою ознакою гострого інфаркту міокарда. Хворий підлягає госпіталізації у спеціалізоване відділення, йому надають допомогу, як при гострому інфаркті міокарда.    Нітрогліцерин іноді застосовують для так званої короткочасної профілактики нападу стенокардії. При цьому препарат приймають за декілька хвилин до дії фактора, який звичайно провокує напад, зокрема, перед фізичним навантаженням (підняттям по сходах), емоційним стресом тощо.    Масивне розширення периферичних судин під впливом препарату спричинює ряд побічних ефектів. Хворі відчувають розпираючий, пульсуючий головний біль. Внаслідок зниження артеріального тиску можуть спостерігатися серцебиття, запаморочення, іноді розвивається колапс. У цьому випадку необхідно ноги хворого підняти, а голову опустити донизу, щоб покращити кровопостачання головного мозку. Характерні також почервоніння шкіри, відчуття жару. Для покращання переносимості нітрогліцерину його іноді застосовують у вигляді крапель Вотчала такого складу: 1 мл 1 % спиртового розчину нітрогліцерину, 2 мл валідолу, по 10 мл настойок конвалії та валеріани. При регулярному, тривалому застосуванні нітрогліцерину його дія зменшується (виникає толерантність), що потребує збільшення дози препарату. Якщо утриматись від застосування нітрогліцерину протягом 1-2 тижнів, чутливість до нього відновлюється. Але на період відміни препарату хворому необхідно призначити інший ефективний антиангінальний засіб.    Оскільки нітрогліцерин викликає розслаблення гладенької мускулатури сечового міхура, жовчовивідних шляхів, бронхів, шлунково-кишкового тракту, його іноді використовують при спазмах гладенької мускулатури відповідних внутрішніх органів. Внаслідок короткочасної дії препарату таке лікування не набуло поширення.    Протипоказаннями до застосування нітрогліцерину є закритокутова форма глаукоми, підвищення внутрішньочерепного тиску, інсульт, гострий інфаркт міокарда, який супроводжується гіпото­нією та колапсом.    Для зняття нападів при кардіальній астмі, набряку легень нітрогліцерин може бути використаний в аерозольній формі. Перед розпиленням препарату в ротовій порожнині хворий повинен затримати вдих (профілактика бронхоспазму).    Для допомоги в екстрених випадках застосовують форму нітрогліцерину для внутрішньовенного введення (ампульований 1 % розчин). Перед застосуванням його розчиняють до 0,01% концентрації і вводять внутрішньовенно краплинно. Призначають при стенокардії, рефрак­терній до інших форм нітрогліцерину, в перші дні гострого інфаркту міокарда, при гострій серцевій недостатності, в кардіальній хірургії.    До пролонгованих форм нітрогліцерину належать тринітролонг, сустак та нітронг.    Тринітролонг випускають у вигляді полімерних плівочок, які містять 0,001 г або 0,002 г нітрогліцерину. Плівку прикріплюють шляхом натискання на слизову ясен в ділянці іклів або малих кутніх зубів зверху. Дія препарату розвивається відразу, триває 3-5 год. Тому він може бути застосований як для зняття, так і для профілактики нападів стенокардії.    Сустак випускають у таблетках у вигляді двох форм – Sustaс-mite (містить 0,0026 г нітрогліцерину) і Sustac-forte (0,0064 г нітрогліцерину). Препарат застосовують усередину. Початок дії – через 10 хв, максимальна дія – через 1 год, середня тривалість дії – 4-5 год.    Нітронг – мікрокапсульована форма нітрогліцерину пролонгованої дії. Ефект нітронгу після застосування всередину розвивається протягом першої години, максимальний ефект спостерігається через 3-4 год, продовжується в середньому 6-8 год. Використовується препарат для профілактики нападів стенокардії по 1-2 таблетки 2-3 рази на добу.    До пролонгованих форм нітрогліцерину також належать мазь, пластир з нітрогліцерином.    Для отримання лікуючого ефекту таблетовані пролонговані форми нітрогліцерину необхідно застосовувати у разовій дозі не менше як 5 мг. Менша кількість препарату повністю метаболізується при першому проходженні через печінку (пресистемна елімінація) і не надходить у загальний кровотік.    Механізм дії та побічні ефекти, характерні для нітрогліцерину, в тому числі його пролонгованих форм, описано вище.    Для всіх нітратів пролонгованої дії є характерним розвиток толерантності, що пов’язано з виснаженням запасів сульфгідрильних груп, які забезпечують перетворення нітратів на NО. При цьому значно зменшується їх вазодилатуюча дія. Частково попередити виникнення толерантності до нітратів можна зменшенням їх дози та кількості прийомів на добу, за умови, що стан хворого це дозволяє. При цьому для збереження потрібної лікуючої дії (ефективного попередження нападів стенокардії) нітрати можна комбінувати з іншими антиангінальними засобами. Необхідно також зважати на циркадний ритм виникнення епізодів серцевої ішемії: у більшості пацієнтів вони розвиваються рано-вранці та у післяобідній час. Тому у таких випадках доцільніше нітрати приймати не 3-4 рази на добу, а зранку і до обіду.    Необхідно враховувати, що при тривалому безперервному лікуванні нітратами може розвинутись нітратна залежність – стан, коли організм потребує постійного прийому препаратів для підтримання нормального тонусу судин. У хворих, які лікуються пролонгованими формами нітрогліцерину, ця залежність може проявлятися своєрідним синдромом відміни – частими нападами стенокардії та погіршанням перебігу захворювання після раптової відміни препаратів.    Призначення пролонгованих форм нітрогліцерину доцільне в тих хворих, у яких напади стенокардії виникають декілька разів на добу. При поодиноких нападах краще використовувати нітрогліцерин.    Ще один широко уживаний у кардіологічній практиці нітрат – ізосорбіду динітрат.    Нітросорбід – ізосорбіду динітрат, або диангідро-Д-сорбіту динітрат. При застосуванні всередину у вигляді таблеток латентний період становить 30-50 хв, тривалість дії – 4-6 і більше годин. Використовують для профілактики нападів стенокардії. При сублінгючому введенні латентний період скорочується до 3-5 хвилин, що дозволяє застосовувати нітросорбід і для зняття нападів. При регулярному застосуванні спостерігають розвиток толерантності, методи попередження та зменшення якої висвітлено вище.    Ізосорбіду динітрат також використовують у буккальній формі (динітросорбілонг), у вигляді таблеток пролонгованої дії (ізокет-ретард), у вигляді мазі, аерозолю, препаратів для внутрішньовенного введення. Ізосорбіду динітрат як периферичний вазодилататор призначають хворим на хронічну серцеву недостатність (систолічну дисфункцію міокарда) (стор. 283).    Ізосорбід-5-мононітрат є фармакологічно активним метаболітом ізосор­біду динітрату. Використовується у таблетованих формах, що відрізняються тривалістю дії (від 6 до 24 год), для профілактики нападів стенокардії.