(ионизаций, возбуждений, упругих и неупругих атомных столкновений) в образовании первичных повреждений в клетках, по крайней мере, с точки зрения образования структурных дефектов. Однако полная картина физического действия излучения на биологические объекты в каждом конкретном случае должна включать в себя, как отмечалось выше, не только все первичные повреждения, но и информацию об их распределении в объеме.

Исходными для весьма простого количественного описания распределения дефектов по пространству могут быть полученные ранее выражения для числа структурных дефектов (7.15) и (7.22). Непосредственно из формулы (7.15) вытекает, например, выражение для пространственного распределения структурных дефектов в сердцевине трека при прохождении через биологический объект быстрого тяжелого иона

dN (i) δ(r )	m1	n2 (z1 z2e2 )2			1	1				δ(r )
δ(r ) dx 2πr	=π m									2πr .	(8.15)
		E	(x)			−α E
				T				(x)
	2	1			d	1 1

Здесь в явном виде учтена зависимость текущей энергии иона от длины пути, а распределение в поперечном к треку направлении выбрано в виде дельтафункции (бесконечно тонкий шнур). Зависимость энергии иона от координаты можно получить, используя известную связь между длиной пробега и энергией RL (E0 ) , которая была получена ранее. Для этого нужно в выражение

(5.18) в качестве нижнего предела подставить величину E1 .

Аналогичным образом из (7.22) можно получить и поперечное к оси трека распределение структурных дефектов. Однако в самом простом приближении для этого достаточно считать, что радиус сердцевины определяется длиной пробега δ -электронов с энергией 100-400эВ, а радиус, например, δ -электронного облака – длиной пробега δ -электронов с

максимальной энергией Tm ≈ 2mev12 . Аналогичным образом, максимальный

радиус области образования структурных дефектов в окрестности трека связан с длиной пробега протонов отдачи и первичных выбитых атомов с максимальной полученной от иона энергией. Понятно, что с ростом скорости полное число вторичных частиц, выбиваемых на единице пути, убывает

обратно пропорционально v12 , поэтому пространственная плотность числа

вторичных частиц очень быстро уменьшается с ростом скорости по мере увеличения радиуса облака и уменьшения числа частиц в нем.

7.4Принципы попадания и мишени в радиобиологии

Всоответствии с изложенной в разделе 1 иерархией уровней радиационных и радиобиологических эффектов, естественной является классификация радиобиологических моделей по уровням биологической организации: химическому, биохимическому и клеточному, что составляет предмет радиобиологии. Далее будут кратко рассмотрены только так

называемые физические модели, которые исторически были предложены раньше других и являются развитием теории мишени. Физическими эти модели названы потому, что они непосредственно связывают первичные физические процессы с конечными биологическими эффектами, минуя промежуточные стадии. Естественно, что такой подход при моделировании, во-первых, существенно ограничивает применимость физических моделей и, во-вторых, не дает динамической картины процессов на других уровнях.

Физические модели можно разделить на четыре группы: теория мишени и ее модификации, двухкомпонентные модели, теория дуального действия и ее модификации и некоторые другие вероятностные модели. Среди этих моделей, в принципе, есть такие, которые рассматривают эффекты на двух или более уровнях организации биологического объекта. Например, теория дуального действия может быть отнесена к более сложным системным моделям, однако она не учитывает динамику внутриклеточных процессов, не идентифицирует однозначно первичные повреждения с какими-либо известными повреждениями (например, одноили двунитевыми разрывами ДНК) и непосредственно связывает первичные процессы передачи энергии излучения с конечными повреждениями (аберрация хромосом). По этим признакам теория дуального действия относится к физическим моделям.

В основу всех физических моделей заложены фундаментальные принципы попадания и мишени. Первый принцип утверждает, что энергия падающих частиц передается веществу в пространстве и во времени статистически независимыми дискретными порциями, вследствие чего в очень малых микрообъемах реально выделенная удельная энергия может во много раз отличаться от средней поглощенной энергии в объеме. Принцип мишени отражает, во-первых, факт крайней неоднородности (с физической, химической и биологической точек зрения) живых объектов (организмов, тканей, клеток) и, во-вторых, различную значимость разных микрообъемов и структур для функционирования клетки и, в более широком плане, всего биологического объекта.

Принципы попадания и мишени имеют всеобщее значение и по существу должны применяться всегда ввиду стохастичности процессов передачи энергии биологическим объектам и различной значимости для их существования и функционирования характерных неоднородностей. В самом общем случае эти принципы формулируются в следующих предположениях.

1. Биологический объект содержит m чувствительных областей (мишеней), причем при n или более событий попадания мишень с большой вероятностью инактивируется (гибнет или теряет определенные свойства и способности, которые могут быть измерены количественно). Если число событий попадания меньше n , мишень остается без изменений (принцип попадания).

2. События, которые произошли в объекте, но вне мишеней, не изменяют свойств мишеней и соответственно свойств всего биологического

объекта (принцип мишени).

3.Под действием излучения биологический объект в целом инактивируется с большой вероятностью, если поражаются k или более из m мишеней (свойство объекта).

4.События передачи биологическому объекту энергии (попадания) статистически распределены в пространстве и во времени, не зависят друг от друга и могут быть описаны в рамках физических моделей взаимодействия излучения с веществом (принцип попадания).

Следует заметить, что вводимые таким образом мишени вообще говоря не представляют собой непосредственно какие-либо чувствительные к облучению структуры объекта либо его элементы. По существу здесь имеется

ввиду некоторый эффективный объем, поглощенная энергия из которого может достигнуть чувствительной структуры и вызвать первичное поражение последней. Поэтому по объему мишени могут быть как больше, так и меньше объемов конкретных структур. Размеры мишени зависят от многих причин (качества излучения, состояния объекта и т.д.).

Далее, в физической модели попадания и мишени постулируется статистическая вероятность выживания одной мишени в виде

S		n−1	(Vn )p	(8.16)
	= exp(−Vn )∑		r .
1	r	p=0	p!

Здесь экспоненциальный характер выживания выбран на основании множества экспериментальных данных. В соответствии с выражением (8.16) при n → ∞ выживаемость одной мишени S1 →1, что и понятно, поскольку

невозможно инактивировать мишень, для поражения которой требуется бесконечное число попаданий. С уменьшением параметра n выживаемость мишени во все большей мере определяется экспоненциальной функцией, в которой величина Vnr – это среднее число попаданий падающих частиц в

мишень, V – радиочувствительный объем мишени и nr - число попаданий на

единицу объема биологического объекта. Заметим, что при очень большом среднем числе попаданий Vnr >>1 в мишень вероятность ее выживания мала,

однако не равна нулю при любом n .

Если для инактивации всего объекта требуется поражение любых k мишеней из m возможных, то статистически вероятность его выживания описывается выражением

	k−1	m!	S m−l (1	− S )l .
	S = ∑				(8.17)
	l=0	(m −l)!l! 1		1

Не приводя соответствующего вывода формулы для кривой выживаемости S , которая сводится к числу сочетаний из m элементов множества по l , рассмотрим два предельных случая, которые показывают ее правильность. Если для инактивации объекта достаточно поразить хотя бы одну мишень из

m , то при k =1 из (8.17) получаем

S = S m .	(8.18)
1

Таким образом, в этом случае вероятность выживания объекта в целом равна произведению вероятностей выживания каждой из мишеней. В обратном предельном случае, когда необходимо поражение всех m мишеней внутри объекта, из (8.17) после подстановки k = m получаем

S = ∑ m!		S m−l (1− S )l − (1− S )m =1− (1− S )m .				(8.19)
m
			1	1	1
l=0	(m −l)!l!	1

Отсюда следует, что вероятность выживания объекта отличается от единицы на величину, равную вероятности одновременного поражения всех мишеней.

Если для инактивации объекта необходимо поражение всех мишеней, а для инактивации мишени достаточно только одного события попадания, то, подставляя выражение (8.16) при n =1 в (8.19), получаем еще одну частную формулу, вытекающую из общей формулы (8.17):

S =1−[1−exp(−Vn )]m .	(8.20)
r

Это соотношение оказалось весьма работоспособным и его часто используют в радиобиологии для описания простых случаев радиационного поражения. Наконец, если в объекте существует всего одна мишень, для инактивации которой достаточно одного попадания, то непосредственно из (8.20) при m =1 получаем

S = exp(−Vnr ) .

(8.21)

Тогда кривая выживаемости S , показывающая долю выживших по выбранному признаку биологических объектов, представляет собой обычную экспоненту.

В более сложных модификациях теории мишени можно учесть случаи, при которых для одной и той же группы объектов (популяции) меняются от одного объекта к другому число мишеней, число попаданий или объем мишеней. Кроме того, для реальных мишеней более правдоподобно, что поражение мишеней происходит при различных значениях n (и даже любых n ), но с разной вероятностью, зависящей от числа n . В действительности эти случаи достаточно хорошо описываются даже в рамках представленной теории. Например, если может варьировать от мишени к мишени число n , то под n в выражении (8.16) можно понимать некоторое среднее значение числа необходимых попаданий. Это тем более оправдано, что, как отмечалось выше, при любом даже наперед заданном n статистическая вероятность выживания мишени всегда отлична от нуля и может быть описана выражением (8.16). В целом представленная теория попаданий и мишени в ее самом общем представлении (8.17) способна объяснить очень большое число самых разнообразных кривых выживаемости. Иное дело, что при большом

количестве параметров модели практическая ценность ее применения понижается из-за большей неоднозначности, возникающей при интерпретации экспериментальных данных. Принципиальный же недостаток теории попадания и мишени заключается в привязывании биологического эффекта непосредственно к физическому уровню и характерным для него актам первичного физического действия.

Рассмотрим применение теории мишени для описания некоторых радиобиологических эффектов. Наиболее плодотворные результаты были получены с помощью простых вариантов этой теории при описании инактивации малых биологических объектов, типа ферментов, генов, вирусов и фагов. Исходя из экспериментальных данных, согласно которым вероятность выживания этих объектов в зависимости от дозы описывается простой экспонентой, можно предположить, что для инактивации таких объектов достаточно одного события попадания в единственный радиочувствительный объем внутри объекта. В соответствии с этим перейдем к описанию с помощью дозы излучения и запишем для самого простого варианта теории, представленного выражением (8.21), вероятность выживания в виде

S = exp(−αD) ,

(8.22)

где α - чувствительность объекта на единицу дозы D , так что величина α−1 = D0 – это такая полная доза облучения, при которой выживаемость

уменьшается в e раз.

С другой стороны, в соответствии с выражением (1.27) величину Vnr можно выразить через дозу облучения Dr , поглощаемую непосредственно в той реакции, которая собственно и является событием попадания в мишень. В

	результате получаем	Dr ρV
	n V =		,	(8.23)
	r	T r

где T r - средняя передача энергии падающей частицы при попадании в

радиочувствительный объем мишени. В данном случае использование выражений типа (1.27) или (8.11) является корректным потому, что речь идет о заведомо малых радиочувствительных объемах, которые можно описывать аналогично тонким слоям вещества. Кроме того, здесь для простоты не учитываются дополнительные возможные каналы реакции. Например такие, которые связаны с первичными выбитыми атомами и δ -электронами.

Понятно, что доза Dr , как и соответствующая часть тормозной

способности частицы, представляет собой только часть полной дозы D излучения, поэтому выражение (8.23) можно переписать в виде

n V =	ρV		δ	D ,	(8.24)
r	T		r
		r

где δr - доля потерь энергии падающей частицы, связанных с конкретным физическим механизмом создания структурного дефекта, а величина T r

представляет собой среднюю передачу энергии в таком процессе попадания. Благодаря выражению (8.24) можно в явном виде записать чувствительность объекта на единицу дозы:

α = D −1	=	ρV		δ	.	(8.25)
0		T		r
			r

Яснее увидеть физический смысл выражения (8.25) можно, если выбрать какой-либо конкретный механизм попадания. Пусть событие попадания – это образование структурного дефекта в молекулах определенного типа объекта, например, разрыв в цепочках ДНК. Чтобы

получить численные оценки, заменим величину T r −1 ее значением (7.19) для тяжелых ионов, тогда выражение (8.25) приобретает вид

−1		ρV α1E1 −Td
α = D0	≈								δЯ (E1 ) .	(8.26)
		T		α E ln(α E T )
		d	1 1			1	1	d
Теперь можно ввести величину				T	0	=δ	−1	(E )T , которая		характеризует
							Я	1	d

потерю энергии частицы с учетом всех физических механизмов взаимодействия, включая неупругие, при заданной передаче энергии в одном ядерном столкновении. В результате получаем окончательное выражение для чувствительности на единицу дозы

−1

ρV

α1E1 −Td

α

= D0

≈

.

(8.27)

T 0

α1E1 ln(α1E1

Td )

Легко видеть, что в предельном случае очень больших скоростей

движения и энергий E

>>α

−1T

величина δ

Я

(E ) уменьшается

с ростом

1

1

d

1

неупругих потерь, а передача энергии в одном столкновении возрастает. Иными словами, возрастают неупругие потери энергии тяжелого иона в условиях, когда число ядерных столкновений уменьшается, а передача энергии в каждом из них возрастает и становится много больше минимально нужной для создания дефекта энергии Td . Если полностью пренебречь

возможностью образования каскадных процессов, то оба этих фактора приводят к уменьшению чувствительности α и возрастанию дозы излучения, необходимой для уменьшения выживаемости в e раз.

Наоборот, при малых скоростях и энергиях налетающего иона, когда

E →α		−1T	и возрастает доля ядерных потерь δ	Я	(E ) ~1, величина	T	0
1	1	d			1

уменьшается, поскольку увеличивается число ядерных столкновений на единице пути, а передаваемая в них энергия приближается к Td . В результате

при малых скоростях, когда тормозная способность – электронная и ядерная,

резко возрастают, величина α		стремится					к	конечному		пределу,
определяемому эффективной энергией		T	0	=δ	−1 (E )T			~T .
					Я	1	d	d
Последнее	обстоятельство	показывает,						почему	с	учетом

экспериментальных данных говорят о так называемом насыщении чувствительности при большой тормозной способности. Действительно,

средняя длина треков l в пределах объекта типа фага совпадает с размерами самого фага и составляет величину порядка 10-2мкм. При большой тормозной способности порядка 100кэВ/мкм это означает, что в пределах фага выделяется энергия около 1кэВ, которая во много раз превосходит энергию

порядка T 0 ~60эВ, необходимую для поражения фага. Таким образом, если

выразить чувствительность непосредственно через тормозную способность, то необходимо дополнительно вводить так называемый фактор перекрывания. При заданной поглощенной дозе фактор перекрывания призван учитывать меньшую в определенном смысле (из-за избытка выделяемой в объеме энергии) эффективность излучений с высокими значениями тормозной способности. В то же время, использование выражений (8.25) – (8.27), которые связывают чувствительность с энергией частицы, средней передачей энергии в одном событии попадания и долей передачи энергии в таких столкновениях, необходимости отдельно учитывать фактор перекрывания просто не возникает.

Итак, из выражения (8.27) следует, что вероятность выживания описывается в данном случае экспоненциальной зависимостью, в которой чувствительность с ростом тормозной способности стремится к некоторому

конечному			предельному значению, которое связано с величиной порядка
T	0	~60эВ.	Зная объем объекта, можно рассчитать величину	D =α−1	. При
			значения D0 , вычисленного в соответствии с	0
сравнении				(8.25),	и из

экспериментальных кривых инактивации фагов, было получено хорошее согласие между ними для мелких фагов. Так, для фага S13, диаметр которого

равен	1,6 10-2мкм,	теоретическое	значение	D =4,67 103Гр,	а
				0

экспериментальное находится в диапазоне 3,9 103 – 5,8 103Гр. Наоборот, зная D0 из эксперимента, можно определить чувствительный объем фага или

мелкого вируса. Как и следовало ожидать, из этих расчетов следует, что чувствительный объем в фаге приблизительно равен объему самого фага.

Причиной инактивации вирусов и фагов является, по-видимому, однонитевой разрыв или повреждение основания ДНК, для образования которых достаточно одного акта соответствующего первичного взаимодействия излучения с молекулой ДНК. Сечение инактивации даже при высоких S может быть много меньше сечения объекта, например, для больших вирусов. Это значит, что не весь объем объекта является в этом случае чувствительным. Для больших вирусов таким чувствительным объектом является ДНК, которая заключена внутри белковой