Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

2-(4-Метоксифенил)-1,2,3,10b-3-этилкарбокси- тетрагидропирроло[2,1-a]фталазинил-1-спиро- [5'-(1',3'-диоксано)-4',6'-дион-2'-спиро-циклогексан]

Сухотин А.В.1, Карцев В.Г.2, Александров Ю.А.1

1Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского

2InterBioScreen Ltd., Черноголовка

O O
O				N	O
				N
O	N	O			O
+	+	O			O
	N		O
O	Br				O
		O
	O
1	2			3

2-(4-Метоксифенил)-1,2,3,10b-3-этилкарбокси-тетрагидропирроло[2,1-a]- фталазин-1-спиро-5'-1',3'-диоксан-4',6'-дион-2-спироциклогексан (3). 800 мг

(2.69 ммоль) бромида 2-этоксикарбонилметилфталазиния [1] растворяют в 100 мл ацетонитрила и прибавляют при перемешивании 0.38 мл триэтиламина (2.7 ммоль). Через 0.5 мин добавляют 815 мг (2.69 ммоль) соединения 1 [2] и перемешивают еще 1.5 ч при 20°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на колонке с силикагелем (Davisil, grade 633, 200–425 mesh, 60 Å,

этилацетат–бензол 2 : 1, Rf 0.92). Кристаллизуют из смеси ацетон–вода (2 : 1). Вы-

ход 110 мг (21%), Тпл 179–180°C.

Структура соединения 3 доказана методами ЯМР (1Н и 13С) спектроскопии и элементным анализом.

Работа выполнена по идее и при поддержке InterBioScreen Ltd.

1.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985 58 3137.

2.Chhabra B.R., Bolte M.L., Crow W.D., Aust. J. Chem. 1984 37 (8) 1795.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

601

2-(4-Метоксифенил)-1,2,3,10b-3-этилкарбокси- тетрагидропирроло[2,1-a]фталазинил-1-спиро- 5'-гексагидро-2',4',6'-пиримидинтрион

Сухотин А.В.1, Карцев В.Г.2, Александров Ю.А.1

1Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского

2InterBioScreen Ltd., Черноголовка

O

						N O
						N	O
		O	O	O
N
	+
				HN		O
+
N		HN	NH		N
Br		O		O	H		O
O	O
		2				3
1

2-(4-Метоксифенил)-1,2,3,10b-3-этилкарбокси-тетрагидропирроло[2,1-a]фтала- зинил-1-спиро-5'-гексагидро-2',4',6'-пиримидинтрион (3). 900 мг (3.03 ммоль)

бромида 2-этоксикарбонилметилфталазиния 1 [1] растворяют в смеси 50 мл этанола и 50 мл ацетонитрила. При 20°С добавляют при перемешивании 0.42 мл (3.03 ммоль) триэтиламина и через 0.5 мин 600 мг (2.44 ммоль) 5-(4-метокси- бензилиден)-барбитуровой кислоты [2] 2. Суспензию перемешивают еще 2 ч, до исчезновения твердой фазы, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50 мл бензола и промывают водой (три раза по 50 мл). Продукт выделяют хроматографически на силикагеле (Davisil, grade 633, 200–425 mesh, 60Å, этилацетат–бензол 3 : 1, Rf 0.72). Кристаллизуют из смеси этанол–вода (2 : 1). Осадок белого цвета. Выход 45%. Тпл 166–167°С. Структура 3 доказана методами ЯМР (1Н и 13С) спектроскопии и элементным анализом.

Работа выполнена по идее и при поддержке InterBioScreen Ltd.

1.Tsuge O., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985 58 3137.

2.Chhabra B.R., Bolte M.L., Crow W.D., Aust. J. Chem. 1984 37 (8) 1795.

602	Серия монографий InterBioScreen

Спиро{[1,3-индандион-2,4'-[3',5'-ди(4-бромфенил)- 4',5'-дигидроизоксазол]}

Сухотин А.В.1, Карцев В.Г.2, Александров Ю.А.1

1Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского

2InterBioScreen Ltd., Черноголовка

Br	OH
O	N
+	PhSO2N(Cl)Na	O	O
O	Br		O N
1	Br		Br
	2		3

Спиро{[1,3-индандион-2,4'-[3',5'-ди(4-бромфенил)-4',5'-дигидроизоксазол]} (3). 1 г (5 ммоль) оксима 2 растворяют в 100 мл этанола, добавляют 1.07 г (5 ммоль) хлорамина Б, перемешивают 10 мин, отфильтровывают NaCl. В полученный раствор прибавляют 1.4 г (4.5 ммоль) р-бромбензилиден-1,3-индандиона 1 [1]. Суспензию кипятят с обратным холодильником 40 мин, до полного исчезновения твердой фазы. Разбавляют 100 мл воды и выпаривают при пониженном давлении до половины объема. Экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, сушат, растворитель удаляют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем

(Davisil, grade 633, 200–425 mesh, 60Å, AcOEt–бензол 2 : 1, Rf 0.65). Кристал-

лизовали из этанола. Выход 810 мг (35%), Тпл 238–240°С.

Структура соединения 3 доказана методами ЯМР (1Н и 13С) спектроскопии и элементным анализом.

Работа выполнена по идее и при поддержке InterBioScreen.

1.Hassner A., Rai K.L., Synthesis 1989 57.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

603

(1R,2S,6R,7R),(1S,2R,6S,7S)-8-[(13,14,15,16)-

тетранор-18-гидроксиметил-лабда-8(17)-ен-12-ил]- N-(4-гидрокси-3,5-ди-t-бутилфенил-пропил)- 10-окса-4-азатрицикло[5,2,1,02,6]дец-8-ены

Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Крысин А.П., Толстиков Г.А.

Новосибирский институт органической химии им Н.Н. Ворожцова СО РАН

O

				O
				N		O		O
					O	R1			N R2
	+							H	+
									O
	OH	OH						H
O 1
		2					3a, 5a
O	O		O	H			O	H
		R1
+	N R2			H		O +		H
		+							O
R1	H O			O	N	R1		O	N
	H				R2				R2
3b, 5b			4а, 6а			CH2N2		4b, 6b
	CH2N2	5a, b			4a, b		6a, b
	3a, b
		O					O
									N R2
				N R2
				H				H	H
LiAlH4			H
3a, b
	OH				7b	OH
	7а

R1 = (13,14,15,16)-тетранор-18-карбокси-лабда-8(17)-ен-12-ил

R2 = 4-гидрокси-3,5-ди-t-бутилфенил-пропил.

604	Серия монографий InterBioScreen

(1R,2S,6R,7R),(1S,2R,6S,7S)- и (1S,2S,6R,7S),(1R,2R,6S,7R)-8-[(13,14,15,16)-

тетранор-18-карбокси-лабда-8(17)-ен-12-ил]-4-N-(4-гидрокси-3,5-ди-t-бутил- фенил-пропил)-10-окса-4-азатрицикло[5,2,1,02,6]дец-8-ен-3,5-дионы (3a, b) и (4a, b). К перемешиваемому раствору 1.0 г (3.17 ммоль) ламбертиановой кислоты 1 в 20 мл безводного ТГФ в токе аргона добавляют 0.41 г (3.17 ммоль) свежепрокаленного ZnCl2 и затем 1.30 г (3.8 ммоль) малеинимида 2. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при периодическом перемешивании 20 ч. По окончании реакции смесь разбавляют 30 мл воды, органический слой отделяют, водный экстрагируют CHCl3 (2 × 25 мл). Объединенный органический слой промывают водой (2 × 20 мл) и высушивают над MgSO4. Растворитель упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле (хлороформ–метанол, от 200 : 1 до 50 : 1). Последовательно выделяют 0.67 г (32%) экзо-аддуктов 3a, b, 0.34 г (16%) смеси экзо- и эндо-аддуктов 3a, b, 4а, b и 0.48 г (23%) эндо-изомеров 4а, b. эндо- Диастереомер 4а выделяют в индивидуальном виде (Тпл 93–94°С, [α]20 +22°; c 0.9, хлф). Соотношение 3а, b : 4а, b составляет 1.0 : 1.1 (общий выход 75%). Структура соединений доказана методами ИК, ЯМР (1Н и 13С) спектроскопии и элементным анализом.

(1R,2S,6R,7R),(1S,2R,6S,7S)- или (1S,2S,6R,7S),(1R,2R,6S,7R)-8-[(13,14,15,16)-

тетранор-18-метоксикарбонил-лабда-8(17)-ен-12-ил]-4-N-(4-гидрокси-3,5-ди-t- бутилфенил)пропил-10-окса-4-азатрицикло[5,2,1,02,6]дец-8-ен-3,5-дионы (5a, b)

или (6a, b) получают путем метилирования экзо- (3а, b) или эндо-аддуктов (4а, b) диазометаном в метаноле по стандартной методике.

(1R,2S,6R,7R),(1S,2R,6S,7S)-8-[(13,14,15,16)-тетранор-18-гидроксиметил-лабда- 8(17)-ен-12-ил]-N-(4-гидрокси-3,5-дитретбутилфенил)пропил-10-окса-4-азатри-

цикло[5,2,1,02,6]дец-8-ены (7a, b). К раствору 0.48 г (0.71 ммоль) 5а, b в 40 мл сухого ТГФ добавляют небольшими порциями 0.16 г (4.3 ммоль) LiAlH4 Реакционную смесь кипятят в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной массе осторожно добавляют каплю воды, образовавшийся осадок отфильтровывают и кипятят с 20 мл хлороформа (2 раза). Осадок отфильтровывают, органические слои объединяют и сушат над MgSO4. Растворитель упаривают и колоночной хроматографией остатка (хлороформ) на окиси алюминия выделяют 0.202 г (45%) аннелированных пирролидинов 7а, b (Тпл 65–67°С). Структура соединений установлена на основании ИК (Vector 22),

ЯМР (1Н и 13С, Bruker DRX-500) и масс (Finnigan MAT-8200) спектров и элемент-

ного анализа.

Восстановлением эндо-изомеров 6а, b в приведенных условиях получают (1S,2S,6R,7S),(1R,2R,6S,7R)-диастереомеры N-замещенных азатрициклодеценов

(выход 42%, Тпл 69–72%).

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 00-03-32882).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

605

3-(2,6-Диазидо-3,5-дихлорпиридин-4-ил)- 3-азатрицикло[3,2,1,02,4]октан и его производное

Чапышев С.В.

Институт проблем химической физики РАН
		Cl	N3	Cl
		N3	N	N3	DMAD
			1
				Cl	N3
	N				Cl	CO2Me
Cl	Cl			N N
					N N		CO2Me
			N
N3	N N3	MeO2C			N N
				CO2Me
	2				3

3-(2,6-Диазидо-3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3-азатрицикло[3,2,1,02,4]октан (2).

К 0.271 г (1 ммоль) 2,4,6-триазидо-3,5-дихлорпиридина [1] в 50 мл диэтилового эфира добавляют по каплям 0.376 г (4 ммоля) норборнена в 30 мл диэтилового эфира, и полученную смесь оставляют перемешиваться в темноте при комнатной температуре в течение двух недель. Эфир отгоняют в вакууме, остаток промывают горячим пентаном и кристаллизуют из смеси гексан–бензол. Получают кристаллический продукт светло-желтого цвета. Выход 88%. Тпл 144–145°С.

4-Азидо-3,5-дихлор-2,6-бис(4,'5'-диметоксикарбонил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-

пиридин (3). К 0.271 г (1 ммоль) соединения 1 в 50 мл диэтилового эфира добавляют по каплям 0.568 г (4 ммоля) диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты, и полученную смесь оставляют перемешиваться в темноте при комнатной температуре в течение двух недель. Эфир отгоняют в вакууме, остаток промывают горячим пентаном и кристаллизуют из смеси гексан–бензол. Получают кристаллический продукт светло-желтого цвета. Выход 75%. Тпл 139–140°С.

Структура соединений 2 и 3 доказана методами ИК, ПМР, ЯМР 13С спектроскопии и элементным анализом.

1.Chapyshev S.V., Walton R., Sanborn J.A., Lahti P.M., J. Am. Chem. Soc. 2000 122

(8) 1580.

606	Серия монографий InterBioScreen

d,l-7-Нитро-3-(карбокси)метил-1,2,4,5-тетрагидро- 3Н-1,4-бенздиазепин-2,5-дион

Чугунов Б.М., Павловский В.И.

Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины

	H	O			NH2
	N		Asp(OBzl)			OH
					H
	O
					N		O
	1 O			2	O		O
						O
	H	O				H	O
∆	N		H2 Pd/C			N
	N		O				N	OH
	H		O			O	H	O
	O 3						4
			H		O
	HNO3/H2SO4		N
		O2N		N		OH
			O	H	O
				5

d,l-3-Карбобензокси-2-[(о-аминобензоил)амино]-пропионовая кислота (2).

Смесь 5 г (0.03 моль) изатового ангидрида 1 и β-бензилового эфира аспарагиновой кислоты перемешивают 3 ч при температуре 120°С в 50 мл диметилсульфоксида. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 80 мл спирта, к полученному раствору при перемешивании добавляют 40 мл воды и оставляют на 6 ч при 0°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и кристаллизуют из спирта. Выход 86%. Тпл 154°С.

d,l-3-(Карбобензокси)метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2,5-дион

(3). 8.8 г (0.026 моль) 2 выдерживают 5 ч при 160°С в атмосфере инертного газа. После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают 3. Выход 98%.

Тпл 226–227°С.

d,l-3-(Карбокси)метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2,5-дион (4).

К раствору 8.1 г (0.025 моль) 3 в 100 мл диметилформамида добавляют 1 г 3% Pd/C и гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

607

12 ч. Затем растворитель упаривают в вакууме, и остаток обрабатывают 150 мл 3% раствора NaHCO3. Полученный раствор фильтруют, и фильтрат подкисляют 1М раствором HCl. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают последовательно водой и спиртом. Выход 99%. Тпл 330°С (с разложением).

d,l-7-Нитро-3-(карбокси)метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2,5-дион

(5). Суспендируют 5.6 г (0.024 моль) 4 в 60 мл охлажденной до 0°С конц. H2SO4. Затем к полученной суспензии постепенно прибавляют смесь 1.1 мл HNO3 (d = 1.51 г/см3) и 10 мл конц. H2SO4, поддерживая температуру в интервале между –10 и –5°С. После этого продолжают перемешивание реакционной смеси до полного растворения осадка. По окончании реакции реакционную массу выливают на лед, отделяют выделившийся осадок и промывают его несколько раз водой. После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают 6.3 г 5. Выход 94%. Тпл 324–326°С (с разложением).

Структуры соединений 2–5 подтверждены масс-спектрами, ПМР спектрами и элементным анализом. Структура 5 дополнительно подтверждена гидролизом соединения 5 до 5-нитроантраниловой кислоты.

608	Серия монографий InterBioScreen

2,3-Дигидро-3-тиоксо-1,2,4-триазино[6,5-b]индол

Широкий Г.А., Марышева В.В.

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

	P2S5		RNH2		NHR
	O		S
	N	N		HCl	N
	H	H			H
	1	2			3a−c
	O	O			N S
O2
	NR		N	S
					N N NH
	N	N	N
	H	H	H	NH2	H
	4a−c	5			6

R = H (a); Me (b); n-Pr (c)

Тиооксиндол (2). К смеси 0.45 г (0.00343 моль) оксиндола 1 в 10 мл осушенного бензола небольшими порциями добавляют 0.45 г (0.00235 моль) пятисернистого фосфора, затем кипятят при перемешивании в течение 80 мин в токе азота. По остывании бензол декантируют, добавляют 0.3 г (0.00285 моль) сульфида калия и экстрагируют реакционную массу теплой смесью бензола с гексаном (в соотношении 3 : 1) 3 × 20 мл. Полученный экстракт упаривают в вакууме, предохраняя от перегрева на водяной бане со льдом. Выход 21%. Тпл 129–130°С, Тпл 130°С [1].

2-Метиламиноиндол гидрохлорид (3b). В раствор 0.44 г (0.003 моль) 2 в 6 мл метилового спирта пропускают при охлаждении в течение 15 мин 12.8 л (0.55 моль) метиламина, осушенного над безводным ацетатом натрия. К полученной массе добавляют 5 мл 3% раствора хлористого водорода в метиловом спирте, упаривают под вакуумом. Осадок, выпавший при охлаждении на ледяной бане, отфильтровывают, сушат в вакууме над хлористым кальцием. Получают 3b в виде темно-коричневых кристаллов. Выход 89%. Тпл 142–145°С.

2-н-Пропиламиноиндол гидрохлорид (3c). К раствору 0.21 г (0.0014 моль) 2 в

2.5 мл пропилового спирта при перемешивании добавляют по каплям в токе азота 4.0 мл (0.051 моль) н-пропиламина и затем нагревают в течение 3.5 ч. Из реакционной массы отгоняют растворитель и добавляют 15 мл 3% раствора хлористого водорода в метиловом спирте и 3 мл эфира. При этом выделяется 3c в

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

609

виде палево-зеленых игл, Тпл 207–209°С. После перекристаллизации из 1% раствора хлористого водорода в метиловом спирте Тпл 209–210°С. Выход 14%.

2-Имино-3-индолинон (4а). Пропускают безводный аммиак через раствор 0.25 г (0.0017 моль) тиооксиндола 2 в 7 мл метилового спирта в течение 25 мин. При этом может быть выделено 3а. После выдержки реакционной массы в течение 8 ч при 0°С и последующем пропускании 0.038 л (0.0017 моль) кислорода ее обрабатывают безводным гексаном, что дает 4а в виде кремово-коричневых игл.

Выход 42%. Тпл 147°С, (Тпл 147°С [2]).

2-Метилимино-3-индолинон (4b). Нейтрализуют раствор 0.26 г (0.0014 моль) 3b в 2 мл хлористого метилена добавлением 0.098 г (0.0001 моль) кристаллического бикарбоната натрия с последующим фильтрованием. Через фильтрат в присутствии триэтиламина пропускают ток кислорода (24 мл) в течение 15–20 мин. Образовавшуюся красно-коричневую суспензию упаривают, осадок фильтруют, сушат в вакууме над NaOH. Выход 10.2%. Тпл 139–142°С.

2-н-Пропиламино-3-индолинон (4c). Получают аналогично 4b, красно-коричне- вые кристаллы. Выход 10%. Тпл 137–138°С.

2-Тиосемикарбазон изатина (5). К раствору 0.09 г (0.001 моль) тиосемикарбазида в 6 мл воды приливают раствор 0.15 г 4а в 4 мл спирта или растворы эквимольных количеств 4b и 4c соответственно в 6 и 6.5 мл спирта. Перемешивают на холоде в течение 2 ч, выпавший красно-коричневый осадок отфильтровывают, промывают горячей водой и холодным спиртом. Сушат при 90°С в течение 5 ч. Выход 84%.

Тпл 217–218°С (из спирта, лит. 216–217°С [3, 4]).

2,3-Дигидро-3-тиоксо-1,2,4-триазино[6,5-b]индол (6). 1 г (0.00455 моль) 5 кипя-

тят в 15 мл 1 н. раствора NaOH в течение 30 мин. По остывании подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают алые кристаллы, промывают горячей водой, сушат при 105°С. Выход 87%. Тпл выше 320°С [5].

Структура соединений 2–6 доказана методами ИК, ПМР спектроскопии и элементным анализом.

1.Perey J.L., Pirl J., J. Am. Chem. Soс. 1935 57 (2) 566.

2.Reissert A., Heissert K., Chem. Ber. 1924 57 966.

3.Bauer D.J., Sadler P.W., Brit. J. Pharmakology 1960 15 101.

4.Иоффе И.С., Томчин А.Б., Широкий Г.А., ЖОрХ 1971 7 (1) 179.

5.Дмитруха В.С., Пелькис П.С., ХГС 1972 (6) 852.

610	Серия монографий InterBioScreen